KIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINALFrangky Sangande
DistribusiDistribusiStruktur sel
Membran sel bagian dari sel mengandung komponen terorganisasi yang dapat berinteraksi dengan molekul yang kecil dengan cara yang spesifik
DistribusiDistribusiDistribusi obat: perpindahan obat dan metabolit
dari sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam tubuh (cairan dan jaringan)
Obat berpindah dari cairan ekstra-sel (plasma, cairan interstisial,limfe) cairan intra-sel (dalam sel) yaitu organ atau sel yang sakit.
Obat dalam darah dapat mengalami pengikatan dengan biopolimer sisi kehilangan
Sisi kehilangan: albumin, depo penyimpanan, sistem enzim
Pengikatan obat bersifat reversible
DistribusiDistribusiObat bebas (tidak terikat) yang dapat
menembus membran dan menimbulkan aktivitas
Bila kadar obat bebas menurun, kompleks protein-obat pecah, sehingga kadar obat bebas dalam darah tidak berubah
Obat juga dapat mengalami kumulasi karena afinitas terhadap jaringan tertentu menilai efek toksik dan efek samping
DistribusiDistribusiKecepatan dan besarnya distribusi obat
tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:◦ Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan
dalam lemak◦ Sifat membran biologis◦ Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan
dan organ tubuh◦ Ikatan obat dengan sisi kehilangan◦ Masa atau volume jaringan
Proses PasifProses Pasif
Proses AktifProses Aktif
Durasi Kerja ObatDurasi Kerja ObatSifat kelarutan dapat dimodifikasi untuk
memperpanjang duration of action karena hal ini akan mempengaruhi proses distribusi obat.
Terdapat beberapa cara memperpanjag durasi kerja obat ◦ Obat dibuat granul masuk dalam kapsul. Ada
granul yang disalut, ada yang disalut dengan ketebalan berbeda
Durasi Kerja ObatDurasi Kerja Obat◦ Menguarangi kelarutan dalam air: prokain (lipofil)
dalam sediaan injeksi pakai pelarut minyak + pemberian i.m/s.c → depo → perlahan lepas → d.o.a ↑
◦ Modifikasi molekul menjadi lebih lipofil: steroid dengan gugus OH + asam lemak → ester. > panjang C > lipofil + pemberian i.m/ s.c → depo → hidrolisis perlahan lepas steroid aktif → d.o.a ↑
◦ Bentuk kompleks dengan protein: insulin+protamin → kompleks kelarutan ↓ → depo → d.o.a ↑
MetabolismeMetabolismePrinsip: metabolisme merubah senyawa
menjadi lebih polar agar lebih mudah dieksresikan dari tubuh
Metabolisme obat melibatkan lebih dari satu proses kimia dan enzimatik sehingga akan menghasilkan lebih dari satu metabolisme
MetabolismeMetabolisme
Obat
Feses
Depo jaringan
Hati empedu
Reaksi fase I(bioaktivasi & bioinaktivasi)• Oksidasi• Reduksi• Hidrolisis
Produk polar
Lipofil
Sangat lipofil
hidrofil
Sangat hidrofil
urin
Reaksi fase II(bioinaktivasi)• Konjugasi• Metilasi• Asetilasi
Konjugat hidrofil
Hidrolisis seny. lipofil
Tidak diabsorbsi Ginjal
Siklus enterohepatik
Sangat hidrofil
Fase IFase IReaksi fungsionalisasiGugus polar baru dimasukkan/dibentukMelalui oksidasi, reduksi, hidrolisisHasilnya dapat dipakai untuk kelanjutan
(sbg substrat) untuk fase IIEx: -CH3 -CH→ 2OH/-COOHProduk jadi > polar dari seny. asal
OksidasiOksidasi Melalui reaksi hidroksilasi, dealkilasi, pembentukan oksida,
desulfurisasi, oksidasi (alkohol dan aldehid), deaminasi
ReduksiReduksiReduksi aldehid, azoreduksi, nitroreduksi
HidrolisisHidrolisisDeesterifikasi, deamidasi
Fase IIFase IIReaksi kondensasi dengan gugus besar (konjugasi)Substratnya: senyawa induk/hasil fase IDikonjugasi dengan senyawa endogen:
glukoronida, ester sulfat, glutation, asam amino, asam asetat
Gugus yang cocok: alkohol, as. karboksilat, amina (juga amin heterosiklik), tiol. Jika tidak ada lalui fase I
Hasilnya senyawa polar ekskresi lewat →urin/empedu
Metilasi/asetilasi > untuk bioinaktivasi
Konjugasi Asam GlukuronatKonjugasi Asam GlukuronatKonjugasi paling umum:◦ Banyak gugus fungsi yang dapat berkombinasi◦ D-asam glukuronat banyak tersedia dalam tubuh
Ikatan yang terbentuk dapat berupa ikatan O, N, S dan C-glukuronida◦ O-glukuronida: hidroksil, karboksil◦ N-glukuronida: arilamin, alkillamin, amida,
sulfonamida, amin tersier◦ S-glukuronida: propiltiourasil, as.
dietiltiokarbamat◦ C-glukuronida: fenilbutazon
Konjugasi SulfatKonjugasi SulfatTerutama terjadi pada senyawa yang
mengandung gugus fenol, kadang-kadang alkohol, amin aromatik, N-hidroksi
Sulfat sedikit jumlahnya sehingga lebih khusus untuk senyawa steroid, heparin, katekolamin dan tiroksin
Konjugasi Glisin atau GlutaminKonjugasi Glisin atau GlutaminUntuk substrat dengan gugus asam
karboksilat, terutama asam aromatik dan arilalkil
Jumlahnya relatif kecil
Konjugasi Glutation atau Asam Konjugasi Glutation atau Asam MerkapturatMerkapturatPenting pada proses detoksifikasi seny,
elektrofil reaktifElektrofil reaktif menyebabkan kerusakan
jaringan, karsinogenik, mutagenik dan teratogenik lewat ikatan kovalen dengan gugus nukleofil pada protein dan asam nukleat
Asetilasi dan MetilasiAsetilasi dan MetilasiAsetilasi: ◦ Gugus amin primer, sulfonamida, hidrazin (-
NH-NH2), hidrazid (-CONH-NH2) dan amin alifatik primer◦ Asetil berasal dari Asetil-CoA
Metilasi:◦ Metil berasal dari S-adenosilmetionin (SAM)◦ Metilasi dapat berupa N-metilasi (norefedrin,
nikotin), S-metilasi (gugus –SH) dan O-metilasi (selektif pada gugus hidroksil katekol)
MetabolismeMetabolismePenurunan kecepatan metabolisme
memperpanjang masa kerja obat dan meningkatkan toksik
Kenaikan kecepatan metabolisme dapat memperpendek kerja obat dan menurunkan toksisitas