Doble Bloqueo Horizontal
Lapatinib
Neratinib
BIBW 2992
Canertinib
Erlotinib
Gefitinib
Trastuzumab/DM1
Pertuzumab
MM-111 Pertuzumab
Cixitumumab
Everolimus
Temsirolimus
ADAM 17
inhibitors
HDAC
inhibitors
HSP90
Inhibitors
Doble Bloqueo Horizontal
EGFR
HER1
Erb-b2-neu
HER2
Erb-b3
HER3
Erb-b4
HER4
Tyrosine
kinase
domain
Ligand
binding
domain
Transmembrane
Doble Bloqueo Horizontal
Molecular mechanisms of trastuzumab resistance
Nahta, R and Esteva, FJ. Breast Cancer Res 2006
Compensatory signaling: increased signaling from HER family members Compensatory signaling: increased signaling from other receptor types Altered downstream signaling Therapeutic agent cannot recognize molecular target: disrupted interaction between HER2 and mAb
Growth factor ligands (TGF-α, β-cellulin, heregulin, neuregulin) HER2/HER3 heterodimers Overexpression IGF-1R Overexpression c-MET Overexpression VEGF PTEN loss of function Increased PI3K-AKT activity p27 downregulation Presence of p95HER2 truncated receptors
Mechanism Example
Doble Bloqueo Horizontal
Molecular mechanisms of trastuzumab resistance
Nahta, R and Esteva, FJ. Breast Cancer Res 2006
Compensatory signaling: increased signaling from HER family members Compensatory signaling: increased signaling from other receptor types Altered downstream signaling Therapeutic agent cannot recognize molecular target: disrupted interaction between HER2 and mAb
Growth factor ligands (TGF-α, β-cellulin, heregulin, neuregulin) HER2/HER3 heterodimers Overexpression IGF-1R Overexpression c-MET Overexpression VEGF PTEN loss of function Increased PI3K-AKT activity p27 downregulation Presence of p95HER2 truncated receptors
Mechanism Example
Doble Bloqueo Horizontal
•Se ha observado progresión durante el tratamiento con terapias dirigidas
a HER2, como p. ej., trastuzumab1
•HER3 puede representar un mecanismo de escape para el cáncer de mama,
causando resistencia frente a las terapias dirigidas a HER22
p-HER2
0 1 4 12 24 48 96
p-HER3
Horas desde la adición de gefitinib
La actividad bloqueante de HER1
y HER2 de los TKi (p. ej., gefitinib)
da lugar a un aumento de la
actividad HER3
Baselga et al. Cancer Cell 2002;2;93–95
Sergina et al. Nature 2007;445:437–44
• Esto da lugar a supervivencia de las células tumorales, que reanudan
la proliferación cuando se retiran los fármacos
Doble Bloqueo Horizontal
HER2
Dominio de dimerización
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Pertuzumab
HER3
Trastuzumab
Subdominio IV
Doble Bloqueo Horizontal
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 i.p. = intraperitoneal; EEM = error estándar de la media; aDosis de carga
Vo
lum
en
tu
mo
ral m
ed
io (
mm
3) ±
EE
M
Vehículo de control
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)
+ trastuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)
0
100
300
400
500
600
0 40 50 60 70 80
200
10 20 30
Periodo de tratamiento (días)
Modelo de xenoinjerto de cáncer de mama KPL-4
Doble Bloqueo Horizontal
Estudio BO17929
Investigación clínica de trastuzumab + pertuzumab en segunda línea
y líneas posteriores de tratamiento del CMM HER2-positivo
Doble Bloqueo Horizontal
CMM HER2-positivo
que progresa con trastuzumab
+ quimioterapia
(Cohorte 1, n = 24; Cohorte 2, n = 42)
Pertuzumab + trastuzumab
16 pacientes recibieron pertuzumab + trastuzumab
CMM HER2-positivo
que progresa con trastuzumab
+ quimioterapia (n = 29)
Pertuzumab
CMM = cáncer de mama metastásico; EP = Progresión de la enfermedad 1. Baselga et al. J Clin Oncol 2010;28:1138–1144;
2. Baselga et al. SABCS 2009. Abstract 5114
Cohortes 1 y 2
Cohorte 3 (añadida tras una modificación del protocolo)
Doble Bloqueo Horizontal
THP (n = 107) docetaxel (75 100 mg/m2) trastuzumab (8 6 mg/kg) pertuzumab (840 420 mg)
HP (n = 107) trastuzumab (8 6 mg/kg) pertuzumab (840 420 mg)
TP (n = 96) docetaxel (75 100 mg/m2) pertuzumab (840 420 mg)
TH (n = 107) docetaxel (75 100 mg/m2) trastuzumab (8 6 mg/kg)
• Diseño en fase II
• Criterio de valoración principal:
comparación de las tasas de RpC
TH vs THP
TH vs HP
THP vs TP
• Criterios de valoración secundarios:
Respuesta clínica
SLE
Tasa de conservación de la mama
Evaluación de biomarcadores
C
I
R
U
G
Í
A
Pacientes con CM
HER2-positivo
operable o
localmente
avanzado /
inflamatorio*
Tumores primarios
sin quimioterapia
previa y >2 cm
(N = 417)
Dosificación del estudio: c3s x 4
CM: cáncer de mama; FEC: 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida
*Localmente avanzado = T2–3, N2–3, M0 o T4a–c, cualquier N, M0; operable = T2–3, N0–1, M0; inflamatorio = T4d,
cualquier N, M0; H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel
Doble Bloqueo Horizontal
p = 0,0141 50
40
30
20
10
0 TH THP HP TP
Rp
C, %
IC
95 %
p = 0,0198
p = 0,003
29,0
45,8
16,8
24,0
H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel
Doble Bloqueo Horizontal
0
10
20
30
40
50
60
70
TH THP HP TP
RE o RP +
RE y RP –
29,1
5,9
Rp
C, %
IC
95 %
63,2
26,0
17,4
30,0
36,8
H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel
20,0
Doble Bloqueo Horizontal
Phase Ib/II trial of T-DM1 + pertuzumab in patients with locally-advanced and MBC who were previously treated with trastuzumab
Dose escalation phase (completed)
Expansion phase (completed)
Phase Ib/II: HER2-positive MBC in all therapeutic lines
(n=67)
T-DM1 + pertuzumab (n=9)
T-DM1 + pertuzumab (n=58, including
22 first line)
Doble Bloqueo Horizontal
Phase III MARIANNE
Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs
– Superiority design with a noninferiority analyses
– Interim futility analysis: option to drop experimental arm
Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DOR
ClinicalTrials.gov. NCT01120184.
PD
Trastuzumab + Taxane (n = 364)
T-DM1 + Pertuzumab (n = 364)
T-DM1 + Placebo (n = 364)
Patients with HER2+,
previously untreated MBC
(N = 1092)
Doble Bloqueo Horizontal
A Randomized Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Comparison of Chemotherapy Plus Trastuzumab Plus Placebo Versus Chemotherapy Plus Trastuzumab Plus Pertuzumab as Adjuvant Therapy in Patients With Operable HER2-positive Primary Breast Cancer
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