Download - Intisari Sains Medis - simdos.unud.ac.id

Intisari Sains Medis Editor-in-Chief

dr. A.A Gde Marvy Khrisna Pranamartha, S.Ked, (Scopus ID), (Google Scholar), (Orcid) Komisaris RS Bintang, Klungkung-Indonesia. Board Member Intisari Sains Medis, Komisaris ISM Cabang Denpasar Bali, Indonesia

Associate Editor dr. Benny Wantouw, MS, Sp.And, Pembantu Dekan III Bidang Kemahasiswaan, Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado, Periode 2008-2013., Indonesia dr. I.B. Amertha Putra Manuaba, SKed, MBiomed, (Scopus ID), (Google Scholar), (Orcid), (Researcher ID) (Researchgate) [email protected] / [email protected] Editor in Chief Intisari Sains Medis, Founder Medical Scientific Community, Magister at Biomedical Sciences Udayana University, Indonesia

Adminstrative dr. I Gede Krisna Yoga Pratama, S.Ked, (Google Scholar) Administrative Intisari Sains Medis, Humas ISM Cabang Denpasar Bali, Udayana University., Indonesia. Wayan Iwan Suryawan Administrative Intisari Sains Medis and Bali Medical Journal

Editorial Board for Regional Australia Prof. Dr. Edward R. Tiekink, (Scopus ID), (Google Scholar), (Researchgate) Sunway University, Petaling Jaya Solid-state Chemistry, Medicinal Chemistry, Inorganic Chemistry Ph.D. (Uni. Melb.) 1985; D.Sc. (Uni. Melb.) 2006, Malaysia Prof. Dr. David James Young, (Scopus ID) Head of School | School of Science and Engineering, Professor Young has undertaken numerous consultancies for AusAID in Indonesia, teaching chemistry and assisting with research projects at universities in West Java, Bali, Lombok and West Timor., Australia

Editorial Board for Regional Asia G Sai Sailesh Kumar, (Scopus ID), (Google Scholar)

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57205445617

https://scholar.google.co.id/citations?user=qlaGlf8AAAAJ&hl=id&oi=ao

https://orcid.org/0000-0001-5238-0920

http://orcid.org/0000-0001-6647-9497


https://scholar.google.co.id/citations?user=KzCQgA0AAAAJ&hl=en

http://orcid.org/0000-0001-6647-9497

http://www.researcherid.com/rid/P-9169-2016

https://www.researchgate.net/profile/Amertha_Manuaba

https://scholar.google.co.id/citations?view_op=search_authors&mauthors=I+Gede+Krisna+Yoga+Pratama&hl=id&oi=ao



https://scholar.google.co.id/citations?user=q2vxxGsAAAAJ&hl=id&oi=sra

https://www.researchgate.net/profile/Edward_Tiekink




https://scholar.google.co.id/citations?user=k3bcTJEAAAAJ&hl=id&oi=ao

Department of Physiology, Little Flower Institute of Medical Sciences and Research, Angamaly, Kerala, India., India

Editorial Board Members dr Deasy Ayuningtyas Tandio MPH-MBA. (orcid ID) James Cook University Australia Master of Public Health Master Of Business Administration, Indonesia dr. I Gede Putu Supadmanaba, SKed. (Scopus ID), (Google Scholar), (Orcid ID) Biochemistry Department Faculty of Medicine Udayana University, Oncology Master Program Vrije Universiteit Medical Center Amsterdam dr. Putu Bagus Anggaraditya, SKed. (Google Scholar) Editorial Board Member Intisari Sains Medis, Humas ISM Cabang Denpasar Bali, Udayana University., Indonesia. dr. Luh Made Novi Ratnasari, SKed. (Google Scholar) Staff BJO Opthalmology Departement Faculty of Medicine Udayana University, Indonesia. dr. Made Edwin Sridana, SKed. (Google Scholar), (Orcid ID), (Researcher), (Researchgate) Udayana University, Indonesia dr. Dwijo Anargha Sindhughosa, SKed. (Scopus ID), (Google Scholar), (Orcid ID), (Researcher), (Researchgate) Udayana University, Bali dr. I Putu Yuda Prabawa, S.Ked., M. Biomed (Scopus ID), (Google Scholar), (Orcid ID), (Researcher ID), (Researchgate) Lecturer of Clinical Pathology Department, Faculty of Medicine Udayana University, Indonesia. dr. Agha Bhargah, SKed. (Scopus ID), (Google Shoolar), (Orcid ID), (Researchgate), (researcher) Faculty of Medicine Udayana University, Indonesia.

http://orcid.org/0000-0001-7847-2831

https://orcid.org/0000-0001-7847-2831


https://scholar.google.com/citations?user=TrecwpoAAAAJ&hl=en

https://orcid.org/0000-0003-1577-0465

https://scholar.google.co.id/citations?user=plJBIvAAAAAJ&hl=id&oi=ao

https://scholar.google.co.id/citations?user=55pC0NsAAAAJ&hl=id

http://orcid.org/0000-0001-8670-0099

https://scholar.google.co.id/citations?user=nWhWLy0AAAAJ&hl=en

http://orcid.org/0000-0001-8670-0099

http://www.researcherid.com/rid/Q-7018-2016

https://www.researchgate.net/profile/Edwin_Sridana2

http://orcid.org/0000-0003-4933-9446


https://scholar.google.co.id/citations?user=CmGi0FsAAAAJ&hl=id

http://orcid.org/0000-0003-4933-9446

http://www.researcherid.com/rid/B-5810-2017

https://www.researchgate.net/profile/Dwijo_Sindhughosa


https://scholar.google.co.id/citations?hl=id&view_op=list_works&authuser=2&gmla=AJsN-F6YxiFeBWmFenXB8dEprIz5IbFzZrA8a8TCo0XKvikja9KqlJ4L0gBSV5IKN9FjYcIXKJcH57KKzyQBN8fVxh-0wtSnfsIxHQOSdFO4b9OCD3vLHA0&user=-AEk3KwAAAAJ

https://orcid.org/0000-0002-2555-7484

http://www.researcherid.com/ProfileView.action?returnCode=ROUTER.Unauthorized&Init=Yes&SrcApp=CR&queryString=KG0UuZjN5Wmp2FAvz4Ucph%252FKbSTeWPLeQ2jrVEoXOpM%253D



https://www.researchgate.net/profile/I_Putu_Prabawa


https://scholar.google.co.id/citations?user=-njAALAAAAAJ&hl=id&oi=ao

https://orcid.org/0000-0002-5304-3712

https://www.researchgate.net/profile/Agha_Bhargah/unconfirmed?acceptedAuthorUid=2149468346

http://www.researcherid.com/rid/F-9258-2019

Vol 12, No 2 (2021): (Available Online: 1 August 2021)

Table of Contents

Research Article

Evaluasi penggunaan antibiotik profilaksis pada pasien bedah ortopedi di Rumah Sakit Bangil Yolanda Virgi Firdaus, Abdul Kadir Jaelani, Fauna Herawati, Rika Yulia

Online First: June 01, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.948

Research Article

Faktor risiko kejadian berat bayi lahir rendah di RSUP Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia I Gusti Ngurah Yuda Bagus Aryana, Komang Ayu Kartika Sari, Putu Aryani Online First: June 22, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1006

Research Article

Hubungan homosistein dan Mean Platelet Volume (MPV) terhadap skor modifikasi Gensini pada pasien Coronary Artery Disease (CAD) stabil Made Kris Budiman, Bagus Ari Pradnyana Dwi Sutanegara, Anak Agung Wiradewi Lestari Online First: July 12, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1044

Research Article

Hubungan antara rasio neutrofil limfosit dengan derajat klinis COVID-19 pada pasien anak di RSUD Tarakan provinsi Kalimantan Utara Daniel kurniawan Sintoro, Franky Sientoro, Dian Artanti Online First: July 12, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.985

Research Article

Effectivity of glutathione and curcumin in hepatic fibrosis induced by cholestasis in Wistar rats Rodijaya Putra, Adeodatus Yuda Handaya, Agus Barmawi Online First: July 15, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.997

Research Article

Gambaran anemia pada kehamilan trimester III di bagian obstetri dan ginekologi RSUD Waikabubak, Nusa Tenggara Timur periode 2019–2020

https://isainsmedis.id/index.php/ism/issue/view/21#quick

https://isainsmedis.id/index.php/ism/article/view/948


http://dx.doi.org/10.15562/ism.v12i2.948

















Edwin Aryanto, Andre Dominggus Sugiarto, Putu Heri Darmawan, Ni Putu Yuni Anggreni Pande

Online First: July 15, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1010

Research Article

Faktor-faktor yang berhubungan dengan kematian neonatus di RSUD Sanjiwani Gianyar Ni Kadek Risa Astria, Made Ayu Cynthia Windasari Online First: July 16, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1065

Research Article

Kesesuaian pewarnaan gram dengan kultur darah sebagai prediktor nilai kritis kasus bakteremia di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar Putu Yoska Arya Harindana, Ida Sri Iswari, Indramawan Setyojatmiko, Ni Nengah Dwi Fatmawati Online First: July 17, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1038

Research Article

Cast immobilization and addition of platelet rich plasma in intraarticular distal radius fracture resulting a better functional outcome to the internal fixation and radius union scorings system Komang Indra Teguh Wisesa, I Ketut Siki Kawiyana, I Ketut Suyasa


Research Article

Pengaruh lama paparan trauma listrik terhadap sistem saraf traktus gastrointestinal pada tikus Wistar galur murni Slamet Rahardja, Adeodatus Yuda Handaya, Agus Barmawi Online First: July 30, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1001

Research Article

Efek pemberian propolis pada fungsi ginjal dan hepar tikus putih (Rattus Norvegicus) yang diinduksi cisplatin Novriantika Lestari, Fajrianti Haniyah, Annisa Puspa Sari, Liya Agustin Umar, Elvira Yunita


Research Article



















Hubungan antara ekspresi c-MET dengan derajat diferensiasi histologi dan tingkat kedalaman invasi pada infiltrating urothelial carcinoma kandung kemih di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia Kadek Agus Suhardinatha Putra, I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Herman Saputra, Ni Wayan Winarti, Anak Agung Ayu Ngurah Susraini, Ni Putu Ekawati, I Made Muliarta


Research Article

Hubungan antara ekspresi BRAF V600E dengan metastasis dan derajat diferensiasi pada adenokarsinoma kolorektal Ni Kadek Ayu Maya Damayanti, Ni Wayan Winarti, Ni Putu Sriwidyani, Luh Putu Iin Indrayani Maker, Herman Saputra, I Made Muliarta

Online First: August 02, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1045

Research Article

Nilai rasio neutrofil-limfosit sebagai prediktor kasus COVID-19 serangan berat pada pasien dewasa I Gusti Agung Ayu Sri Pramita Pramana, Putu Utamia Suma Masyuni, I Dewa Putu Surawan


Research Article

Preoperative factors influencing surgical site infections (SSIS) in inguinal hernia patients undergoing tension-free mesh hernia repair at regional public hospitals in Bali Putu Anggia Dimitri Pramesti, Made Dharmesti Wijaya, Made Dwi Yoga Bharata


Research Article

Membedah peran bank sampah guna menilik efektivitas pengelolaan limbah medis B3 rumah sakit I Nyoman Yustra Karna, I Nyoman Rasmen Adi Online First: August 09, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1051

Research Article

Hubungan antara Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dengan ekspresi Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER-2) enriched di RSUP Sanglah, Bali, Ind























Popi Imelda Margareth Sitompul, Herman Saputra, Luh Putu Iin Indrayani Maker, I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Ni Putu Sriwidyani, I Made Muliarta


Research Article

Hubungan antara ekspresi Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) dengan tipe dan stadium T karsinoma epitel permukaan ovarium di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia I Made Wirya Sastra, Luh Putu Iin Indrayani Maker, Anak Agung Ayu Ngurah Susraini, I Wayan Juli Sumadi, I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Herman Saputra, I Made Muliarta


Research Article

Perbedaan ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) pada meningioma risiko rendah dan risiko tinggi di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia Ivana Juliarty Sitanggang, Ni Putu Sriwidyani, I Wayan Juli Sumadi, I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Luh Putu Iin Indrayani Maker, I Made Muliarta


Research Article

Gelombang Brainstem Evoked Response Audiometry (BERA) pada anak di bawah lima tahun dengan keterlambatan bicara dan bahasa disertai gangguan pendengaran di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia Ni Made Ary Wisma Dewi, I Made Wiranadha


Research Article

The effect of Modified Radical Mastectomy (MRM) with and without latissimus dorsi flap on seroma of Locally Advanced Breast Cancer (LABC) in Sanglah Hospital Anak Agung Tedy Pramana, I Ketut Widiana, I Gde Raka Widiana


Research Article

Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR) as an output-outcome predictor in moderate-severe head injury at Sanglah General Hospital, Denpasar, Indonesia Melissa Krisanty, Tjokorda Gde Bagus Mahadewa, I Wayan Niryana, I Nyoman Semadi, I Gede Suwedagatha, I Gusti Agung Bagus Krisna Wibawa

Online First: August 10, 2021





















| DOI: 10.15562/ism.v12i2.1060

Research Article

Kematian janin dalam kandungan pada ibu hamil dengan infeksi sifilis laten: laporan kasus Hani Lusyana, Lina Damayanti, Agus Walujo


Research Article

Efek ekstrak sambiloto (Andrographis paniculata) terhadap ekspresi matrix metalloproteinase-1 dan hipertrofi jantung pada mencit yang terpapar asap rokok I Made Agus Endra Permana, I Nyoman Wiryawan, Wayan Aryadana, I Gde Raka Widiana, I Gusti Kamasan Nyoman Arijana, I Made Satria Yudha Dewangga


Research Article

Peran sirkumsisi sebagai pencegahan infeksi herpes genetalis: suatu studi kohort retrospektif Made Wardhana, Martina Windari, Marrietta Sugiarti Sadeli, Anak Agung Gde Putra Wiraguna, Ni Made Dwi Puspawati, I Gusti Ayu Agung Elis Indira, Pande Agung Mahariski Online First: August 26, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1069

Research Article

Hubungan Lymph Vessel Density (LVD) dengan invasi limfatik dan metastasis kelenjar getah bening regional pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia Katrin Rotua Simbolon, I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Ni Putu Sriwidyani, Luh Putu Iin Indrayani Maker, Herman Saputra, I Made Muliarta


Research Article

Perbandingan kadar Thyroid Stimulating Hormone (TSH) dan kadar Free T4 (FT4) antara metode Fluorescence Immunoassay (FIA) dan metode Electrochemiluminescence Immunoassay (ECLIA) di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia Ekarini Katharina Yunarti Nabu, Sianny Herawati, Ni Kadek Mulyantari, Anak Agung Wiradewi Lestari, I Putu Yuda Prabawa






















Research Article

Faktor risiko yang mempengaruhi outcome pada pasien cedera kepala di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia pada tahun 2018-2019 I Gede Sutawan, Sri Maliawan, I Wayan Niryana


Research Article

Hubungan indeks platelet dengan derajat keparahan penyakit demam berdarah dengue pada anak di RSUD Wangaya Valerie Michaela Wilhelmina, I Wayan Bikin Suryawan, Kadek Suarca


Research Article

Karakteristik malnutrisi rumah sakit pada pasien anak di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia Hanzelina Hanzelina, I Gusti Lanang Sidiartha, I Gusti Ayu Putu Eka Pratiwi Online First: August 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1079

Research Article

Hubungan konsentrasi serum C-Reactive Protein dan D-dimer dengan derajat keparahan dan mortalitas pasien COVID-19 Kadek Surya Atmaja, Anak Agung Gede Oka Suta Wicaksana, I Wayan Angga Suarmerta Putra, Wayan Wahyu Semara Putra


Research Article

Karakteristik pasien kanker kulit non-melanoma di RSUP Sanglah pada periode tahun 2014 - 2018 I Gusti Agung Ivan Yogiswara, Herman Saputra, Ni Putu Ekawati Online First: August 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1080

Research Article

The comparison of Body Mass Index (BMI) and Muscle Mass Index (MMI) as a mortality predictor in patients with malignant jaundice at Dr. Sardjito General Hospital, Yogyakarta, Indonesia Briand Iggreinus Pollah, Adeodatus Yuda Handaya, Agus Barmawi Online First: August 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1083




















Review Article

Alat ukur untuk menilai kemampuan fungsional pasien dengan osteoartritis lutut: tinjauan pustaka Sayu Aryantari Putri Thanaya, Stanisela Agatha, Luh Putu Ratna Sundari Online First: June 21, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1025

Review Article

Tuberculosis cases comparison in developed country (Australia) and developing country (Indonesia): a comprehensive review from clinical, epidemiological, and microbiological aspects Ni Luh Putu Harta Wedari, I Wayan Adi Pranata, Ni Nyoman Sri Budayanti, I Dewa Made Sukrama


Review Article

Gangguan pola bangun-tidur setelah cedera kepala Moses Kharisma Setyawan, Sri Maliawan, Tjokorda Gde Bagus Mahadewa, I Wayan Niryana, Dewa Putu Wisnu Wardhana


Review Article

Mechanism of action of metformin as an anti-aging agent: a literature review Aceng Hamudin, Nur Atik


Review Article

Obesitas sebagai faktor risiko terjadinya peningkatan kadar trigliserida dalam darah: tinjauan pustaka Baiq Rissa Khaerawati Salim, Desak Made Wihandani, Ni Nyoman Ayu Dewi Online First: July 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1031

Review Article

Pencegahan penularan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV) dari ibu ke anak di Indonesia: sebuah tinjauan pustaka Komang Ayu Witarini Online First: August 30, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1089

Review Article

Klasifikasi, diagnosis, dan pengobatan saat ini untuk penyakit mata kering: tinjauan pustaka





















Anthea Casey, Sari Marina


Review Article

Gejala konjungtivitis pada pasien dengan COVID-19: sebuah tinjauan sistematis Anggari Purnama Dewi Online First: August 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1000

Review Article

Is a high concentration of high-density lipoprotein cholesterol still relevant? Hanselim Hanselim


Review Article

Glaucoma drainage devices implantation in uveitic glaucoma: a systematic review Ardelia Emily, Novanita Shirley Satolom, Franky Richard Kasih, Kevin Kevin, Bobby Kristianto


Review Article

Efektivitas terapi inhibitor janus kinase pada vitiligo: tinjauan pustaka Harry Gunawan, Flora Anisah Rakhmawati Online First: August 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.956

Case Report

Diagnosis dan tatalaksana tromboangitis obliterans/penyakit buerger dengan fenomena raynaud

Tjok Ngurah Prasanta Adityaputra, Bagus Ari Pradnyana Dwi Sutanegara, Agung Pradnyana Suwirya


Case Report

Aberrant expression of CD5 in a B-lineage Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): a case report Ni Ketut Puspa Sari, Ni Nyoman Mahartini, Ni Kadek Mulyantari, Anak Agung Ayu Lydia Prawita, Ni Komang Krisnawati, I Putu Yuda Prabawa, Sianny Herawati, Made Minarti Witarini Dewi, Ekarini Katharina Yunarti Nabu

Online First: July 15, 2021


















| DOI: 10.15562/ism.v12i2.1011 Case Report

Pansinusitis kronis dengan komplikasi abses serebri dan selulitis preseptal: laporan kasus

Iriana Maharani, David Santoso


Case Report

Problem diagnostik seorang penderita endokarditis infektif dengan komplikasi perdarahan intrakranial: Sebuah laporan kasus

Franky Simarmata, Ida Bagus Aditya Nugraha, I Wayan Wita, Dwijo Anargha Sindhughosa

Online First: July 16, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.979 Case Report

Acute Decompensated Heart Failure (ADHF) with aortic dissection Stanford A in middle aged man: a case report Anbiya Khairul Umam, Ida Bagus Wisnu Widiarta, Marwa Humaira Intizam, Aizar Vesa Prasetyo, Ketut Putu Yasa


Case Report

Sindroma Bartter pada laki-laki berusia 44 tahun: laporan kasus

Anak Agung Ayu Lydia Prawita, Anak Agung Wiradewi Lestari, Sianny Herawati, Ni Kadek Mulyantari, Ni Komang Krisnawati, Ekarini Katharina Yunarti Nabu

Online First: August 10, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1049 Case Report

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) akibat gigitan ular: laporan kasus

Ni Komang Krisnawati, Ida Ayu Putri Wirawati, Sianny Herawati, Ni Nyoman Mahartini, Anak Agung Ayu Lydia Prawita, Ekarini Katharina Yunarti Nabu


Inflammation after corneoscleral rupture and traumatic cataract due to blunt trauma in a child: a case report Clara Verlina Suhardi, Graecia Bungaran, Nashrul Ihsan




















Case Report

Manajemen multidisiplin Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC): laporan kasus

Ni Putu Riskayanti, Dahlia Riyanto, Saka Winias


Penanganan kandidiasis orofaring pada pasien Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome (HIV/AIDS) dengan nilai CD4 dibawah 10 sel/µL: laporan kasus

Winda Dwi Malinda Masuku, Dian Angriany, Saka Winias, Adiastuti Endah Parmadiati Online First: August 31, 2021 | DOI: 10.15562/ism.v12i2.1077








543Published by Intisari Sains Medis | Intisari Sains Medis 2021; 12(2): 543-550 | doi: 10.15562/ism.v12i2.1021

ORIGINAL ARTICLEIntisari Sains Medis 2021, Volume 12, Number 2: 543-550

P-ISSN: 2503-3638, E-ISSN: 2089-9084

ABSTRACT

ABSTRAK

Open access: http://isainsmedis.id/

Hubungan antara Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dengan ekspresi Programmed

Death-Ligand 1 (PD-L1) pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe Human Epidermal

Growth Factor Receptor-2 (HER-2) enriched di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia

Popi Imelda Margareth Sitompul1*, Herman Saputra1, Luh Putu Iin Indrayani Maker1, I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi1, Ni Putu Sriwidyani1, I Made Muliarta2

Background: Breast cancer is the most common malignancy cancer in women. This malignancy is molecularly heterogeneous, where overexpression of the HER-2 growth factor receptor generally has a more aggressive nature. The role of immune system interaction, namely Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) and Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) expression, is associated with prognostic and predictive factors. Therefore, this study aims to investigate the association between stromal TIL with PD-L1 expression in invasive breast carcinoma non-specific type HER-2 enriched subtype.Methods: This study was an observational analytical study with cross-sectional design from January 1st 2015 to December 31st 2019. The samples were taken from a paraffin block of patients with invasive breast carcinoma non-specific type, that has performed histopathological examination, ER, PR, HER-2 and FISH/CISH immunohistochemistry examination at the

Latar Belakang: Kanker payudara merupakan keganasan tersering pada wanita. Keganasan ini bersifat heterogen ditinjau dari aspek molekuler, dimana overekspresi HER-2 umumnya memiliki sifat yang lebih agresif. Peranan sistem imun, yakni ekspresi Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dan Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) dihubungkan dengan faktor prognostik. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan

Anatomical Pathology Laboratory of Sanglah Hospital Denpasar. The samples obtained were stained with PD-L1 immunohistochemistry. The preparation was evaluated to assess TIL. Data were analyzed using SPSS version 20 for Windows.Results: The study found a statistically significant association between stromal TIL with PD-L1 expression in tumor cells (p = 0.018). There is statistically significant association between stromal TIL with PD-L1 expression in TIL (p = 0.001). There is statistically significant association between stromal TIL with PD-L1 expression in total tumor cells and TIL (p = 0.007) in invasive breast carcinoma non-specific type HER-2 enriched subtype at Sanglah Hospital, Denpasar.Conclusion: In conclusion, there is an association between stromal TIL with the expression of PD-L1 in tumor cells and TIL in invasive breast carcinoma non-specific type HER-2 enriched subtype.

untuk mengevaluasi hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched.Metode: Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan studi potong lintang mulai dari 1 Januari 2015 sampai 31 Desember 2019. Sampel adalah blok parafin penderita karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik yang telah

Keywords: HER-2 enriched, breast carcinoma, PD-L1, TIL.Cite This Article: Sitompul, P.I.M., Saputra, H., Maker, L.P.I.I., Dewi, I.G.A.S.M., Sriwidyani, N.P., Muliarta, I.M. 2021. Hubungan antara Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dengan ekspresi Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER-2) enriched di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia. Intisari Sains Medis 12(2): 543-550. DOI: 10.15562/ism.v12i2.1021

1Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, RSUP Sanglah, Bali, Indonesia;2Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Bali, Indonesia;

*Korespondensi:Popi Imelda Margareth Sitompul; Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, RSUP Sanglah, Bali, Indonesia; [email protected]

Diterima: 08-04-2021Disetujui: 26-07-2021Diterbitkan: 10-08-2021

543

Published by Intisari Sains Medis

https://isainsmedis.id/



http://isainsmedis.id/

http://isainsmedis.id/



mailto:poppyimsitompul%40gmail.com?subject=

544 Published by Intisari Sains Medis | Intisari Sains Medis 2021; 12(2): 543-550 | doi: 10.15562/ism.v12i2.1021

ORIGINAL ARTICLE

Kata kunci: HER-2 enriched, karsinoma payudara, PD-L1, TIL.Sitasi Artikel ini: Sitompul, P.I.M., Saputra, H., Maker, L.P.I.I., Dewi, I.G.A.S.M., Sriwidyani, N.P., Muliarta, I.M. 2021. Hubungan antara Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dengan ekspresi Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER-2) enriched di RSUP Sanglah, Bali, Indonesia. Intisari Sains Medis 12(2): 543-550. DOI: 10.15562/ism.v12i2.1021

dilakukan pemeriksaan histopatologi, imunohistokimia ER, PR, HER-2 dan FISH/CISH di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar. Sampel yang diperoleh dilakukan pulasan imunohistokimia PD-L1 Preparat sampel digunakan untuk menilai TIL. Data dianalisis dengan SPSS versi 20 untuk Windows.Hasil: Pada penelitian ditemukan hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor (p=0,018). Terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada TIL (p=0,001).

Terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL (p=0,007) pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched di RSUP Sanglah Denpasar.Kesimpulan: Hasil penelitian ini menunjukkan terdapat hubungan bermakna antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 sel tumor dan TIL pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched.

PENDAHULUANKanker payudara merupakan kanker pada wanita yang paling sering didiagnosis dan dengan jumlah kasus baru tertinggi maupun jumlah kematian yang besar.1 Prevalensi kanker payudara di Indonesia tahun 2013 mencapai 0,5 per 1.000 orang perempuan, sedangkan prevalensi kanker payudara di Provinsi Bali sebesar 0,6 per 1.000 orang perempuan.2 Kanker payudara bersifat heterogen dengan pola ekspresi gen yang berbeda sehingga mengakibatkan perbedaan perilaku, prognosis dan penatalaksanaan.3,4 Perkembangan dan progresi kanker payudara yang invasif terjadi akibat berbagai faktor yang berinteraksi secara kompleks, termasuk lingkungan mikro seperti stromal dengan sistem imun, dimana adanya tumor infiltrating lymphocytes (TIL) pada kanker payudara berhubungan dengan prognosis yang lebih baik.5-9

Kanker payudara dikelompokkan dan karakteristiknya pada tingkat molekuler untuk tujuan terapi yang efektif. Namun, karena adanya keterbatasan waktu dan pembiayaan pada sebagian besar sistem kesehatan, maka klasifikasi kanker payudara molekuler surrogate sebagian besar berdasarkan pada pemeriksaan biomarker imunohistokimia seperti ER, PR, HER-2, dan Ki-67.4,10 Kelompok gen mengelompokkan variasi karsinoma payudara invasif menjadi 4 subtipe intrinsik kanker payudara yaitu luminal A, luminal B, HER-2-enriched dan basal-like

dimana HER-2 enriched termasuk yang memiliki prognosis buruk.3,4,10,11

Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) memainkan peran penting dalam mekanisme penghindaran sel kanker terhadap sistem imun.5,12 Konsentrasi PD-L1 pada jaringan normal sangat rendah, sebaliknya terekspresi berlebihan pada sel neoplastik, yang kemudian mengurangi ekspresi sitokin, mensupresi aktivasi sel limfosit T dan mengeliminasi respon imun.5 Adanya pengaruh lingkungan mikro seperti TIL dan temuan PD-L1 memberikan cakrawala baru bagi prognosis dan terapi target yang tentunya akan berbeda-beda karena sifat alami karsinoma payudara yang heterogen.5,13 Beberapa penelitian telah mempublikasikan hubungan TIL dan ekspresi PD-L1 pada kanker payudara secara umum maupun pada kanker payudara dengan HER-2 positif dengan hasil yang kontroversial dan belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Penelitian oleh Kim et al. melaporkan bahwa ekspresi PD-L1 positif pada sel tumor menunjukkan disease free survival yang lebih baik pada karsinoma payudara HER-2 positif dengan ekspresi negatif reseptor hormon (p=0,039).14 Namun, pada studi yang dilakukan oleh Muenst et al. ditemukan bahwa ekspresi PD-L1 mempunyai overall survival yang buruk pada karsinoma payudara dengan luminal B HER-2 positif (HR= 5,127, p= <0,0001) dan HER-2 enriched (HR= 2,834, p=

0,0131).15 Untuk alasan tersebut, penelitian ini

dilakukan untuk membuktikan hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor, TIL dan total sel tumor dan TIL pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched di Bali.

METODEPenelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan yang digunakan adalah cross-sectional study, dengan bidang ilmu imunopatologi yang hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor, TIL dan total sel tumor dan TIL pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched di RSUP Sanglah Denpasar.

Sampel penelitian ini adalah penderita karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik yang telah dilakukan pemeriksaan histopatologi, imunohistokimia ER, PR, HER-2 dan Fluorescence In Situ Hybridization/Chromogenic In Situ Hybridization (FISH/CISH) di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar dari tanggal 1 Januari 2015 sampai 31 Desember 2019 yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang ditetapkan peneliti. Kriteria inklusi yang dipakai adalah sediaan blok parafin dalam kondisi baik dan masih mengandung sel tumor dan stroma yang cukup untuk dianalisis serta data






ORIGINAL ARTICLE

klinis yang lengkap yang tercantum pada SIMARS atau data rekam medis. Kriteria eksklusi yang dipakai yaitu blok parafin yang tidak cukup untuk dilakukan pemotongan ulang, atau rusak, atau berjamur atau tidak ditemukan. Besar sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yaitu sebesar 33.

Penilaian stromal TIL dengan pulasan Hematoksilin dan Eosin, menggunakan mikroskop cahaya binokuler Olympus CX23 yang dilakukan oleh peneliti dan 2 orang spesialis Patologi Anatomi. Interpretasi TIL dinilai dengan estimasi secara visual menggunakan rekomendasi oleh International Working Group 2014, TIL dinilai dalam bentuk persentase stromal TIL dengan denominator adalah area jaringan stromal (yaitu area yang ditempati oleh sel-sel radang mononuklear dibanding total jaringan stromal intratumoral). Area yang dilaporkan rata-rata area stromal TIL, bukan hanya berfokus pada hotspot. Sesuai dengan penelitian sebelumnya stromal TIL dibagi menjadi dua kategori, yaitu rendah (≤60%) dan tinggi (>60%).5,14

Pulasan imunohistokimia PD-L1 menggunakan Anti-PD-L1 rabbit monoclonal antibody Ventana PD-L1 (SP263). Ekspresi PD-L1 dilihat dengan pulasan imunohistokimia, menggunakan mikroskop cahaya binokuler Olympus CX23 yang dilakukan oleh peneliti dan 2 orang spesialis patologi anatomi. Pulasan imunohistokimia PDL-1 adalah pada membran dan/atau sitoplasma sel tumor yang dapat terpulas homogen maupun heterogen, berwarna coklat dengan intensitas lemah hingga kuat. Pulasan pada membran bisa pada seluruh maupun sebagian membran. Pulasan pada sitoplasma bisa tersebar merata maupun berupa granul halus. Pulasan imunohistokimia PD-L1 pada sel tumor dan TIL dengan menggunakan sistem Allred score.14,15 Penilaian intensitas pulasan PD-L1 pada sel tumor dan TIL menggunakan perbesaran kuat (400x) yang dibagi menjadi skor: 0, bila tidak terpulas; 1, bila terpulas lemah, 2, terpulas sedang; dan 3, terpulas kuat. Penilaian persentase sel yang terpulas positif menggunakan perbesaran lemah (40x) dan diberikan nilai sebagai berikut: 0, bila tidak terpulas; 1, bila terpulas <1%;

2, terpulas 1-10%; 3, terpulas >10-33,3%; 4, terpulas >33,3-66,6%; serta 5, bila terpulas >66,6-100%.16 Skor imun akhir terentang dari 0 hingga 8, didapatkan dari menjumlahkan antara intensitas pulasan dan persentase sel terpulas.

Nilai cut-off dibagi menjadi rendah dan tinggi ditentukan berdasarkan distribusi data. Jika data berdistribusi normal nilai rerata digunakan sebagai nilai cut-off. Sedangkan jika data tidak berdistribusi normal, nilai median digunakan sebagai

Gambar 1. (A) Massa tumor dengan stromal TIL rendah dan (B) stromal TIL tinggi (pulasan H&E, pembesaran 200x).

Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian Parameter Nilai

Usia (Tahun) (rerata±SB)TIL (%), median (min-maks)PD-L1 (rerata±SB)

Sel TumorTIL, median (min-maks)Total Sel Tumor dan TIL

Ukuran (pT), n (%)T1, T2T3, T4

Grade Histologi, n (%)Grade 1Grade 2Grade 3

Invasi Limfovaskular, n (%)Tidak adaAda

Metastasis Limfonodi, n (%)Tidak adaAda

Metastasis Organ Lain, n (%)Tidak adaAda

Stadium Klinis, n (%)Dini (I, II)Lanjut (III, IV)

Stromal TIL, n (%)> 60%≤ 60%

54,12±9,4940 (10-80)

4,70±1,615 (2-8)

9,58±3,26

7 (21,2)26 (78,8)

0 (0,0)11 (33,3)22 (66,7)

12 (36,4)21 (63,6)

11 (33,3)22 (66,7)

29 (87,9)4 (12,1)

9 (27,2)24 (72,7)

6 (18,2)27 (81,8)

TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes; PD-L1: Programmed Death-Ligand 1; Min: Minimum; Maks: Maksimum





ORIGINAL ARTICLE

nilai cut-off .14,17 Ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL didapatkan dengan menjumlahkan skor imun sel tumor dan skorimun TIL (skor imun total).14 Nilai cut-off dibagi menjadi rendah dan

tinggi ditentukan berdasarkan distribusi data. Jika data berdistribusi normal nilai rerata digunakan sebagai nilai cut-off. Sedangkan jika data tidak berdistribusi normal, nilai median digunakan sebagai

nilai cut-off.14,17 Bila terjadi perbedaan pendapat atau dalam interpretasi stromal TIL dan ekspresi PD-L1 maka dilakukan kesepakatan bersama secara konsensus.

Data diolah dengan menggunakan Program Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versi 20.0 untuk Windows. Analisis deskriptif meliputi karakteristik sampel. Analisis Fisher-Exact dilakukan karena tidak memenuhi syarat uji Chi-Square dimana bertujuan menganalisis hubungan hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor, TIL dan total sel tumor dan TIL dengan nilai batas kemaknaan (α) ditentukan pada probabilitas (p) <0,05.

HASILBesar sampel adalah 33, dimana usia termuda adalah 34 tahun dan usia tertua 73 tahun. Gambaran karakteristik sampel penelitian disajikan pada Tabel 1. Rerata usia sampel penelitian adalah 54,12±9,49 tahun. Sebagian besar sampel didapatkan pada T3,T4 sebanyak 26 sampel (78,8%), pada grade 3 sebanyak 22 sampel (66,7%), dengan invasi limfovaskular sebanyak 21 sampel (63,6%), dan dengan metastasis kelenjar getah bening sebanyak 22 sampel (66,7%). Mayoritas sampel tanpa metastasis organ lain sebanyak 29 sampel (87,9%), namun sebagian besar didapatkan pada stadium lanjut sebanyak 24 sampel (72,7%). Berdasarkan parameter stromal TIL, mayoritas dengan stromal TIL rendah sebanyak 27 sampel (81,8%) dibandingkan stromal TIL tinggi (>60%) sebanyak 6 sampel (18,2%), dengan median persentase stromal TIL adalah 40%. Gambar histopatologi pulasan H&E dari massa tumor dengan stromal TIL rendah dan tinggi dapat dilihat pada Gambar 1.

Evaluasi terhadap pulasan imunohistokimia PD-L1 pada sampel dengan menggunakan metode Allred score, ditemukan bahwa data berdistribusi normal. Sehingga, rerata nilai Allred score ekspresi PD-L1 pada sel tumor yaitu sebesar 4,70±1,61 dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL yaitu sebesar 9,58±3,26 (Tabel 1). Sampel dengan nilai Allred score diatas atau sama dengan nilai rerata digolongkan sebagai ekspresi PD-L1 pada sel tumor tinggi dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL tinggi dan

Gambar 2. (A) Pulasan imunohistokimia PD-L1 pada sel tumor dengan intensitas pulasan skor 3, (B) intensitas pulasan skor 2, (C) Pulasan imunohistokimia PD-L1 pada sel tumor dan TIL dengan intensitas pulasan skor 1, dan (D) intensitas pulasan skor 0.

Tabel 2. Hubungan antara Stromal TIL dengan Ekspresi PD-L1 pada Sel Tumor

Stromal TILEkspresi PD-L1 pada sel tumor (N=33)

Total pTinggi (n=17) Rendah (n=16)

Tinggi, n (%) 6 (100,0) 0 (0,0) 6 (100,0) 0,018*Rendah, n (%) 11 (40,7) 16 (59,3) 27 (100,0)

Uji Fisher-Exact; TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes; PD-L1: Programmed Death-Ligand 1; *secara statistik bermakna apabila nilai-p kurang dari 0,05

Tabel 3. Hubungan antara Stromal TIL dengan Ekspresi PD-L1 pada TIL

Stromal TILEkspresi PD-L1 pada TIL (N=33)

Total pTinggi (n=12) Rendah (n=21)

Tinggi, n (%)Rendah, n (%)

6 (100,0)6 (22,2)

0 (0,0)21 (77,8)

6 (100,0)27 (100,0)

0,001

Uji Fisher-Exact; TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes; PD-L1: Programmed Death-Ligand 1; *secara statistik bermakna apabila nilai-p kurang dari 0,05.





ORIGINAL ARTICLE

bila dibawah nilai Allred score digolongkan sebagai ekspresi PD-L1 pada sel tumor rendah dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL rendah.

Pada penelitian ini juga didapatkan data berdistribusi tidak normal, maka median nilai Allred score pada ekspresi PD-L1 pada TIL yaitu sebesar 5 (2-8) (Tabel 1). Sampel dengan nilai Allred score di atas atau sama dengan nilai median digolongkan sebagai PD-L1 pada TIL tinggi dan bila nilai Allred score dibawah nilai median digolongkan sebagai ekspresi PD-L1 pada TIL rendah. Gambar pulasan imunohistokimia PD-L1 pada sel tumor, TIL serta pada total sel tumor dan TIL dengan intensitas pulasan skor 3, 2, 1, dan 0 dapat dilihat pada Gambar 2A-D.

Tabel 2 menunjukkan hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor menggunakan uji Fisher-Exact. Tabel tersebut menunjukkan bahwa 6 sampel (100%) dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor tinggi. Tidak didapatkan sampel dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor rendah. Sebanyak 11 sampel (40,7%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor tinggi, sedangkan sisanya sebanyak 16 sampel (59,3%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor rendah. Hasil analisis Fisher-Exact menunjukkan nilai p=0,018, sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor (Tabel 2).

Tabel 3 menunjukkan hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada TIL menggunakan uji Fisher-Exact. Terdapat 6 sampel (100%) dengan stromal TIL tinggi den ekspresi PD-L1 pada TIL tinggi. Tidak didapatkan sampel dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1

pada TIL rendah. Sebanyak 6 sampel (22,2%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada TIL tinggi sedangkan sisanya sebanyak 21 sampel (77,8%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada TIL rendah. Hasil analisis fisher exact menunjukkan nilai p=0,001, sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada TIL (Tabel 3).

Tabel 4 menunjukkan hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL menggunakan uji Fisher-Exact. Terdapat 6 sampel (100%) dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL tinggi. Tidak didapatkan sampel 0 (0,0%) dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL rendah. Sebanyak 10 sampel (37%) dengan stromal stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL tinggi, sedangkan sisanya sebanyak 17 sampel (63,0%) memiliki stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 total sel tumor dan TIL rendah. Hasil analisis fisher exact menunjukkan nilai p=0,007, sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor dan TIL (Tabel 4).

PEMBAHASANRerata usia sampel penelitian ini adalah 54,12 tahun. Hasil ini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya, didapatkan rerata usia sampel di usia dewasa tua, yakni antara 48,5 sampai dengan 59,4.18-21 Namun pada penelitian karsinoma payudara khusus dengan HER2 positif, ditemukan median umur 46 tahun, lebih muda dibandingkan populasi pada

penelitian ini. Stanton et al. melaporkan bahwa sebanyak 16% kanker payudara dengan HER2 positif adalah Lymphocyte-predominant breast cancer (LPBC) atau minimal 50% jaringan tumor diinvasi oleh TIL.22,23 Pada penelitian tersebut juga ditemukan sepuluh dari 47 pasien dengan HER2+ memiliki stromal TIL yang tinggi (>40%), 11 diantaranya stromal sedang (10-40%) dan sebagian besar pasien dengan derajat TIL rendah (<10%). Penelitian yang dilakukan Nuciforo et al. ditemukan bahwa TIL secara umum pada karsinoma payudara adalah 10% (2-20%), begitu juga pada subtipe HER2 enriched dengan median distribusi 10%.24 Begitu juga The NeoALTTO trial (Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization) ditemukan hasil serupa dengan median TILs 12,5% (5,0-30,0%).18 Jika dibandingkan dengan data tersebut, hasil penelitian ini mendapatkan nilai median lebih tinggi yaitu sebesar 40% (10-80%). Berdasarkan proporsinya, sebagian besar (81,8%) dengan stromal rendah. Perbedaan distribusi stromal TIL tersebut mungkin karena pada penelitian sebelumnya dilakukan pada sampel dengan stadium awal sedangkan pada penelitian ini sebagian besar sampel adalah stadium III/IV (69,7%).

Berdasarkan ukuran tumor, sebagian besar 26 sampel (78,8%) merupakan T3 dan T4. Pada penelitian lain ditemukan pada HER2 positif sebagian besar merupakan T1 dan T2, hanya sebagian kecil dengan ukuran tumor T3. Sebagian besar HER2 positif mengalami metastasis kelenjar getah bening.19 Begitu juga dengan hasil penelitian ini didapatkan 22 sampel (66,7%) mengalami metastasis kelenjar getah bening. Metastasis kelenjar getah bening cenderung lebih rendah pada distribusi TIL tinggi (>60%) dibandingkan dengan distribusi TIL yang lebih rendah (≤ 60%). Namun sebaliknya pada invasi limfovaskular.19

Ekspresi TIL yang tinggi berhubungan secara signifikan dengan HER2-positif dan grade histologi 3.21 Namun pada penelitian lainnya ditemukan sebagian besar HER2 positif memang berada pada grade histologi 3 dibandingkan grade 2 baik pada TIL tinggi maupun rendah.19 Metastasis pada HER2+ terjadi pada 30 dari 348 orang. Metastasis tulang

Tabel 4. Hubungan antara Stromal TIL dengan Ekspresi PD-L1 pada Total Sel Tumor dan TIL.

Stromal TIL

Ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL (N=33)

Total p

Tinggi (N=16) Rendah (N=17)

Tinggi, n (%)Rendah, n (%)

6 (100,0)10 (37,0)

0 (0,0)17 (63,0)

6 (100,0)27 (100,0)

0,007

Uji Fisher-Exact; TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes; PD-L1: Programmed Death-Ligand 1; *secara statistik bermakna apabila nilai-p kurang dari 0,05





ORIGINAL ARTICLE

merupakan tempat yang paling sering terjadi (50%). Hasil penelitian tersebut mirip dengan penelitian ini, ditemukan 4 dari 33 sampel (12,1%) mengalami metastasis. Berdasarkan stadium klinis, pada penelitian ini ditemukan sebagian besar sampel berada pada stadium 3 atau 4. Hal tersebut sejalan dengan penelitian oleh Zerki et al., dimana ditemukan sebagian besar sampelnya berada pada stadium tersebut.22

Pada penelitian karsinoma payudara pada wanita usia yang lebih muda (<40 tahun) ditemukan ekspresi PD-L1 pada sel tumor sebanyak 20% dan pada sel imun 44,44%.25 Sedangkan pada penelitian ini, menggunakan sistem skoring berdasarkan penjumlahan intensitas pulasan dan persentase pulasan PD-L1. Hasil yang didapatkan skor rerata PDL-1 pada sel tumor 4,70 dan median PD-L1 pada TIL 5 dan rerata PD-L1 pada total sel tumor dan TIL 9,58. Hasil penelitian ini cenderung lebih tinggi dibandingkan dengan penelitian sebelumnya mungkin disebabkan karena sebagian besar sampel berada pada stadium yang lebih tinggi III/IV dan grade 3. Penelitian Kim A et al., menunjukkan ekspresi PD-L1 berhubungan signifikan dengan derajat histologi yang lebih tinggi.14

Relevansi klinis dari sistem imun host pada kanker payudara sudah lama diteliti. Penelitian yang berkembang selama dekade terakhir ini telah memperlihatkan heterogenitas kanker payudara, sehingga mendorong peneliti untuk meneliti apakah peranan sistem imun pada keganasan serupa di berbagai subtipe molekuler penyakit. Adanya infiltrat limfosit yang tinggi secara konsisten berhubungan dengan prognosis yang lebih baik pada pasien-pasien kanker payudara triple negative dan HER-2 positif.23,25

Tumor infiltrating lymphocytes (TIL) adalah sel-sel imun mononuklear yang menginfiltrasi jaringan tumor pada sebagian besar jenis tumor solid termasuk karsinoma payudara.18,25 Populasi TIL terdiri atas sel T sitotoksik (CD8+) dan helper (CD4+), sel B, sel dendritik folikuler dan granulosit. Stromal TIL merupakan TIL yang menginfiltrasi jaringan stroma yang berada di dekat sel-sel tumor. Stromal TIL terlokalisasi secara tersebar pada stroma diantara sel-sel karsinoma dan

tidak memiliki kontak secara langsung dengan sel-sel karsinoma, berbeda halnya dengan TIL intra tumor yang secara aktif menginfiltrasi pusat sel tumor dimana mereka memiliki kontak langsung dengan sel-sel tumor.25

Sebagian besar kanker payudara HER-2 positif memiliki tingkat infiltrasi imun yang tinggi serupa dengan kanker payudara triple negative.23 Pada penelitian ini ditemukan 6 sampel (100%) dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor tinggi. Sedangkan 11 sampel (40,7%) dengan stromal TIL rendah sebanyak dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor tinggi, sisanya sebanyak 16 sampel (59,3%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada sel tumor rendah. Pada analisis fisher exact disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor dengan nilai p=0,018.

Hasil penelitian ini sejalan dengan hasil yang didapatkan pada beberapa penelitian terdahulu. Kim A et al., mengevaluasi PD-L1 baik ditingkat mRNA dan protein.14 Pada penelitian ditemukan bahwa ekspresi PD-L1 positif pada sel tumor berhubungan dengan grade histologi yang tinggi dan TIL yang tinggi (p=0,012 dan p=0,007). Ekspresi PD-L1 mRNA yang lebih tinggi berhubungan dengan stromal infiltrasi TIL yang lebih tinggi (masing-masing p<0,001).

PD-L1 adalah immune checkpoint yang berfungsi untuk menjaga tubuh host dari reaksi autoimun dengan cara meningkatkan apoptosis dari sel T spesifik antigen yang terdapat pada kelenjar getah bening dan mengurangi apoptosis dari sel Treg.26 PD-L1 juga terdapat pada berbagai jenis kanker dengan fungsi yang sama yaitu mengakibatkan disfungsi sel imun dan apoptosis sehingga mengurangi respon imun pada sel kanker tersebut.27,28 Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) sebagai tempat berikatan PD-L1, umumnya ditemukan pada tumour-infiltrating lymphocytes. Ekspresi PD-L1 dipergunakan oleh sel kanker untuk menghindari penghancuran oleh sel imun. Aktivasi PD-1 dengan PD-L1 melalui jalur MAPK/ERK menjelaskan hubungan antara tumor invasif dengan kontrol imunitas antitumor.28,29 Dalam proses

karsinogenesis, PD-L1 akan terekspresi secara berlebihan.28,30

Pada penelitian ini didapatkan sebanyak 6 sampel (100%) dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada TIL tinggi. Sedangkan hanya 6 sampel (22,2%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada TIL tinggi, sisanya sebanyak 21 sampel (77,8%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada TIL rendah. Pada analisis fisher exact disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada TIL dengan nilai p=0,001. Hal ini sesuai dengan hasil yang didapatkan pada beberapa peneliti terdahulu. Kurozumi S et al., mengamati pengaruh ekspresi PD-L1 terhadap gambaran klinikopatologi dari karsinoma payudara invasif HER-2 positif.21 Pada penelitian ditemukan ekspresi PD-L1 pada kanker payudara HER-2 positif yang telah mendapatkan terapi neoadjuvant chemotherapy (NAC) dengan trastuzumab, PD-L1 positif berhubungan erat dengan stromal TILs tinggi dan TILs CD8+ yang tinggi (p<0,0001 dan p=0,00087). Peneliti juga mengamati ekspresi PD-Ll pada semua tipe karsinoma payudara invasif. Pada penelitian ditemukan PD-L1 positif berhubungan dengan stromal TIL yang tinggi, ekspresi negatif reseptor estrogen dan progesteron dan derajat histologi (masing-masing nilai p <0.0001).

Pada penelitian ini didapatkan sebanyak 6 sampel (100%) dengan stromal TIL tinggi dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL tinggi. Sedangkan 10 sampel (37,0%) dengan stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL tinggi, sisanya sebanyak 17 sampel (63%) memiliki stromal TIL rendah dan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL rendah. Pada analisis fisher exact disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada total sel tumor dan TIL dengan dengan nilai p=0,007.

Hasil ini sebanding dengan hasil penelitian Kim A et al., yang menemukan terdapat korelasi bermakna antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor (r=0,549; p<0,001), ekspresi PD-L1 pada TIL (r=0,648; p<0,001), serta ekspresi PD-





ORIGINAL ARTICLE

L1 pada total sel tumor dan TIL (r=0,666; p<0,001).14 Korelasi positif pada kedua penelitian ini mungkin dapat dijelaskan oleh respon penghindaran atau resistensi tumor terhadap sel imun adaptif. Sel tumor dapat menggunakan jalur fisiologi normal seperti infeksi patogen untuk melawan sistem imun penjamu. PD-L1 dapat teraktivasi sebagai respons terhadap sinyal inflamasi seperti interferon (IFN). Penelitian pada kanker payudara HER2+ menunjukkan Myxovirus resistance A (MxA) yang merupakan marker IFN berhubungan signifikan dengan stromal TILs. Selain itu, melalui respon imun innate, PD-L1 dapat terinduksi melalui jalur sinyal anaplastic lymphoma kinase (ALK).31 Berdasarkan hasil penelitian-penelitian tersebut peningkatan PD-L1 pada sel tumor dan TIL kemungkinan sebagai respon sel tumor terhadap invasi imun.

SIMPULANTerdapat hubungan antara stromal TIL dengan ekspresi PD-L1 pada sel tumor, TIL, serta total sel tumor dan TIL pada karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched di RSUP Sanglah Denpasar. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi faktor prognostik yang bermanfaat dalam penatalaksanaan karsinoma payudara invasif tipe tidak spesifik subtipe HER-2 enriched.

KONFLIK KEPENTINGAN

Penulis menyatakan tidak terdapat konflik kepentingan terkait publikasi dari penelitian ini.

ETIKA PENELITIAN

Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dengan No. 2198/UN 14.2.2.VII.14/LT/2020.

PENDANAAN

Penelitian ini tidak mendapatkan bantuan dana hibah dari pemerintah maupun sektor swasta lainnya.

KONTRIBUSI PENULISSeluruh penulis memiliki kontribusi yang sama dalam penulisan laporan penelitian ini baik dari penyusunan kerangka konsep, pengumpulan data, analisis data, hingga interpretasi hasil penelitian dalam bentuk publikasi ilmiah.

DAFTAR PUSTAKA1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL,

Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

2. Kemenkes RI. Balitbang Kemenkes RI. Riset kesehatan dasar. 2013.

3. Rao C, Shetty J, Prasad K. Immunohistochemical Profile and Morphology in Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Diagn Resp. 2013;7(7):1361-5.

4. Rakha EA, Allison KH, Ellis IO, Horii R, Masuda S, Penault-Llorca F, et al. Invasive breast carcinoma: general overview. In WHO Classification of Tumor Editorial Board. World Health Organization Classification of Tumours WHO Classification of Tumours of the Breast. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer. 2019:82-101.

5. Evangelou Z, Papoudou-Bai A, Karpathiou G, Kourea H, Kamina S, Goussia A, et al. PD-L1 Expression and Tumor-infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer: Clinicopathological Analysis in Women Younger than 40 Years Old. 2020;34(2):639-47.

6. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011;144(5):646-674.

7. Karpathiou G, Casteillo F, Giroult JB, Forest F, Fournel P, Monaya A, et al. Prognostic impact of immune microenvironment in laryngeal and pharyngeal squamous cell carcinoma: Immune cell subtypes, immuno-suppressive pathways and clinicopathologic characteristics. Oncotarget. 2017; 8(12):19310-19322

8. Lee MC, Buitrago DH, Kadota K, Ujiie H, Woo K, Sima CS, et al. The tumor immune microenvironment in octogenarians with stage I non-small cell lung cancer. Oncoimmunology 2014;3(11):e967142.

9. Loi S, Sirtaine N, Piette F, Salgado R, Viale G, Francoise VE, et al. Prognostic and significance value of tumor infiltrating lymphocyte in phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol. 2013;31(7):860-67.

10. Fulawka L, Halon A. Ki-67 evaluation in breast cancer: The daily diagnostic practice. Indian J PatholMicrobiol. 2017;60(2):177-84.

11. Gannon LM, Cotter MB, Quinn CM. The Classification Invasive Carcinoma of The Breast. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(8):941-54.

12. Denkert C, Loibl S, Noske A, Roller M, Muller B, Komor M, et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor response to

neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(1):105-113.

13. Gajewski TF. The Next Hurdle in Cancer Immunotherapy: Overcoming the Non–T-Cell–Inflamed Tumor Microenvironment. Semin Oncol. 2016;42(4):663-71.

14. Kim A, Lee SJ, Kim YK, Perk WY, Park DY, Kim JY, et al. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression in tumour cell and tumour infiltrating lymphocytes of HER2-positive breast cancer and its prognostic value. Scientific Reports. 2017;7(1):11671.

15. Muenst S, Schaerli AR, Gao F, Däster S, Trella E, Droeser RA, et al. Expression of programmed death ligand 1 (PD-L1) is associated with poor prognosis in human breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014;146(1):15-24.

16. Baptista MZ, Sarian LO, Derchain SF, Pinto GA, Vassallo J. Prognostic significance of PD-L1 and PD-L2 in breast cancer. Hum Pathol. 2016;47(1):78-84.

17. Campbell MJ, Julious SA. Statistics in Medicine: citations of papers in the first ten years. Stat Med. 1994;13(1):3-10.

18. Salgado R, Denkert C, Campbell C, Savas P, Nuciforo P, Aura C, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and associations with pathological complete response and event-free survival in HER2-positive early-stage breast cancer treated with lapatinib and trastuzumab: a secondary analysis of the NeoALTTO Trial. JAMA oncology. 2015;1(4):448–454.

19. Lee HJ, Kim JY, Park IA, Song IH, Yu JH, Ahn JH, et al. Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating Lymphocytes and the Tertiary Lymphoid Structures in HER2-Positive Breast Cancer Treated With Adjuvant Trastuzumab. American journal of clinical pathology. 2015;144(2):278–288.

20. Sugie T, Sato E, Miyashita M, Yamaguchi R, Sakatani T, Kozuka Y, et al. Multispectral quantitative immunohistochemical analysis of tumor-infiltrating lymphocytes in relation to programmed death-ligand 1 expression in triple-negative breast cancer. Breast cancer (Tokyo, Japan). 2020;27(4):519–526.

21. Kurozumi S, Inoue K, Matsumoto H, Fujii T, Horiguchi J, Oyama T, et al. Prognostic Utility Of Tumor-Infiltrating Lymphocytes In Residual Tumor After Neoadjuvant Chemotherapy With Trastuzumab For HER2-Positive Breast Cancer. Scientific Reports. 2019 ;9(1):1583.

22. Zekri J, Saadeddin A, Alharbi H. Frequency and clinical characteristics of HER2 overexpressed breast cancer in Saudi Arabia: a retrospective study. BMC womens health. 2021;21(1):10.

23. Stanton SE, Adams S, Disis ML. Variation in the Incidence and Magnitude of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: A Systematic Review. JAMA oncology. 2016;2(10):1354–1360.

24. Nuciforo, P, Prat A, Llombart A, Fasani R, Paré L, Pascual T, et al, Holgado E. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in HER2-positive (HER21) early breast cancer treated with neoadjuvant lapatinib and trastuzumab without chemotherapy in the PAMELA Trial. Annals of Oncology. 2017;28 (suppl_5):v43-v67.





ORIGINAL ARTICLE

25. Savas P, Salgado R, Denkert C, Sotiriou C, Darcy PK, Smyth MJ, et al. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic. Nrclinonc. 2016;13(4):228-41.

26. Francisco ML, Sage TP, Sharpe AH. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews. 2010;236:219–42.

27. Chen J, Jiang CC, Jin L, Zhang XD. Regulation of PD-L1: a novel role of pro-survival signalling in cancer. Ann Oncol. 2015;27(3):409–416.

28. Kythreotou A, Siddique A, Mauri FA, Bower M, Pinato DJ. PD-L1. J Clin Pathol. 2018;71(3):189-194.

29. Cao Y, Zhang L, Kamimura Y, Ritprajak P, Hashiguchi M, Hirose S, et al. B7 H1 overexpression regulates epithelial-mesenchymal transition and accelerates carcinogenesis in skin. Cancer Research. 2011;71(4):1235-43.

30. Chen DS., Irving BA, Hodi FS. Molecular Pathways: Next Generation Immunotherapy-Inhibiting Programmed Death-Ligand-1 and Programmed Death-1. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7.

31. Lee SJ, Hwang CS, Kim YK, Lee HJ, Ahn SJ, Shin N, et al. Expression of Myxovirus Resistance A (MxA) Is Associated with Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Positive Breast Cancers. Cancer Res Treat. 2017;49(2):313-321.


