U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
Prof. Dr. med. Ivar RootsEhemaliger Direktor
Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Individualisierte Arzneitherapie – was ist heute möglich?
Apothekerkammer BerlinPharmakotherapeutisches
Colloquium16. Januar 2019
Die große Chance dank wirksamer Arzneimittel
Bluthochdruck gut behandelbarKrebs in Grenzen heilbarMagenulkus heilbarAsthma gut behandelbarInfektionskrankheiten werden in Schranken gehaltenPsychosen gut behandelbar
Response-Raten von einzelnen Medikamenten bei wichtigen Indikationen
Depression 50%
Epilepsie 60%
Hypertonie 60%
Fettstoffwechselstörungen 60%
Schmerztherapie 70%
Eradikationstherapie (H. pylori) 80%
Wird ein Wirkstoff schlecht resorbiert?
Werden biologische Grenzflächen schlecht passiert?
Wird ein Wirkstoff zu schnell abgebaut?
Kann ein Wirkstoff im Körper nicht zur Wirkform aktiviert werden?
Ist die Bindung an den Rezeptor gestört?
Gibt es Mutationen in der Post-Rezeptor-Signalkaskade?
Kann wegen gravierender Nebenwirkungen die Wirkdosis nicht gegeben
werden?
Gründe für Non-Response
Die dunkle Seite der Arzneitherapie
• Therapieerfolg häufig nicht sicher → Responder/ Nonresponder• Nebenwirkungen häufig nicht vorhersehbar
Wesentlich sind: Genetik und Komedikation – als individuelle Faktoren
Schwere Arzneimittelnebenwirkungen rangieren an fünfter Stelle der Krankheitshäufigkeiten
Individualisierte Arzneitherapie
Patienten-StratifizierungAlterGeschlechtKörpergewichtLeberfunktionNierenfunktionSchwangerschaftArt, Schwere der ErkrankungArzneimittel-WechselwirkungenEthnische AbstammungPharmakogenetik
5x
10x
10x
Nierenfunktion
15x
Leberfunktion
Wechselwirkung
CYP2C19-Defizienz CYP2C19*1/*2
PharmakogenetikCYP2C19*1/*1
Omeprazol-Konz.1,0
Stunden10 10
+ Ciclosporin
normal
normal
Brockmöller J et al., 2000
Mück W et al., 1999
Johnson MA et al., 1998
3% 25% 72%
Theophyllin, µM
Lamivudin, ng/ml
Cerivastatin, µg/l
• Als Erstes die althergebrachten Parameter für eine Individualisierung der Arzneitherapie
• Dazu gehören auch Arzneimittelinteraktionen: Besprechen wir später
Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik
AbsorptionSpeichelproduktion Resorption ist verzögert, Magensäuresekretion nicht vermindertMagenentleerung verzögert Resorptionsfläche späterer WirkungseintrittSchleimhautdurchblutung
Folgen altersbedingter Veränderungen
MetabolismusLeberperfusion 35-40% First-Pass-Metabolismus stark extrahierter
Arzneimittel Bioverfügbarkeit
Aktivierung von Prodrugs
Relevante Änderungen der Absorption sind meist nicht Folge physiologi-scher Altersprozesse,
sondern pathologischer Zustände
Renale EliminationTubuläre Funktion Ältere Menschen müssen bei einer ArzneitherapieGFR ca. 30% wie Patienten mit leichter Niereninsuffizienz Nierendurchblutung 30-50% behandelt werden.
Akute Erkrankungen (z.B. Grippe) können
zur plötzlichen Verschlechterung der
Nierenfunktion führen.
Nach Currie GM et al., The Open Cardiovascular Medicine J 2011; 5: 130
Das Risiko für Nebenwirkungen steigt im AlterGebrechlichkeit im weiteren Sinne
Ältere Patienten - haben ein höheres Nebenwirkungsrisiko, - teilen Nebenwirkungen seltener mit,- kommen häufiger aufgrund von Nebenwirkungen ins Krankenhaus,- sterben häufiger an Nebenwirkungen.
20% der Krankenhauseinweisungen erfolgen bei Älteren aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen.
McLean AJ. Le Couteur DG. Pharmacol Rev 2004; 56: 163
Die Zahl der eingenommenen Arzneimittel verfünffacht sich (Polymedikation).
Es sinkt die Möglichkeit des Körpers, die Auswirkungen von Nebenwirkungen und Interaktionen zu kompensieren.
Potentiell inadäquates Medikament im Alter (PIM)PIM-Listen (Beers Criteria 1991, 2015; PRISCUS-Liste 2010, u.a.)
• Individualisierung der Arzneitherapie gemäß genetischer Eigenschaften: Pharmakogenetik
Betrifft:• Enzyme• Transporter• Rezeptoren
Gene
Arzneimittelstoffwechsel ArzneimitteltransportPhase IIPhase I
Rezeptoren, Targets
MetabolismusAbsorption Verteilung EliminationMetabolismus
CYPsDehydrogenasenEsterasenetc.
N-AcetyltransferasenGlucuronyltransferasenetc.
P-Glykoprotein (ABCB1)Organische Anionen-transportierendes
Polypeptid (OATP)etc.
Pharmakokinetische ProzesseArzneimittelwechselwirkungen – Pharmakogenetik
Polymorphe Cytochrom-P450-EnzymeGroßer genetischer Einfluß auf Pharmakokinetik
CYP Ausgewählte Substrate1A2 Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Olanzepin, Paracetamol,
Rasagilin, Theophyllin, Zopiclon2A6 Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur2B6 Bupropion, Efavirenz, Propofol, Selegilin2C8 Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Verapamil, Vitamin-
A-Säure2C9 Celecoxib, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan,
Phenytoin, Pitavastatin, Torasemid, Warfarin2C19 Citalopram, Clopidogrel, Diazepam, Escitalopram, Omeprazol,
Pantoprazol, Proguanil, Propranolol2D6 Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Haloperidol,
Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Propranolol, Tamoxifen, Tramadol, Tropisetron
3A4/3A5 Alprazolam, Ciclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Lidocain, Midazolam, Saquinavir, Simvastatin, Taxol, Triazolam, Verapamil, Zolpidem
CYP 2C9: 1-3%
CYP 2C19: 3 %
CYP 2D6: 7 %
Gesteigerte Enzymfunktion: CYP 2D6: 3%
Extreme Unterschiede in Konzentration, Wirkung und Nebenwirkungen –trotz gleicher Dosierung
Verminderte oder fehlendeEnzymfunktion:
Beispiele genetischer Varianzen im Cytochrom-P450-SystemHäufigkeit in der europäischen Bevölkerung
CYP2D6-bezogene Dosierungsempfehlung
c
t
c
t
c
t
c
t
% einer Standarddosis
0
50
100
150
200
250
PM IM EM UMCYP2D6
Meisel and Roots, 2003
Anzahl aktiver CYP2D6-Allele beeinflusst Plasmaspiegel von Nortriptylin und 10-OH-Nortriptylin
0
a
01
23
130
10
20
30
40
50
60
24Time (h)
Pla
sma
conc
entr
atio
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mg
NT
(nm
ol l−
1 )
48 72 0
13
3210
b
0
50
100
150
200
250
24Time (h)
48
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Pha
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es
Ingelman-Sundberg et al.: TIPS 1999;20:342
Nortriptylin 10-OH-Nortriptylin
Poor metabolizers(Träger der CYP2D6-Defizienz) (Genduplikation)
10%
Cytochrom P450 2D6: Ethnische Unterschiede
10%Ultra-fast metabolizers
182173 173 178 167
152 146 138 130 130 134131 127 127 131 125 119 117 114 109 111 114
79 82 8291 83
96 89 90 86 92 90
28 36 36 37 4253 60
66 68 73 74
0
50
100
150
200
Imipr
amin
Doxe
pin
Mapr
otilin
Trim
ipram
in
Desip
ramin
Nortr
iptyli
n
Clom
ipram
in
Paro
xetin
Venla
faxin
Amitr
iptyli
n
Mian
serin
PM
EM
% of standard dose
IMUM
J. Kirchheiner et al., Mol. Psychiatry, 2004
UM - ultrarapid metabolizer (3%)EM - extensive metabolizerIM - intermediate metabolizerPM - poor metabolizer (7%)
CYP2D6 genotype-based dosage recommendations
Prädiktive Biomarker für Arzneitherapie
Auswahl des richtigen Medikamentes
Stratifizierung der Diagnose– auch unter dem Aspekt der Wirksamkeit von Medikamenten
Individuelle Eigenschaftendes Patientenbezüglich Wirksamkeit des Medikamentes
Prätherapeutisches Testen
Stratifizierung der Diagnose am Beispiel des MagenulcusDer Biomarker entscheidet über die Therapie
Helicobacter pylori negativ
Protonenpumpenhemmer, ca. 4-8 Wochen
Helicobacter pylori positiv
Eradikationstherapie: z.B. Protonenpumpenhemmer+ Amoxicillin+ Clarithromycin1 Woche
Biomarker(Helicobacter-pylori-Detektion)
1. Mikroskopisch aus Biopsiematerial2. Urease-Schnelltest
3. HP-Antikörpernachweis4. 13C-Harnstoff-Atemtest
• Prodrug: Erst der Metabolit ist wirksam
• Es ist alles sehr komplex.Einfache Erklärungen treffen oft zu – aber nicht immer.
• Viele Mechanismen gleichen sich gegenseitig aus. Aber was ist, wenn sie alle in eine Richtung zielen?
Clopidogrel
Typische Medikation nach Stent-Implantation:
Clopidogrel-Initialdosis 300 mg-Erhaltungsdosis 75 mg/Tag
+ASS-100 mg/Tag
Dauer: 4 Wochen bis 1 Jahr, je nach Stenttyp
Oraler Plättchenaggregations-hemmer, vor allem beikoronarer Herzkrankheit
“a block buster“Plavix™
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Clopidogrel_chemical_structure.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Clopidogrel_chemical_structure.png
Absorption
P-Glycoprotein
Aktiver MetabolitR-130964
Hemmt P2Y12-Rezeptor und damit die
Thrombozyten-aggregation
CYP2C19
Inaktiver Metabolit
Carboxyl-esterase 1
Clopidogrel
CYP3A4CYP2C9
CYP2B6
Starke genetische Varianz
(15%)
CH3CH3
CYP1A2
CYP2C19CYP2B6
CYP3A5
(85%)Inaktiver Metabolit
Carboxyl-esterase 1
Pharmakogenetik von ClopidogrelClopidogrel ist selbst unwirksam und muss im Körper zum aktiven Metaboliten verstoffwechselt werden
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Clopidogrel_active_metabolite.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Clopidogrel_active_metabolite.png
% Patienten
Träger von CYP2C19-Allelen mit
Funktionsverlust
Keine Allele, die zu Funktionsverlust
führen
Endpunkt:Stentthrombose
2,6 %
0.8 %
Klinische Auswirkungen von CYP2C19-Allelen mit Funktionsverlustauf die Therapie mit Clopidogrel
Ca. 1.400 Post-Infarkt-Patienten, Beobachtungsdauer 450 Tage. Data of J.L. Mega et al., NEJM 2009; 360: 354
Zusätzliches Risiko
0,8%
Diagramm1
0.8
2.6
Ost
Sheet1
Ost0.82.6
Prodrugs, deren Aktivierung beim Individuum durch Biomarker vorab bestimmt werden kann
Wirkstoff Enzym Gen. Variation Effekt bei Mutationsträgern
Codein CYP2D6 Defizienz 7% unwirksam
Tramadol CYP2D6 Defizienz 7% Schwach wirksam
Clopidogrel CYP2C19 Defizienz 3%Heterozygote 15%
Schwach wirksam
Tamoxifen CYP2D6 Defizienz 7% unwirksam
Clomifen CYP2D6 Defizienz 7% unwirksam
Proguanil CYP2C19 Defizienz 3% unwirksam
Irinotecan Carboxylesterase,UGT1A1,P-Glykoprotein
UGT1A1*28ABCB1 (3435CC; 25%)
Wirkstärke und Nebenwirkungen abhängig von Mutationen
Genetische Tests im Tumorgewebe:Companion Diagnostics
Wang L et al. N Engl J Med 2011;364:1144
Tumorgenom
Keimbahngenom
Irinotecan
Gefitinib
aktiver Metabolit
EGFR-aktivierende Mutationen
Genotyp-spezifische
Tumortherapie
Wirkstoff Indikation Wirkmechanismus Genetischer Biomarker Behandel-bare Pat.
CetuximabPanitumu-mab
metastasiertes, EGFR exprimierendes kolo-rektales Karzinom mit Wildtyp-K-Ras-Gen
Blockade des EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)
K-Ras, Protoonkogen, Protein in der Signaltrans-duktionskette von EGFR. Bestimmte Mutationen im K-Ras-Gen entkoppeln die Aktivierung des K-Ras-Proteins von der EGFR-Signalwirkung, so dass die Blockade des EGFR wirkungslos wäre.
60%
Crizotinib ALK-positives, fortge-schrittenes nicht klein-zelliges Lungenkarzin.
Hemmung der ALK (Anaplastische Lymphom-Kinase)-TK
Fusion von ALK-Gen (Tyrosinkinase) mit EML4-Gen. Das Produkt des Fusionsgens ist ein Onkoprotein mit Tyrosinkinase-Aktivität.
3-5%
DasatinibImatinibNilotinib
Philadelphia-Chromosom-positive chronisch-myeloischeLeukämie
Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase(BCR- breakpoint clusterregion)
Philadelphia-Chromosom, onkogenes Fusions-gen aus BCR-Gen und Abelson-Tyrosinkinase-Gen (ABL-Gen). Das Genprodukt, die BCR-Abl-Tyrosinkinase, ist dauerhaft aktiviert u. führt zu unkontrollierter Zellvermehrung.
> 90%
ErlotinibGefetinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen
Hemmung der EGFR-Tyrosinkinase
Aktivierende EGFR-Mutation, führen zu unkontrollierter Zellvermehrung
10 -15 %Asiaten: 50%
LapatinibTrastuzumab
Mammakarzinom mit HER2-Überexpression
Blockade des Rezeptors HER2
HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-Amplifikation. HER2-Überexpression führt zu permanenter Stimulation der Zellproliferation
20-30%
Vemurafinib Metastasierendes Melanom mit V600-Mutation im BRAF-Gen
Selektiver Inhibitor der Proteinkinase B-Raf, Schlüsselprotein bei der Regulierung v.Zellwachs-tum u. –differenzierung
Mutation des BRAF-Gens ersetzt im B-Raf-Protein Valin in Aminosäureposition 600 durch Glutaminsäure. Führt zur konstitutiven Aktivierung des B-Raf-Proteins und kann unkontrollierte Zellproliferation auslösen.
60%
Therapierelevante genetische Marker im Tumorgenom – „Companion Diagnostics“
HLA-Genmarker als Indikatoren für Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen
Wirkstoff HLA-Genmarker
Art der unerwünschten Arzneimittelwirkung
(UAW)
Häufigkeit der UAW bei Patienten
Allelfrequenz Risiko-quantifizierung
Abacavir HLA-B*57:01(Test obligat)
Hypersensitivitäts-reaktionen, teils schwer
3-8% Kaukasier: 3,3%Asiaten: < 1%Afrikaner: 1%
Risiko für Allelträger: 55%Risiko für Übrige: 3%
Allopurinol HLA-B*58:01 Schwere arzneimittel-bedingte Hautreaktionen(SCAR)
1:10.000/Jahr Kaukasier: 0,8 % Afrikaner: 5,8 %Han-Chinesen: 7%
Han-Chinesen: 100% der UAW-Fälle sind Allelträger.Europäer: 55% sind Allelträger
Carbamazepin HLA-B*15:02 Steven-Johnson-Syndrom/Toxisch EpidermaleNekrolyse
1- 6 ‰ (Han-Chinesen)
Kaukasier: < 0,1 %Han-Chinesen: 10-15 %
Han-Chinesen: 100% der UAW-Fälle sind Allelträger
Flucloxacillin HLA-B*57:01 Cholestatische Hepatitis 8,5 : 100.000 Kaukasier: 3,3 % 85% der Hepatitis-Erkrankten sind Allelträger. Allelträgerhaben ca. 80-fach höheres Risiko
HLA = Humanes Leukozytenantigen
Arzneimittel-Interaktionen(ein „althergebrachter“ Parameter der Individualisierung)
Wesentliche Mechanismen:
- Hemmung am metabolisierenden Enzym- Enzyminduktion- Einwirkung auf Arzneimitteltransporter- Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Geometric mean (90% confidence interval) plasma concentrations of (left) clopidogrel and (right) its active cis metabolite in 14 healthy volunteers. The volunteers ingested 200 ml of grapefruit juice or water three times a day for 3 days and were given a single 600-mg dose of clopidogrel on day 3
Interaktion Clopidogrel – Grapefruitsaft: WirkverlustHemmung von CYP2C19
Holmberg MT et al., Clin Pharmacol Ther 2013
Clopidogrel (ng/ml) Aktiver Metabolit (ng/ml)
Stunden Stunden
Mit Grapefruitsaft Mit Grapefruitsaft
Warum?
Simvastatin
Pravastatin
+ Amiodaron
Becquemont L et al, 2007
Mechanismus: Amiodaronhemmt CYP3A4
Keine Metabolisierung, daher keine Interaktion mit Amiodaron
Interaktionen bei Simvastatin, Pravastatin und Cerivastatin
0123456789
C max Cerivastatinµg/l
Cerivastatin Cerivastatin+ Cyclosporin
Cerivastatin
Mück W et al., Clin Pharmacol Therap 1999
Cyclosporin hemmt CYP-Enzyme und Transporter
Diagramm1
1.5
7.8
Ost
Sheet1
Ost1.57.8
Tabelle1
Myopathie bei Statinen:
• Disponierender Polymorphismus im Gen eines Transporters der Leberzelle
• Rolle der Arzneimittelinteraktionen
Assoziation von OATP1B1 521TC (SLCO1B1*5) mit Simvastatin-induzierter Myopathie
CC-Genotyp
CT-Genotyp
TT-Genotyp
The Search Collaborative Group, NEJM 2008; 359:789
● Statine werden in die Leberzelle transportiert.
● Individuen mit CC-Genotyp zeigen nie-drigere Einwärts-transportraten.
● Deshalb sind die Statin-Plasmakonzen-trationen bei CC-Trägern höher Toxizität.
% Patienten mit Myopathie(kumulativ)
Jahre seit Beginn der Therapie mit 80 mg Simvastatin
Patienten mit Myopathie, Studie mit 12.000 Teilnehmern
Hohes Risiko
OATP1B1 ist ein Influx-Transporter.
2 %
26 %
72 %
Häufigkeit des Genotyps
Wildtyp (TT)
mg/Tag
Heterozygote Mutation (TC)
mg/Tag
Homozygote Mutation (CC)
mg/Tag
Standard-Dosisbereich
mg/Tag
Simvastatin 80 40 20 5-80
Pitavastatin 4 2 1 1-4
Atorvastatin 80 40 20 10-80
Pravastatin 80 40 40 10-80
Fluvastatin 80 80 80 20-80
Data by Niemi M, Clin Pharmacol Ther 87, 130 (2010)
Dosisreduktion bei Trägern des mutierten Gens verringert Nebenwirkungen …… aber auch die Wirksamkeit.
Vermeidung der Myopathie:Maximaldosen für Statine je nach OATP1B1-Genotyp
Mutation 521TC
Fallbericht: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen unter Atorvastatinaufgrund
• genetischer Prädisposition und • Arzneimittelinteraktionen
Marusic S et al., Int J Clin Pharm 2012; 34: 825-7
Ein 75-jähriger Mann kommt mit Müdigkeit, Muskelschmerzen und Schwäche in die Rettungsstelle. Beschwerden seit 36 Stunden.
Anamnese: Vor 7 Jahren Schlaganfall, vor 3 Wochen Diagnose einer Refluxösophagitisund einer Hypercholesterinämie.
Verordnung:Pantoprazol und Atorvastatin
Marusic S et al., Int J Clin Pharm 2012; 34: 825-7
Aktuelle Medikation: 100 mg ASS, 20 mg Atorvastatin,2,5 mg Ramipril, 20 mg Pantoprazol,
5 mg Haloperidol
Laborbefund: starke Erhöhung von Myoglobin, CK, LDH, AST, ALT, Kreatinin, Harnstoff und Kalium; Proteinurie, Hämaturie
Diagnose: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen
Verlauf: Nach Absetzen der Medikation und Einleitung einer Hämodialyse: Besserung der Nierenfunktion und Nachlassen der Muskelbeschwerden. Entlassung des Pat. nach 6 Wochen.
Genetische Analyse: CYP2C19 PM Defizienz
OATP1B1 521CC gering aktiv
ABCB1 3435TT gering aktiv
Fallbericht: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen unter Atorvastatin aufgrund • genetischer Prädisposition und • Arzneimittelinteraktionen
Bild 2
Was disponierte den Patienten zur Rhabdomyolyse?
Atorvastatin 20 mg/Tag – eher niedrige Dosis
Pantoprazol 20 mg/Tag – per se weniger Interaktion als bei Omeprazol, aber
– vermutlich hohe Pantoprazol-Spiegel, da Hauptabbauweg über CYP2C19 erblich defizient (PM)
– hohe Plasmaspiegel von Atorvastatin, da kompetitiveHemmung des Atorvastatin-Metabolismus über CYP3A4 durch Pantoprazol.
OATP1B1-Influxtransporter im Hepatozyten - aufgrund Mutation 521CC nur gering aktiv, dadurch hohe Plasmaspiegel von Atorvastatin.
ABCB1-Effluxtransporter (P-Glykoprotein) - aufgrund Mutation 3435TT weniger aktiv. Dadurch erhöhte Resorption von Atorvastatin.
Fazit:3 Gene führten zu hohen extrahepatischen Konzentrationen von Atorvastatin.
Bild 3
Viele pharmakogenetische Phänomene sind selten.
Ihre Träger bilden pharmakogenetischeMinderheiten und werden nicht genügend
beachtet.
Die Komplexität steigt aufgrund- interethnischer Unterschiede
-Arzneimittelinteraktionen
Was machen wir mit einem Patienten, der mit einem fertigen Gentest kommt und darlegt, er gehöre zu einer pharmakogenetischen Minorität und müsse speziell behandelt werden?
● Nicht darauf eingehen, dürfte ethisch und juristisch schwierig sein. ● Geht man auf den Patienten ein, müsste man den Test allen Patienten
ermöglichen.
Genetisches Testen „direct to consumer“
Klinische Daten des individuellen Patienten
Therapieempfehlungen für den einzelnen Patienten
Wissensdatenbank über Medikamente,
einschließlich Pharmakogenetik und Wechselwirkungen
Software für die individualisierte Arzneitherapieam “point of prescription/sale”
Elektronisches Verschreibungssystem
Elektronische Verordnungshilfen
SCHOLZ Datenbank für Ärzte (Scholz-datenbank.de/sites/arztpraxis)
ABDA-Datenbank
AMIS-ZI (Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung)
Elektronische Arzneimittelliste AMeLi®
FORTA
dosing.de
T2MED
Fa. ID Information und Dokumentation im Gesundheitswesen
Prof. Walter Haefeli, Heidelberg
Beispiele – vom Autor nicht geprüft
Pharmakogenetisches Testen: Fa. Biologis, Frankfurt, und viele andere
● Genteste werden immer billiger.● Analyse des Gesamtgenoms bald für < 1000 €.● Nur 1x im Leben nötig.
● Test muss vor der Behandlung erfolgen. ● Alle relevanten Genotypen eines Patienten sollten für den Arzt verfügbar sein,
wenn er rezeptiert. ● Elektronische Verordnungssysteme geben dem Arzt Therapieempfehlungen.
Ausblick und Notwendigkeiten
Foliennummer 1Die große Chance dank wirksamer ArzneimittelResponse-Raten von einzelnen Medikamenten �bei wichtigen IndikationenFoliennummer 4Foliennummer 5Individualisierte ArzneitherapieFoliennummer 7Foliennummer 8Foliennummer 9Foliennummer 10Foliennummer 11Polymorphe Cytochrom-P450-Enzyme�Großer genetischer Einfluß auf PharmakokinetikFoliennummer 13Foliennummer 14Anzahl aktiver CYP2D6-Allele beeinflusst Plasmaspiegel von Nortriptylin und 10-OH-NortriptylinFoliennummer 16Foliennummer 17Prädiktive Biomarker für ArzneitherapieStratifizierung der Diagnose am Beispiel des Magenulcus�Der Biomarker entscheidet über die TherapieFoliennummer 20Clopidogrel �Foliennummer 22Foliennummer 23Prodrugs, deren Aktivierung beim Individuum durch Biomarker vorab bestimmt werden kannFoliennummer 25Foliennummer 26Foliennummer 27HLA-Genmarker als Indikatoren für Arzneimittel-ÜberempfindlichkeitsreaktionenArzneimittel-Interaktionen�(ein „althergebrachter“ Parameter der Individualisierung) ��Wesentliche Mechanismen:� � - Hemmung am metabolisierenden Enzym� - Enzyminduktion� - Einwirkung auf Arzneimitteltransporter� - Pharmakodynamische Wechselwirkungen��Foliennummer 30Foliennummer 31Foliennummer 32Foliennummer 33Foliennummer 34Foliennummer 35Foliennummer 36Foliennummer 37Foliennummer 38Foliennummer 39Software für die individualisierte Arzneitherapie �am “point of prescription/sale”Foliennummer 41Foliennummer 42
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