Inactivación del cromosoma X:
Compensación de dosis génica
Variabilidad fenotípica de los heterocigotos,
Mosaicismo
Aspectos moleculares de la Lionización
Corpúsculo de Barr
Corpúsculo de Barr (1949)
• Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo
• Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no
• El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear
• El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)
Barr
Núcleo femenino
Corpúsculo de Barr
1 2
(nº de
cromosomas
X -1)
El nº de
cuerpos
de Barr
=
Mary Lyon
Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X
• En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo
• La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación)
• La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno
• Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente
La inactivación se produce al azar
Una vez producida la decisión es permanente
Cuando hay una alteración estructural
del cromosoma X
Hay una tendencia a inactivar el alterado
Este hecho permite que las
alteraciones estructurales del
X sean más compatibles con la
vida que las de otros
cromosomas
• Compensación de la dosis génica
• Mosaicismo
• Gran variabilidad fenotípica de las
mujeres heterocigotas
Consecuencias de la inactivación
del cromosoma X
Compensación de la dosis génica
• La Inactivación del cromosoma X
implica que su ADN no se transcribe
• Este hecho explica que células
masculinas y femeninas (unas con 1
copia de los genes del cromosoma X
y otras con 2) expresen una cantidad
semejante de los productos génicos
ligados al X
Mosaicismo
• La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
• Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X
• Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa
XA Xa
• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo:
XAY
XaY
Mosaicismo (continuación)
Displasia ectodérmica anhidrótica:
Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal).
Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante)
Notoriedad del mosaicismo
Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel
Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas
•La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la herencia autosomica y la herencia ligada al X
Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa
•El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras
• Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )
• Brazo largo cerca del centrómero Xq 13
• 80 Kb y 8 exones
• El gen se transcribe en ARN pero no se traduce
• La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina
• Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”
Aspectos moleculares de la inactivación del X
Centro de Inactivación del X
ARN de XIST
1. Reconocimiento y recuento del número de X.
2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que
lo silencia X activo
3. Extensión de la señal de inactivación a lo
largo del o de los X
4. Refuerzo del efecto mediante:
• Metilación de histonas (compactación
heterocromatina)
• Deacetilación de histonas
• Metilación de islas CpG
Proceso de inactivación
!! Algunos genes del X son
resistentes a la inactivación !!
El cromosoma X inactivado
se reactiva en el proceso de
formación de las células
germinales de la hembra
Tres etapas sucesivas:
a) PRELIONIZACIÓN
- Desde la fecundación hasta el día 14
· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.
· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.
b) LIONIZACIÓN: Día 14
- Se borra la impronta genética en el macizo celular
- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp
- Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST
Resultado: Inhibición del gen-> funciona X
Expresión del gen-> los demás X se inactivan.
c) POSTLIONIZACIÓN
- Transmisión clonal a la descendencia.
MECANISMO DE LIONIZACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO
TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO
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