Il trattamento del DM
Torino 28/03/2007 - Sergio Martelli
DCCT-EDIC compenso glicemico
Anni EDIC
0
6
7
8
9
10
11
12
1 2 3 4Media fineDCCT
5 6 87 11
Adattata da DCCT/EDIC Research Group
p<.001 p<.001 p<.001 p<.002 p<.04 p<.08 p<.04 NS NS NS
Hb
A1
c
DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2000; 342: 381-389DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290: 2159-2167DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2005; 353: 2643-2653
DCCT-EDIC “effetto memoria”
0
4
8
12
16
20
24
1 2 3 4
- 70% IT vs CT p<.001
IC % RD
0
5
10
15
20
25
1-2 3-4 5-6 7-80
5
10
15
20
25
1-2 3-4 5-6 7-8
- 57% IT vs CT p<.001
IC % Malb
- 78% IT vs CT p<.001
IC % Alb
Anni EDIC
Gruppo CT Gruppo IT
Ad un aumento del 1% della HbA1c corrisponde un rischio 2,6-2,8 volte superiore di retinopatia (1), così come la riduzione percentuale del 10% dell’HbA1c riduce di circa il 50% il rischio di nefropatia (2).
DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2000; 342: 381-389
DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290: 2159-2167
DCCT-EDIC terapia intensiva e CVD
Anni dall’inizio DCCT/EDIC
Incidenza cumulativa
ogni end points CVD (- 42%)
Anni dall’inizio DCCT/EDIC
Incidenza cumulativa
di IM o stroke non fatali
e mortalità CVD (- 57%)
DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2005; 353: 2643-2653
DMT2 e funzione β-cellulare
Anni dalla diagnosi
8 10 12 146420-2-4-6-8-10-12
20
40
60
80
100
Fu
nzi
on
e d
ell
a
-ce
llu
la (
%)
0
IFG - IGT Diabete tipo 2
Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-cellulare risulta essere persa.
L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco.
UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258
Effetti del trattamento precoce nel DMT2
0 1 2 4 6 1060
80
100
120
140
0
20
40
60
80
100
3 mesi 6 mesi 12 mesi 24 mesi
Minuti IVGTT
Ins
uli
na
pm
ol/
l
% DMT2 in remissione con sola dieta
73% 67%47% 42%
prima IVGTT
dopo IVGTT
Un trattamento precoce ed intensivo della glicemia (CSII per 2 settimane) in DMT2 di nuova diagnosi migliora la funzione delle β-cellule e ripristina la prima fase della secrezione insulinica durante IVGTT.
Li Y. et al. – Diabetes Care 2004; 27: 2597-2602
Razionale della terapia intensiva
La differenza di HbA1c del DCCT spiega per il 91% l’effetto di riduzione della retinopatia e nefropatia
La differenza di HbA1c durante l’EDIC spiega solo il 23% dell’effetto sulle complicanze.
Intensiva
Convenzionale
DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290: 2159-2167
Contributo della glicemia alla HbA1c
0
20
40
60
80
100
< 7,3 7,3-8,4 8,5-9,2 9,3-10,2 > 10,2
30%
50%55%
60%70%
70% 50% 45% 40%
30%
Range HbA1c (%)
Glicemia post-prandiale Glicemia a digiuno
Monnier L. et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885
Rapporto HbA1c/glicemia
4
5
6
7
8
9
10
11
12
65
100
135
170
205
240
275
310
345
HbA1c% Glicemia mg/dl
Ad ogni aumento del 1% di HbA1c corrisponde un incremento di circa 35 mg/dl (2 mmol/l) di glucosio.
Le glicemie dei profili pomeridiani e serali (dopo pranzo, prima di cena, dopo cena e bedtime) correlano maggiormente con l’HbA1c rispetto alle glicemie della mattinata.
Rohlfing CL et al. Diabetes Care 2002; 25: 275-278
Effetti indesiderati della terapia con insulina
Ripristino naturale della massa corporea per l’azione anticatabolica dell’insulina e riduzione della glicosuria.
Aumentato introito calorico in relazione al trattamento delle ipoglicemie.
Nel gruppo IT del DCCT l’incidenza di ipoglicemie severe era di 1,9/paz/anno, di queste il 43% compariva di notte.
Il peso medio aumentava di 4.75 Kg rispetto al gruppo convenzionale.
Gli effetti indesiderati più frequenti del trattamento insulinico sono le ipoglicemie e l’aumento del peso.
Necessità di insulina nel DMT2
Più precoce ed intensivo è il trattamento migliore è il ripristino della funzionalità delle β-cellule e maggiore è la riduzione delle complicanze.
Il trattamento insulinico deve essere iniziato in presenza di diabete non controllato e/o segni catabolici e/o sintomi e/o particolari patologie intercorrenti (IM, CHF, sepsi, interventi chirurgici, IRC, insufficienza epatica, ecc.).
1. HbA1c > 10%
2. Ripetuti FBG > 250 mg/dl
3. Glicemie nella giornata > 300 mg/dl
4. Chetonuria
5. Poliuria, polidipsia e calo ponderale
Approccio tradizionale della terapia nel DMT2
La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e l’altra con un’attesa di 10-15 anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze.
Sviluppo
del diabeteDiagnosi Complicanze
microvascolari
Microvascolari avanzate
CVD
Complicanze
gravi
IFG
IGT
InsulinaTerapia combinata
con OHA
OHADieta
esercizio
fisico
Fattori di rischio CVD
0 4 7 10 16 20Anni
Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347: 1342-1349
Inerzia del trattamento e HbA1c
E’ stato osservato che dalla diagnosi all’inizio del trattamento insulinico i DMT2 passano circa 5 anni con HbA1c > 8% e almeno 10 anni con HbA1c > 7%.
0
10
20
30
40
50
60
Dieta/Esercizio Metformina Sulfaniluree Metf/SU
8.6
22.517.0
33.5
19.4
41.5
29.9
58.3
Mesi di trattamento10 anni > 7%
5 anni > 8%HbA1c > 8%
HbA1c > 7%
Brown JB – Diabetes Care 2004; 27: 1535-1540
HbA1c nella pratica clinica
Nonostante le evidenze indicano obiettivi glicemici vicino alla norma, studi di popolazione hanno evidenziato quanto sia elevata la percentuale di soggetti con HbA1c > 8,0%.
7.0
8.0
9.5
6.0
7.5
8.5
10.0
6.5
5.5
9.0
Limiti della norma
JDF/AACE
ADA< 7%
< 6,5%
< 6,0%
< 30% dei DMT2con insulinahanno HbA1c < 8,0%
Dal 20% al 40% dei DMT2hanno HbA1c > 9,5%
Dal 40% al 50% dei DMT2hanno HbA1c > 8,0%
NHANES III 1988-1994 (totale della popolazione 16.705) e BRFSS 1995 (totale popolazione 103.929)
Saaddine Ann. Intern. Med. 200; p 565-568 - Harmel EndocrPract 2002; p 185-189 - USA (1997-1998)
Algoritmo insulina nel DMT2
Se dopo 2-3 mesi di terapia (stile di vita + massima dose tollerata di metformina) il target di HbA1c < 7,0% non è raggiunto, occorre associare un secondo farmaco (sulfaniluree o glinidi, TZD, AGIs o insulina).
Se HbA1c > 8,5% è raccomandata l’introduzione precoce del trattamento insulinico.
HbA1c > 8,5%
HbA1c > 7,0%
TZD
AGIs
SU o Glinidi
Insulina
Insulina
Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49: 1711-1721
Criteri terapeutici
Con glicemie elevate e HbA1c > 8-9% è indispensabile ridurre la glicemia a digiuno e la HGP mattutina.
Momento della giornata (ore)
400
300
200
100
06 610 14 18 22 2
Glicemia plasmatica (mg/dl)Normale
DMT2
Pasto Pasto Pasto
Insulina basale
Con la riduzione della glicemia a digiuno si otterrà un profilo glicemico migliore ed una riduzione della HbA1c.
Quando HbA1c < 7,5% occorre impostare una terapia adeguata dei picchi post-prandiali.
Picco post-prandiale
Insuline umane (DNA ricombinante)
Insulina regolare (amorfa)
Insulina isofano o NPH (sospensione di insulina-protamina)
Miscele di insulina regolare e NPH
L’associazione con lo Zn e la protamina rallenta la dissociazione degli esameri.
L’assorbimento è variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto
Dipende dalla preparazione, dalla dose, dalla concentrazione, dal sito di iniezione ed dal flusso ematico.
Insulina regolare
L’insulina regolare è un insulina amorfa associata a basse concentrazioni di Zn (0,5-0,7%).
Dopo l’iniezione vi è un ritardo (circa 30-60’) nella comparsa di insulina circolante “lag-phase”, cui segue un picco a 2-3 ore e la scomparsa dal circolo in circa 8-10 ore.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Insulina regolareProfilo fisiologico
De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264
Insulina intermedia isofano NPH
L’insulina NPH è una sospensione di insulina e protamina (6:1), la preparazione è torbida e deve essere miscelate prima dell’uso.
Il profilo cinetico è ritardato con inizio d’azione a 60-90’, maggiore attività di picco a 4-6 ore ed esaurimento a 12-18 ore.
La curva d’assorbimento è molto variabile rispetto all’insulina regolare.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Insulina NPHProfilo fisiologico
De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264
Miscele umane
Le insuline pre-miscelate umane sono una combinazione di insulina regolare + NPH in percentuali differenti (30/70, 50/50), il primo valore corrisponde alla percentuale di regolare.
La curva cinetica è la risultante della curva e della concentrazione dell’insulina regolare e della NPH.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Insulina 30/70Profilo fisiologico
De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264
Analoghi brevi
Gli analoghi brevi Lispro, Aspart, Glulisina, in seguito a modifiche della porzione C-terminale della catena B, hanno una ridotta capacità di formare dimeri ed esameri e sono prontamente rilasciati dopo l’iniezione nel sottocute.
Gli analoghi brevi hanno un inizio d’azione a 5-10’, un picco massimo a 30-90’ ed una scomparsa dal circolo in 4-6 ore.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Analogo breveProfilo fisiologico
De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264 - Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Barnett AH et al. Lancet 1997; 349: 47-51 - Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:1120-1121
Curva scomparsa analoghi brevi
La curva di scomparsa degli analoghi brevi è molto rapida tanto che a 4 ore è presente in circolo solo il 20% della dose somministrata.
ore
% i
nsu
lin
a ri
man
ente
10 UI
4 UI
2 UI
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Insulina Glargine
Introdotta negli USA nel 2001, al pH neutro (pH 7.4) del sottocute la molecola si aggrega in esameri e forma microprecipitati di cristalli composti da più esameri.
I microprecipitati sono scarsamente solubili e rallentano la liberazione dei monomeri a livello dei capillari.
Insulina glargine
Heinemann L et al. Diabetes Care 2000; 23: 644-649
McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: 1599-1624.
Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52-S61.
Cinetica della Glargine
Il tempo medio d’inizio d'azione è di circa 1,5 ore, la durata si aggira intorno alle 20 ore.
Non ha un picco di concentrazione, somministrata una volta al giorno il suo effetto dovrebbe essere simile a quello dell'infusione continua di insulina.
Può essere somministrata a colazione, pranzo o cena.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
GlargineProfilo fisiologico
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Detemir
Si lega all’albumina nel sottocute, nel torrente circolatorio e nell’interstizio.
Il complesso meccanismo assicura un’azione insulinica prolungata e soprattutto costante.
In virtù della numerosità dei siti di legame l’azione di detemir non è modificata in caso di ipoalbuminemia, variazioni di FFAs o presenza di farmaci che si legano all’albumina.
Sottocute
• Rallentato passaggio nei capillari
Plasma
• Ridotta quota libera• Ridotta variabilità
Interstizio
• Ridotta e prolungata cessione
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: 1107-1112
Gabriele Perriello http://www.portalediabete.org/diabete1/terapia_cura/detemir.html
Cinetica della Detemir
Il tempo d’inizio d'azione 0,8-2 ore, la durata è minore rispetto all’insulina glargine, in media 16-18 ore.
Il tempo d’inizio e la durata d’azione sono dose dipendenti.
Anche l’insulina detemir non ha un picco di concentrazione, il legame con l’albumina rende la sua azione molto stabile.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
DetemirProfilo fisiologico
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: 1107-1112
Variabilità NPH, glargine e detemir
Analoghi protaminati e miscele analoghi
La lispro-protamina è un insulina ritardo con inizio d’azione in circa 1-2 ore, la sua durata d’azione è di 16-18 ore.
Le miscele con analoghi + analoghi protaminati hanno una cinetica che dipende dai rapporti delle loro concentrazioni nella miscela e dalle dose.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Lispro-protaminaProfilo fisiologico
Aspart 30% + aspart-protamina 70%
Insuline miscelate
Actraphane 30, 40, 50 10%, 20%, 30%, 40%, 50% insulina rapida
90%, 80%, 70%, 60% 50% insulina isofano
Humulin 30/70
50/50
30% insulina rapida + 70% insulina intermedia
50% insulina rapida + 50% insulina isofano
Humalog mix 25
mix 50
25% lispro + 75% lispro protamina
50% lispro + 50% lispro protamina
Novomix 30
50
70
30% aspart + 70% aspart protamina
50% aspart + 50% aspart protamina (non ancora in commercio)
70% aspart + 30% aspart protamina (non ancora in commercio)
Mitogenicità analoghi
Tipo insulina
Affinità recettore
Potenza metabolica
Affinità recettore
IGF-1
Potenza mitogenica
Umana 100 100 100 100
Lispro 84 82 156 66
Aspart 92 101 81 58
Glargine 86 60 641 783
Detemir 18 27 16 11
Zib I – Diabetes Obesity Metabolism 2006; 8: 611-620
Schemi non fisiologici
8 12 16 20 248 12 16 20 24
Glicemia
Insulinemia
Gli schemi con una o due somministrazioni di insulina ritardo (glargine o NPH) al giorno non sono universalmente raccomandati poiché un trattamento più intensivo e fisiologico sembra preservare più a lungo la funzionalità delle β-cellule.
Schemi convenzionali
L’utilizzo di miscele o due somministrazioni di NPH + insulina regolare a colazione e cena con l’aggiunta eventuale di insulina regolare a pranzo migliora il profilo insulinemico.
Poco flessibili e difficili da calibrare sia per la proporzione costante delle miscele, sia per la cinetica dell’insulina regolare e della NPH (picchi e durata protratti).
Maggiori ipoglicemie per il sovrapporsi dei picchi delle concentrazioni.
8 12 16 20 248 12 16 20 24
Glicemia
Insulinemia
Insulina bed-time
La somministrazione di NPH al momento di coricarsi (bed-time) ha ottimizzato la terapia, migliorato l’HbA1c e ridotto le ipoglicemie nelle prime ore della notte.
Gli schemi prevedono l’aggiunta alla NPH bedtime di una miscela o di insulina regolare a colazione e di insulina regolare a cena ed eventualmente di insulina regolare a pranzo.
8 12 16 20 248 12 16 20 24
Glicemia
Insulinemia
Schemi con analoghi (brevi e lenti)
La cinetica degli analoghi brevi migliora il controllo del PPBG ma rende peggiore il controllo della glicemia prima dei pasti e notturno.
L’associazione di basse dosi di NPH ai pasti e bedtime oppure una o due somministrazioni di analogo lento migliora il profilo insulinemico. La dose di analogo lento deve essere circa il 50% della dose totale insulinica giornaliera.
Maggiore flessibilità e semplicità di titolazione, permettono di “saltare” un pasto, migliorano l’HbA1c e riducono gli episodi ipoglicemici severi e notturni.
8 12 16 20 248 12 16 20 24
Glicemia
Insulinemia
Starting Therapy nel DMT2(Treat to Target - 756 DMT2, 367 Glargine, 389 NPH)
Hb
A1
c (
%)
Media FBG (SMPG) 2 giorni precedenti Aumento dosaggio insulina (UI/die)
≥ 180 mg/dl (10 mmol/l) 8
140-180 mg/dl (7.8-10 mmol/l) 6
120-140 mg/dl (6.7-7.8 mmol/l) 4
100-120 mg/dl (5.6-6.7 mmol/l) 2
Inizio 10 UI/die bed-time, adeguamento dosi ogni settimana, target FBG ≤ 100 mg/dl (5.6 mmol/l)
FP
G (
mm
ol/
l)
9
10
7
0 4 8 12 16 20 24
Tempo (settimane)
6
8
9
0 4 8 12 16 20 246
7
8
Tempo (settimane)
GlargineNPH
11
6.5-6.7 mmol/l 6.96-6.97 %
0.48 UI/Kg0.42 UI/Kg
Riddle M - Diabetes Care 2003; 26: 3080−3086
Ipoglicemie – Glargine vs NPH(Metanalisi studi controllati – Glargine 1.142, NPH 1.162, follow-up 20 sett)
Rosenstock J - Diabetes Care 2005; 28: 950-955
30
20
10
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24
*
**
**
*
Ep
iso
di
ipo
gli
cem
ici
seg
nal
ati
(%)
Tempo (ore)
Insulina NPH
*p<0.05; **p<0.0001
Insulina glargine
6
7
8
9
10
Basale End-point
Hb
A1c
%
Glargine NPH
8.8 8.7
7.8 7.7
Terapia combinata insulina-metformina(LANMET – 61 Glargine + Met, 49 NPH + Met, follow-up 36 sett)
Yki-Jarvinen H – Diabetologia; online febbraio 2006
Media FBG (SMPG) 3 giorni precedenti Aumento dosaggio insulina (UI/die)
≥ 180 mg/dl (10 mmol/l) 4
≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/l) 2
Inizio 10 UI/die se in terapia con sola metformina, 20 UI/die se SU + met
Target FBG ≤ 100 mg/dl (5.6 mmol/l)
6
7
8
9
10
0 12 24 36 ABBB BL AL BD AD 22 04
4
8
12
14p = .0047
p = .007
p = .0003
10
6Gli
cem
ia m
mo
l/l
7.14-7.16 %
Hb
A1c
%
Glargine + MetNPH + Met
0.69 UI/Kg0.66 UI/Kg
Settimane terapia Punti profilo
Titolazione dell’insulina
10 UI di insulina NPH bed-time o con analoghi lenti (bed-time o durante la giornata).
Aumentare la dose di 2 UI ogni 3 giorni fino al target del FBG di 70-130 mg/dl.
Aumentata di 4 UI se FBG > 180 mg/dl.
Se FBG < 70 mg/dl ridurre dose di 4 UI o 10% se > 60 UI
HbA1c > 7,0% valutare PPBG ed introdurre analoghi rapidi fino a target.
Le miscele non sono indicate durante il periodo di titolazione.
NPHAnalogo lento
FBG 70-130 mg/dl
Analogorapido
PPBG < 140-180 mg/dl NPHAnalogo lento
Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49: 1711-1721
Incretine e secrezione insulinica
DMT2Controlli
Glu
co
sio
(m
mo
l/l)
Ins
uli
na
(p
mo
l/l)
Tempo (min)
60 120 1800
5
0
10
15
20
60 120 1800
5
0
10
15
20
0
100
200
300
400
500
60 120 1800
* * * * * *
0
100
200
300
400
500
60 120 1800
* * *
Tempo (min)
OGTT IVGTT
GIP
GLP-1
HGP
Uptakedel glucosio
Somatostatina
glucagone
Insulina
Lipolisi
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52
Altri effetti incretine
GIP
GLP-1
Svuotamento gastrico
Secrezione acida
Appetito
Senso sazietà Introito acqua
Introito cibo
Afferenzevagali
Secrezione insulinica
Sintesi insulinica
Sensibilità al glucosio
GLUT-2
AttivitàGluco-Kinasi
Proliferazione
Apoptosi
Glucagone
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
Infusione di GLP-1
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
L’infusione ev o sc di GLP-1 migliora la risposta insulinica al glucosio, la sensibilità all’insulina ed il profilo glicemico, inoltre, riduce la secrezione di glucagone, la HbA1c (1,2%) ed il peso corporeo (1,9 Kg).
Il GLP-1 da DNA ricombinante è rapidamente degradato dall’enzima DPP-4 ed è efficace solo se infuso continuativamente.
450
360
270
180
90
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8Tempo (h)
Sett 0Sett 1Sett 6G
lic
em
ia m
ed
ia (
mg
/dl)
Va
ria
zio
ni
pe
so
(k
g)
p = 0.013 valori assoluti
p = 0.16 variazioni peso
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0.0
GLP-1 (n=10)
Salina (n=9)
Infusione continua sc GLP-1 o sol. salina in DMT2
Exenatide
Exenatide identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella saliva del (Heloderma Suspectum o Gila Monster), che possiede analogie con il GLP-1 ed è resistente all’azione della DPP-4.
L’Exenatide riduce l’HbA1c (0,8%-1%) ed il peso corporeo (1,5-3 Kg), l’effetto è maggiore sulla glicemia post-prandiale.
Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die, può essere associata a SU, Met, TZD ed insulina. Rischio di lievi ipoglicemie in associazione a SU e Insulina. Effetti collaterali sono nausea vomito e diarrea.
LysHis Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala AlaGln Lys PheGlu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg
AsnHis Ala Arg Thr SerTyrAsp Gly Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala AlaGln Lys PheGlu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg
AsnHis Gly Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Ala ValGlu Arg PheLeu Ile Glu Trp Leu Lys Gly Gly
GLP-1 Gila Monster
GLP-1 Umano
Exendin-4Pro
Ser
SerGlyAlaProProProSer
- NH2
- NH2
NH2 -
Liraglutide
Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), è parzialmente resistente all’azione della DPP-4 e si lega all’albumina plasmatica attraverso l’ac. palmitico, solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h).
In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la risposta del glucagone, riduce il FBG, l’HbA1c ed il peso corporeo.
La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione, l’associazione con metformina migliora il compenso glicemico rispetto a glimepiride + MTF.
Effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea e coliche addominali, aumentano con l’associazione di MTF, le ipoglicemie sono di lieve entità e rare.
LysHis Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala AlaGln Lys PheGlu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg
GLP-1 Umano
- NH2
ArgHis Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala AlaGln Lys PheGlu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg
Liraglutide
- NH2
Glu
Inibitori DPP-4
Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica.
Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso.
Vidagliptina o sitagliptina (100 mg/die) riducono il FBG, PPBG, l’HbA1c (0,8%) e migliorano la funzionalità delle β-cellule. L’efficacia degli inibitori della DPP-4 è simile a quella della MTF e dei TZD.
GIP – GLP-1
DPP-4InattivaGLP-1
Secrezioneinsulina
Secrezioneglucagone
Glicemia
Inibitori DPP-4riducono la glicemia
Effetti indesiderati della terapia con insulina
Gli aghi per le penne
198527G, 12mm
il 1° ago per penna
199128G, 12mmil più sottile
199730G, 6mmpiù corto,
199330G, 8mm
più corto e più sottile
Length
Gauge
199831G, 6mm sempre più
sottile
200432G Tip, 6mm
Il più sottile al mondo
Foto 2
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