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Il paziente con trapianto di rene : “gestione clinica”
Silvio SandriniA.O. Spedali Civili
U.O Nefrologia
ASLBRESCIA
ASLBRESCIA
Corso di formazione per medici di medicina generale
Donazione e trapianto d’organi
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Rene da donatore a Rene da donatore a riceventericevente
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Anastomosi arteriosa Latero-su iliaca esternaLatero su iliaca comuneTermino su ipogastrica
Anastomosi venosa Latero-su iliaca esternaLatero sul iliaca comune
Ureteroneocitostomiasec Gregoir -Leech
Cistotomia sec Politano-lebetter
4
Rischio di morte tra 23.275 riceventi un primo trapianto da donatore deceduto
RA Wolfe et al. N Engl J Med 1999; 341:1725
PERCHE’ PROPORRE IL TRAPIANTO DI RENE
QUANDO FARE UN TRAPIANTO DI RENE ?
IL PRIMA POSSIBILE!
Transplantation 2002; 74:13775
6
Tipologie di trapianto
TRAPIANTO DA DONATORE VIVENTE
TRAPIANTO DA DONATORE DECEDUTO
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Il trapianto da donatore vivente
• Vantaggi rispetto al donatore cadavere– programmabile– spesso effettuato prima della dialisi (pre-emptive)
– risultati migliori
• Chi può essere il donatore– consanguineo– non-consanguineo (coniuge)
TEMPO MEDIO PER LA PROCEDURA :
6 MESI
8
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Il trapianto da donatore vivente EVITA l’intervallo di
ISCHEMIA FREDDA
Il trapianto da donatore vivente EVITA l’intervallo di
ISCHEMIA FREDDA
Trapianto da donatore deceduto -singola sala operatoria- prelievo dell’organo- riperfusione dell’organo - conservazione in ghiaccio - rivalutazione su banco pre intervento - trapianto.
Trapianto da donatore vivente - due sale operatorie in attività
- prelievo dell’organo- contemporanea preparazione del ricevente- valutazione dell’organo - trapianto.
intervallo prelievo e trapianto:15-20 oreintervallo prelievo e trapianto:15-20 ore
intervallo prelievo e trapianto:30 minutiintervallo prelievo e trapianto:30 minuti
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Danno da Ischemia e RiperfusioneDanno da Ischemia e Riperfusione
Mancata ripresa funzionale
Ritardata ripresa funzionale
Comparsa di rigetto acuto
Maggiore fallimento del trapianto
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Il trapianto da donatore deceduto
• Procedure– Inizio dialisi– Inserimento in lista trapianto– Attesa di trapianto
• In presenza di donatore anziano (>70 anni)– Valutazione bioptica della qualità di entrambi i reni– Elaborazione di uno “score” di lesione– Idoneità del rene per tx singolo, doppio o nessuno
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Centro Trapianti di Brescia
Probabilità di trapianto per i pazienti in lista di attesa presso il nostro Centro
(2000-2009)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0
20
40
60
80
100
anni di attesa
%
50%
13
Controindicazioni attuali al trapianto renale
• AssoluteNeoplasie in atto o non adeguatamente risolte
Insufficienza cardiaca ed epatica (cirrosi)
Gravi vasculopatie generalizzate
Psicopatie non compatibili con un’adeguata compliance
Infezione attiva
Tossicodipendenza
Età anagrafica?
HIV positività: non più tra le controindicazioni
14anni
n° trapianti per anno
Centro Trapianti di Brescia
Trapianti di rene da donatore deceduto, eseguiti in 32 anni di attività
1979-2011 (n= 1294)
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Centro Trapianti di Brescia
ETÀ media e massima dei donatori durante i 32 anni di attività
0
20
40
60
80
79 82 85 88 91 94 97 00 03 06
53
23
età media
28
80età massima
anni di attività
età donatori
09 12
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Centro Trapianti di Brescia
ETÀ DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI RENE (1979-2011)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
79 81 83 84 87 89 91 93 95 97 99 1 3 5 7 11
media
età ricevente
anni attività
50
massima
73
9
17
Centro Trapianti di Brescia
Sopravvivenza globalein 6 successivi quinquenni (1979-2009)
0 5 10 15 20 25 30
0
20
40
60
80
100
1979-83: 11.1%
‘84-’88: 29,3%‘89-’93: 36,0%
‘94-’98: 55,0%
‘99-’03: 70,0%
‘04-’09: 92,5%
%
anni di attività
18
J Dantal et al NDT 2007; 22 (suppl1): i4-i10
From CTS study
infection
cardiac
cancer
Centro Trapianti di rene di BresciaCentro Trapianti di rene di Brescia
Cause di 540 fallimenti dopo trapianto di reneCause di 540 fallimenti dopo trapianto di reneosservati in 1296 pazienti osservati in 1296 pazienti
19
(FU: 109±86 mesi)
%
20
35%
31%
13%
Centro Trapianti di rene di BresciaCentro Trapianti di rene di Brescia
Cause decesso dopo trapianto di reneCause decesso dopo trapianto di rene(n° decessi= 160)
Centro Trapianti di Brescia
Incremento negli anni del numero di pazienti trapiantati seguiti dal Nostro Centro
n= 756 (59%)
n= 380(29%)
n= 160(12%)
n=229
n=508
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Esigenze del paziente dopo trapianto
Primo periodo (0 - 6 mesi)Avere un trapianto che funzioni “bene” e il più a lungo possibile
Secondo periodo (6-12 mesi)
+Raggiungere una buona riabilitazione
Terzo periodo (>12 mesi)
+Possibilità di controlli ambulatoriali non disagevoli
TORNARE ALLA NORMALITA’
Effetti collaterali dei farmaci
Effetti collaterali dei farmaci
22
23
A chi spetta la gestione clinica del paziente trapiantato?A chi spetta la gestione clinica del paziente trapiantato?
Qual è il ruolo del medico di MG?rimanere il punto di riferimento del paziente per tutte le problematiche cliniche quotidiane
Qual è il ruolo del medico di MG?rimanere il punto di riferimento del paziente per tutte le problematiche cliniche quotidiane
Centro TrapiantiCentro Trapianti Centri Dialisi Afferentidopo 6-12 mesi
• monitoraggio clinico di routine
• monitoraggio della terapia immunosop.
• problematiche cliniche urgenti
• controlli urgenti della funzione renale
• ricoveri per patologia non complessa
• controllo dell’aderenza alla terapia
•scelta dei protocolli terapeutici
• gestione della disfunzione renale
(biopsia renale, ecc.)
• modifica della terapia immunosoppressiva
• gestione delle complicanze maggiori
Problematiche più frequenti dopo trapianto:-disfunzione acuta/cronica del trapianto -monitoraggio dei farmaci immunosoppressori-aderenza del paziente alla terapia-complicanze chirurgiche
infettive (febbre,…)cardiovascolari (ipertensione art., aritmie, angina etc)neoplastiche (screening …..)ossee (osteoporosi)metaboliche (dislipidemia, diabete)epatichegastrointestinali (diarrea, …)neurologiche/psichiatrichecosmetiche
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Monitoraggio clinico nel paziente stabilizzatoMonitoraggio clinico nel paziente stabilizzato
mesi di intervalllo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Funzione renale x x x x x x x x x x x x
Livelli ematici x x x x x x x x x x x x
Esami generali x x x x
Visita ambulatoriale x x x x
Ecografia renale x
Ecografia addome x
…………………
mesi di intervalllo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Funzione renale x x x x x x x x x x x x
Livelli ematici x x x x x x x x x x x x
Esami generali x x x x
Visita ambulatoriale x x x x
Ecografia renale x
Ecografia addome x
…………………
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Farmaci immunosoppressivi
• Steroidi
• Azatioprina• Micofenolato mofetile
• Ciclosporina• Tacrolimus
• Sirolimus/Everolimus
Antimetaboliti
Inibitori calcineurine
Inibitori mTOR
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Tossicità- Differenze fra ciclosporina e tacrolimus
ciclosporina tacrolimus
Diabete
Neurotossicità
Dislipidemia
Ipertensione
Gastointestinale
Cosmetica
Polioma
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Micofenolato Mofetile vs Ciclosporina: effetti collaterali
Cell Cept/Myfortic CsA
Diarrea 45% 6%
Dolori addominali 23% 11%
Anemia 22% 9%
Perdita di peso 15% 0%
Vomito e nausea 16% 9%
Anoressia 10% 6%
C Dudley et al. Transplantation 2005; 79:466-475
29
Interazioni farmacologiche tra CsA e Tac ed altri farmaci
Grape Fruit Juice
Cimetidine
Chloramphenicol
DanazolVari
Fluconazole
Itraconazole
VoriconazoleAntifungini azolici
Verapamil
DiltiazemCalcio antagonisti
Azithromycin
Clarithromycin
ErythromycinMacrolidi
Effetto sulla concentrazione
Farmaco Classe
30
•
Ticlopidine
Octreotide
St. John’s Wort
Dexamethasone
RifampinVari
Carbamazepine
Phenobarbital
PhenytoinAnticonvulsanti
Effetto sulla concentrazione
FarmaciClasse
Interazioni farmacologiche tra CsA e Tac ed altri farmaci
Interferenza farmacologica tra Rapamune e Variconazolo
0
5
10
15
20
25
31/0
1/20
05
06/0
2/20
05
10/0
2/20
05
16/0
2/20
05
21/0
2/20
05
28/0
2/20
05
08/0
3/20
05
15/0
3/20
05
Dose Rapa 2 4 4 5 3 1 0.5 1 (mg/die)
V-Fend
ng/ml
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La febbre
-Infezione urinarie/pielonefriti
-Polmoniti
-Virali (CMV; HVS; HVZ; influenza...)
32
Paziente con febbre, alcuni nostri consigli
Esame obiettivo negativo-terapia sintomatica oppure antibiotici a largo spettro
-rivedere il paziente dopo 1-2 giorni
-se persistenza di iperpiressia severa
-Protocollo “febbre” presso il P.S. della nostra A.O.
Invio al P.S.
positivo
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Infezioni di interesse clinico nella gestione ambulatoriale del paziente trapiantato
Influenza A e B
Incidenza: Poco nota, probabilmente simile a quella della popolazione generale
Conseguenze Potenzialmente più severa rispetto alla popolazione generale
Razionale Il 50-100% dei pazienti risponde alla vaccinazione, ma il titolo anticorpale risulta spesso inferiore a quello atteso. La vaccinazione non sembra causare rigetto o altre complicanze.L’iniezione sottocute è più immunogena della intramuscolare
RaccomandazioniVaccinazione annuale a tutti i pazienti txVaccinazione annuale a tutti gli operatori sanitari a contatto con i pazienti tx.
(Kasiske et al J Am Soc Neph 2000; 1:S1-S86)
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Centro Trapianti di Brescia
Incidenza di ipertensione arteriosa dopo trapianto di rene
0
20
40
60
80
100
tx 6 12 60 120 180
mesi tx
%
35
Terapia dell’ipertensione arteriosa dopo trapianto di rene
A Djamali et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:62336
Prevalenza della iperlipidemia dopo trapianto di rene
0
20
40
60
80
100
colesterolo >240 mg/dl
LDL >130mg/dl
HDL <35 mg/dl Trigliceridi >200 mg/dl
Kasisle BL, Kidney Int. 2002;61:356
%
37
Chimica e metabolismo delle Statine
Statina Via Metabolica
LipofilicaAtorvastatina (Torvast) CYP3A4
Cerivastatina (Baycol) CYP3A4
Lovastatina (Mevacor) CYP3A4
Simvastatina (Zocor) CYP3A4
IdrofilicaPravastatina (Pravaselect) not CYP
Fluvastatina (Leascol) CYP2C9
CPY=Citocromo P450
38
Fattori che condizionano la concentrazione ematica dei principali farmaci immunosoppressori
39
Schema di uno studio cross-over per testare la bioequivalenza
18-24 volontari sani, anni 18-55; normale peso corporeo; singola dose di farmaco brand e test; misura Cmax, Tmax, AUC
40
41
Procedure
• Studio restrospettivo condotto presso l’università di Pittsburg Medical Center
• Pazienti con trapianto di rene o fegato
• Passati dalla formulazione originaria di Tacrolimus ad una generica dopo 3-6 mesi dal trapianto
• Tutti con una dose stabile da almeno 15 giorni prima del cambiamento.
• Dopo la conversione, i pazienti erano seguiti per un massimo di 90 giorni
• La conversione a generico veniva fatta con una dose 1:1 ed i livelli ematici del farmaco venivano monitorati per mantenere il range terapeutico.
42
Resultati
• 103 pazienti– 48 trapianti di fegato– 55 trapianti di rene
• 746 livelli di tacrolimus furono analizzati
43
Necessità di modificare la dose di Tacrolimus dopo la conversione
• Percentuale di pazienti con variazione della dose:
42%
• Aumento della dose : 51,2%• Riduzione della dose: 48,8%
44
Percent of change in the mean of BTLs following generic substitution in patients with
a constant dose regimen
Kidney recipients (BTLs: 5-7 ng/mL)
- 0,87 ng/mL (11,9%)
45
Commenti degli autori
• E’ possibile passare da un immunosoppressore originario ad un generico
con sufficiente sicurezza. Tuttavia, i livelli ematici del farmaco devono
essere strettamente monitorati nel periodo successivo al cambiamento.
• L’uso di un immunosoppressore generico può aumentare la compliance del
paziente e quindi migliorare i risultati.
• Il costo di un monitoraggio più intensivo può mascherare il risparmio
derivante dal costo del farmaco, almeno nella prima fase.
• Il rischio maggiore per il paziente può derivare dal passaggio
frequente da un immunosoppressore generico ad un altro senza gli
opportuni accorgimenti. 46
La posizione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Nota giugno 2011
• Evitare interscambi tra farmaco originario ed equivalente
• I medici prescrittori (MMG) devono attenersi al nome
commerciale riportato nella scheda del paziente compilata
dal medico specialista
• I farmacisti devono dispensare sempre e solo il farmaco
prescritto dal MMG
• Si invitano le autorità sanitarie territorial a non far pagare al
paziente l’eventuale differenza tra il prezzo di riferimento e
quello della formulazione prescritta.
47
Considerazioni conclusive
48
• Il paziente trapiantato è un paziente “fragile” e necessita di un
monitoraggio clinico complesso.
• In questo ambito, il ruolo principale spetta al Centro Trapianti, che
tuttavia, da solo, non può soddisfare tutte le esigenze cliniche dei
pazienti
• La collaborazione con i medici nefrologi dei centri dialisi afferenti
ha migliorato, ma solo in parte, questa problematica assistenziale.
• Il compito dei medici specialisti (nefrologi), non deve ridurre il ruolo
del medico di MG, che deve rimanere sempre il primo punto di
riferimento del paziente per tutte le sue problematiche cliniche.
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