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Hépatite B Philippe Sogni
Plan
1. Epidémiologie et prévention 2. Pourquoi traiter ? 3. Qui traiter et qui ne pas traiter ? 4. Comment traiter ?
2
Enseignement DES – 18 janvier 2014 Hépatite B
1. Histoire naturelle et indications de traitement : Philippe Sogni
2. Surveillance du traitement par analogues : Lorraine Blaise
3. Bénéfice du traitement de l’hépatite chronique B : Damien Soudan
4. Traitement pré-emptif : Olivia Piétri 5. Conclusion : Philippe Sogni
3
ÉPIDÉMIOLOGIE ET PRÉVENTION
4
Hépatite B
5 www.cdc.gov
Materno-infantile Asie Trans-cutanée (enfant) Afrique Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA Communautaire (domestique, nosocomiale)
Modes de contamina9on VHB : très contagieux
6
VHB : Prévalence mondiale élevée
500.000 à 1.200.000 décès/an par complications du VHB (10° cause de décès dans le monde)
½ de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée
15 – 25 % décès par cirrhose ou
cancer
Population mondiale
(6 milliards)
2 milliards contaminés par le VHB
350 millions de porteurs chroniques du VHB
Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004 7
8
Prévalence de l’AgHBs + en France
Rapport INVS 2004
Prévalence AgHBs + : 0,66 % ≈ 300 000 porteurs
Patients ayant « rencontrés » le VHB Ac antiHBc + : 8,18 %
9
VHB : Prévalence en France (2)
AgHBs + 0,66 % (0,44 – 1,05)
Ac. antiHBc + 8,18 % (6,96 – 9,59)
Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 %
CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 %
½ patients AgHBs + connaissait leur statut
Rapport INVS 2004
10
Prévalence de l’AgHBs + en France
• Etude multicentrique française observationnelle (10 centres de santé) • Dépistage systématique AgHBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc • Questionnaire rempli par les patients et les médecins
Statut VHB des 4.000 malades dépistés
Statut VHB n (%) AgHBs+ 85 (2,1 %) Vacciné 1 694 (42,3 %)
Non immunisé 1 470 (36,7 %)
Ac anti-HBc + isolés 131 (3,3 %)
VHB résolutif 514 (12,8 %)
Indéterminé 106 (2,8 %)
• 4 000 malades inclus (homme : 56 %, ATCD de vaccination : 35,1 %, nés dans une zone d’endémie : 8 %, ayant eu plus de 10 partenaires sexuels : 39 %, bi- ou homosexuels : 11 %)
• Chez les malades AgHBs+ : F2-F4 : 15,1 %, CHC : 1,4 %
• Facteurs associés à un AgHBs+ : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v.
Bottero et al. EASL 2012 (abstract 24)
Facteurs de risque du VHB
Patients naïfs de traitement, nés en zone de faible endémicité et pris en charge récemment au sein des pôles de référence (Jan 2008 – Août 2009)
Larsen C et al. BEHWeb 2010 www.invs.sante.fr/behweb/2010/01/r-1.htm
Vaccin anti-VHB
Efficacité démontrée Diminution de l’incidence des hépatites aiguës B Diminution de la transmission verticale (séro-
vaccination) Diminution des maladie graves du foie dues au VHB Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire
Sogni 12
Couverture vaccinale anti-VHB en France chez les enfants de 2 ans
Fonteneau et al. BEHWeb 2010 www.invs.sante.fr/behweb/2010/01/r-2.htm
En analyse multivariée, la couverture vaccinale est associée : - à l’âge de la mère (↑ < 25 ans) - à la zone géographique (↑ Ile-de-France et outre-mer) - au lieu de remplissage du certificat de santé (↓ cabinet privé)
La couverture vaccinale reste faible mais elle s’améliore
Confirmation de l’efficacité de la vaccination : l’exemple de l’Alaska
14
0 50
100 150 200 250 300 350 400 450 500
1988 1993 1998 2003 2008
No.
AgH
Bs+
Incidence annuelle des hépatites B aiguës symptomatiques chez les enfants
Prévalence de l’hépatite B chronique chez les enfants de moins de 20 ans
1,4
1,0
0,8
0,6
0,4
0,0
AgH
Bs+
(%)
1,2
0,2
î Incidence annuelle du CHC chez les enfants de moins de 20 ans entre 1970 et 2008
McMahon et al. Hepatology 2011; 54: 801-7
Dans les années 1970 : prévalence de l’AgHBs 6 à 20 %, avec prévalence élevée de CHC survenant dans 1/3 des cas avant 30 ans. À partir de 1984, programme de vaccination systématique des nouveau-nés, dépistage de masse et vaccination de rattrapage des séronégatifs.
Sérologies de l’hépatite B
Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –
Hépatite aiguë B AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgM)
Portage chronique du virus B
AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgG)
Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +
Vaccination AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc – (Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)
Réactivation AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)
15
Hépatite B aiguë : sérologies
16
Mois après exposition
Hépatite B aiguë
17
↑ ALAT (> 10 LSN) Anictérique le + souvent
AgHBs + Ac antiHBs – Ac antiHBc + (IgM)
Hépatite B aiguë
Hépatite aiguë symptomatique ↓ TP (< 50 %) Encéphalopathie hépatique
Pronostic péjoratif (transplantation) Aggravation par médicaments : paracétamol, AINS, psychotropes…
Hépatite B fulminante (< 1 %)
AgHBs + > 6 mois Passage à la chronicité
Normalisation des transaminases AgHBs – Ac antiHBs + Ac antiHBc + (IgG)
Hépatite résolutive
18
Histoire naturelle
Hépa9te Aiguë
Guérison
Hépa9te Chronique Cirrhose
Carcinome Hépato-‐ cellulaire
10%
90%
20%
10 à 50 ans
Journée Nationale Hépatites 2006
19
Histoire naturelle Risque de passage à la chronicité
Hépa9te Aiguë
Hépa9te Chronique 10%
Adulte immuno-compétent ≈ 5 % Adulte immuno-déprimé ≈ 75 % Nouveau-né ≈ 90 %
Sérologies de l’hépatite B Ac. antiHBc + isolé
• Ac. antiHBc IgM + (AgHBs – et Ac. antiHBs –) Fenêtre sérologique Hépatite B aiguë résolutive AgHBs négativé et Ac. antiHBs non encore positivé
• Ac. antiHBc IgG + (AgHBs – et Ac. antiHBs –) 1. Soit AgHBs faux négatif → ADN du VHB ?
2 à 5 % sont ADN du VHB + AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs
2. Soit Ac. antiHBs faux négatif (hépatite B résolutive) Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs + ?
20
Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques 21
+ +
Réplication virale
Réponse immune
Réaction inflammatoire Activité histologique
Développement de la fibrose
-
+
109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI
AgHBe + AgHBe – / anticorps antiHBe +
Ag HBs
HBV DNA
ALT
Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte
HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA
Cirrhose Cirrhose
HCA Hépatite Chronique Active
22
Histoire naturelle de l'hépatite B
Référence
Histoire naturelle de l'hépatite B 23
McMahon B. Hepatology 2009
Transmission périnatale
Clairance de l’AgHBs
Séroconversion HBe (anti-HBe +)
Transmission horizontale AgHBe + Phase active
Phase de tolérance immune
Anti-HBe+ Hépatite chronique active
Portage inactif du virus B
90-100%
90% 20-40%
80-90% 10-20% 20-40%
0,5-1% /an
30-50 ans
Facteurs influençant la progression de la fibrose
24
Liaw & Sollano. Liver Int 2006
Facteurs liés au VHB
Autres facteurs
Facteurs liés à l’hôte
Alcool Tabac
Aflatoxine Co-infections
(VHC, VHD, VIH)
Age > 40 ans Sexe masculin
Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome
métabolique (IMC, diabète…)
Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire
Progression de la maladie hépatique
Charge virale (> 2 x 103-4 UI/ml)
Mutation génome A1762T/G1764A
Pré-S Génotypes
C et D
Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de la fibrose en l’absence de traitement
25
Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003 Marcellin P et al. N Engl J Med 2003
%
Évolution à 1 an
Histoire naturelle de l’hépatite B : causes des décès 26
Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013
q Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 q Peu de patients traités et peu de comorbidités q Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge
Femmes Hommes
Prob
abili
té d
e su
rvie
(%)
Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)
Histoire naturelle de l’hépatite B : causes des décès 27
Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013
% CHC : carcinome hépatocellulaire DC : décompensation hépatique Cancer : autre que CHC CV : cardio-vasculaire
Répartition des causes de décès
Portage chronique de l’AgHBs
Tolérance immune Hépatite active
Portage inactif
AgHBs + + +
AgHBe + +/- -
ALAT < LSN LSN - 5xLSN < LSN
ADN VHB (UI/ml) > 7 log 3 - 7 log < 2.000
(< 20.000)
Atteinte hépatique Activité = 0
F0 Activité +
F0-F4 Activité = 0
F0-F1
LSN : Limite Supérieure de la Normale
28
L’hépatite chronique B est une maladie avec des stades évolutifs
Score METAVIR
Classification clinico-virologique
F0 F1 F2 F3 F4
Immuno-tolérant Porteur inactif
Hépatite chronique AgHBe + ou –
29
L’hépatite chronique B est une maladie avec des stades évolutifs
Score METAVIR
Classification clinico-virologique
F0 F1 F2 F3 F4
Immuno-tolérant Porteur inactif
Hépatite chronique AgHBe + ou –
30
Hépatite chronique B Les difficultés
Maladie non stable Risques de poussée (réactivation) Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes Séroconversion HBe / HBs
Prévalence élevée des virus mutant pré-C En France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN-
VHB +) sont Ac antiHBe +
Virus à ADN avec formes « quiescentes » cccDNA (intra-nucléaire) : absence de guérison Intégration dans génome de l’hôte : carcinogénèse
Hépatite chronique B Tests non-invasifs de fibrose
Examen clinique : palpaCon du foie… Biologie simple : TP, albumine, plaqueIes Échographie du foie : dysmorphie, signes d’HTP…
SystémaCque
Quasi-‐systémaCque
Un tests non-‐invasif de fibrose validé et adapté au paCent (FibroScan®, FibroTest®, FIB-‐4…)
OpConnel PoncCon biopsie hépaCque
Obliga9on de résultat
Tests non-invasifs de fibrose et survie
0
20
40
60
80
100
FibroScan FibroTest
33
• 600 patients atteints d’hépatite chronique B • Survie à 5 ans en fonction de la valeur des tests non-invasifs initiaux
Sur
vie
glob
ale
(%)
Berthe et al. AFEF 2012 / de Ledinghen AASLD 2012
< 9 kPa > 20 kPa ≤ 0,73 > 0,85
POURQUOI TRAITER ?
34
Pourquoi traiter ?
35
î progression de la fibrose Régression de la fibrose et de la cirrhose
Autres indications
Pourquoi traiter ?
36
î progression de la fibrose Régression de la fibrose et de la cirrhose
Amélioration du pronostic : • î risque de décompensation • î risque de cancer • î morbi-mortalité • ì qualité de vie
Bénéfices du traitement
Damien Soudan
37
QUI TRAITER ET QUI NE PAS TRAITER ?
38
Qui traiter et qui ne pas traiter ?
39
1. Qui traiter en l’absence de cirrhose ? 2. Qui traiter en cas de cirrhose ? 3. Autres indications de traitement 4. Quand ne pas traiter ? 5. Comment surveiller les patients non traités ?
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 51: 167-85
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 1-En l’absence de cirrhose
40
• Indication de traitement repose sur : – Transaminases – ADN-VHB – Fibrose (et activité) de la maladie hépatique
Ø Evaluation de la gravité de la maladie du foie Ø Evaluation de la balance bénéfice / risque
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 1-En l’absence de cirrhose
41
• Indication rarement urgente è suivi tous les 3 mois pendant 1 an (transaminases et ADN-VHB)
• Recherche d’une co-infection (VIH, VHC, VHD) • Échographie du foie + dosage alphaFP • Évaluation rénale (créatininémie, DFG,
bandelette urinaire) et autres manifestations extra-hépatiques
• Évaluation de la fibrose : tests non-invasifs de fibrose et/ou biopsie hépatique
• Famille (dépistage, vaccination, ATCD familial)
AgHBe ALAT / ADN-VHB
AgHBe négatif ou positif ALAT > 2 LSN
ADN-VHB > 20.000 UI/ml
AgHBe négatif ALAT < LSN
ADN-VHB < 2.000 UI/ml
Test non-invasif de fibrose
Surveillance sans traitement Traitement antiviral
AgHBe négatif LSN < ALAT < 2 LSN
2.000 < ADN-VHB < 20.000 UI/ml
Biopsie hépatique (test non-invasif de fibrose)
Test non-invasif de fibrose
(biopsie hépatique)
Activité A0-1/A2-3 ou Fibrose F0-1/F2-4
1-‐Qui traiter en l’absence de cirrhose ?
AgHBe ALAT / ADN-VHB
AgHBe négatif ou positif ALAT > 2 LSN
ADN-VHB > 20.000 UI/ml
AgHBe négatif ALAT < LSN
ADN-VHB < 2.000 UI/ml
Test non-invasif de fibrose
Surveillance sans traitement Traitement antiviral
AgHBe négatif LSN < ALAT < 2 LSN
2.000 < ADN-VHB < 20.000 UI/ml
Biopsie hépatique (test non-invasif de fibrose)
Test non-invasif de fibrose
(biopsie hépatique)
Activité A0-1/A2-3 ou Fibrose F0-1/F2-4
1-‐Qui traiter en l’absence de cirrhose ?
AgHBe ALAT / ADN-VHB
AgHBe négatif ou positif ALAT > 2 LSN
ADN-VHB > 20.000 UI/ml
AgHBe négatif ALAT < LSN
ADN-VHB < 2.000 UI/ml
Test non-invasif de fibrose
Surveillance sans traitement Traitement antiviral
AgHBe négatif LSN < ALAT < 2 LSN
2.000 < ADN-VHB < 20.000 UI/ml
Biopsie hépatique (test non-invasif de fibrose)
Test non-invasif de fibrose
(biopsie hépatique)
Activité A0-1/A2-3 ou Fibrose F0-1/F2-4
1-‐Qui traiter en l’absence de cirrhose ?
Tests non-invasifs de fibrose
45
182 malades AgHBs + porteurs inactifs dont 79 avec indication de PBH • ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml (n = 31) è PBH (n = 10) • Elasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 36) è PBH (n = 10) • ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml et élasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 12) è PBH (n = 10)
Patients avec au moins une fibrose significative (F ≥ 2) en fonction de l'indication de la PBH
Papatheodoridis et al. EASL 2012 (A481)
1-‐Qui traiter en l’absence de cirrhose ?
0
20
40
60
ADN-VHB > 2.000 UI/ml FibroScan > 6,5 kPa Les 2
%
Avant de débuter le traitement anti-viral
46
• Évaluer les co-‐morbidités • Choisir le bon moment pour le traitement
– Désir de grossesse – Projet professionnel…
• Préparer une bonne observance – ÉvaluaCon – InformaCon – Adhésion
1-‐Qui traiter en l’absence de cirrhose ?
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 2-En cas de cirrhose
47
• Tout patient ayant un ADN-VHB positif
• Interféron contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée
• Analogue en monothérapie même en cas de cirrhose décompensée
• Bénéfice clinique retardé par rapport au bénéfice virologique
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 2-En cas de cirrhose
48 Villeneuve et al. Hepatology 2000
Temps (mois)
Survie (%
)
35 paCents avec cirrhose décompensée traités par Lamivudine
23 paCents traités ≥ 6 mois
22 paCents s’améliorent
20 paCents vivants
5 décès et 7 transplantés avant 6 mois
1 transplanté à 16 mois
2 décès : ILA à 17 mois CHC à 31 mois
è Bénéfice clinique retardé en cas de cirrhose décompensée
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
49
Buts Indications
Préemptif Empêcher la réactivation virale en
cas d’immuno-dépression AgHBs + et immuno-dépression
Professionnel de santé Empêcher la transmission soignant
– soigné
ADN-VHB > 104 UI/ml chez le
soignant
Transmission mère-enfant Empêcher la transmission mère –
enfant malgré la séro-vaccination
ADN-VHB > 106 UI/ml chez la
mère
Réactivation grave (hépatite
fulminante) Améliorer le pronostic vital Traitement à la phase aiguë
Prévention du cancer Prévention du carcinome
hépatocellulaire
Antécédents familiaux
Age > 50 ans et charge virale
élevée
Prévention de la récidive VHB
après transplantation
Prévention de la réinfection du
greffon
Post-transplantation hépatique
associé aux immunoglobulines
antiHBs
Manifestations extra-
hépatiques Améliorer le pronostic
Périartérite noueuse
Glomérulonéphrite
Atteinte neurologique
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
50
Buts Indications
Préemptif Empêcher la réactivation virale en
cas d’immuno-dépression AgHBs + et immuno-dépression
Professionnel de santé Empêcher la transmission soignant
– soigné
ADN-VHB > 104 UI/ml chez le
soignant
Transmission mère-enfant Empêcher la transmission mère –
enfant malgré la séro-vaccination
ADN-VHB > 106 UI/ml chez la
mère
Réactivation grave (hépatite
fulminante) Améliorer le pronostic vital Traitement à la phase aiguë
Prévention du cancer Prévention du carcinome
hépatocellulaire
Antécédents familiaux
Age > 50 ans et charge virale
élevée
Prévention de la récidive VHB
après transplantation
Prévention de la réinfection du
greffon
Post-transplantation hépatique
associé aux immunoglobulines
antiHBs
Manifestations extra-
hépatiques Améliorer le pronostic
Périartérite noueuse
Glomérulonéphrite
Atteinte neurologique
Traitement préemptif
Olivia Pietri
51
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
52
Buts Indications
Préemptif Empêcher la réactivation virale en
cas d’immuno-dépression AgHBs + et immuno-dépression
Professionnel de santé Empêcher la transmission soignant
– soigné
ADN-VHB > 104 UI/ml chez le
soignant
Transmission mère-enfant Empêcher la transmission mère –
enfant malgré la séro-vaccination
ADN-VHB > 106 UI/ml chez la
mère
Réactivation grave (hépatite
fulminante) Améliorer le pronostic vital Traitement à la phase aiguë
Prévention du cancer Prévention du carcinome
hépatocellulaire
Antécédents familiaux
Age > 50 ans et charge virale
élevée
Prévention de la récidive VHB
après transplantation
Prévention de la réinfection du
greffon
Post-transplantation hépatique
associé aux immunoglobulines
antiHBs
Manifestations extra-
hépatiques Améliorer le pronostic
Périartérite noueuse
Glomérulonéphrite
Atteinte neurologique
Rapport du Haut Conseil de la Santé Publique (Juin 2011)
• En praCque : – Le soignant infecté a une charge virale indétectable : il n’y a aucune raison de proposer une limitaCon quelconque d’acCvité
– Le soignant infecté a une charge virale élevée (ADN-‐VHB > 104 UI/ml) : il convient d’envisager un traitement correcCf desCné à réduire la charge virale, afin qu’il puisse poursuivre son acCvité professionnelle
– Tous les cas intermédiaires nécessitent une évaluaCon individuelle tenant compte du résultat de la charge virale et des praCques professionnelles envisagées
• L’avis de la commission naConale est parCculièrement recommandé pour toutes les situaCons difficiles
53
En pra9que, pour les personnels de santé
• VaccinaCon obligatoire contre le VHB pour les personnels de santé (1991)
• Un taux d’anCcorps anCHBs > 100 UI/l confère une immunité « définiCve »
• La non réponse se définit comme un taux d’anCcorps < 10 UI/l après 6 injecCons vaccinales
• En cas de charge virale élevée (> 104 UI/ml), un traitement par analogue de 2ième généraCon doit être envisagé, permeIant de maintenir une charge virale négaCve et donc l’acCvité professionnelle sans limitaCon
54
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
55
Buts Indications
Préemptif Empêcher la réactivation virale en
cas d’immuno-dépression AgHBs + et immuno-dépression
Professionnel de santé Empêcher la transmission soignant
– soigné
ADN-VHB > 104 UI/ml chez le
soignant
Transmission mère-enfant Empêcher la transmission mère –
enfant malgré la séro-vaccination
ADN-VHB > 106 UI/ml chez la
mère
Réactivation grave (hépatite
fulminante) Améliorer le pronostic vital Traitement à la phase aiguë
Prévention du cancer Prévention du carcinome
hépatocellulaire
Antécédents familiaux
Age > 50 ans et charge virale
élevée
Prévention de la récidive VHB
après transplantation
Prévention de la réinfection du
greffon
Post-transplantation hépatique
associé aux immunoglobulines
antiHBs
Manifestations extra-
hépatiques Améliorer le pronostic
Périartérite noueuse
Glomérulonéphrite
Atteinte neurologique
Recommandations en France
• Obligatoire : Dépistage de l’AgHBs au 6ième mois de grossesse ou au 4ième examen prénatal
• Recommandation : Séro-vaccination des nouveau-nés de mère AgHBs + dans les 12 h qui suivent la naissance – 100 UI (30 UI/kg) d’Ig antiHBs à J0 – Schéma vaccinal J0, M1, M6 avec vaccin enfant (10 µg)
• Recommandation : Sérologie de contrôle des enfants ayant eu une séro-vaccination
56
• Décret n°92-143 (14 Fev 1992) • Circulaire DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2004-532 (10 Nov. 2004) • Note d’information DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2006-138 (23 Nov. 2006)
La séro-vaccination est la méthode de prévention la plus efficace
57 Lee et al. BMJ 2006 Lee et al. Cochrane Review 2006
Ig antiHBs + vaccin meilleur
Ig antiHBs + vaccin
Placebo ou rien
Séro-vaccination plus efficace que le vaccin seul ou que les Ig antiHBs seules
La séro-vaccination n’est pas efficace à 100 %
58 Lee et al. BMJ 2006 Lee et al. Cochrane Review 2006
Ig antiHBs + vaccin
Placebo ou rien
Ig antiHBs + vaccin meilleur
57 % 4 %
1. Pourquoi ? 2. Comment améliorer son efficacité ?
Les échecs de la séro-vaccination
• Pourquoi ? 1. Virus mutant HBs 2. Absence de dépistage et/ou de séro-
vaccination 3. Transmission du VHB in utero
59
Transmission mère-enfant du VHB malgré la sérovaccination
60
ADN du VHB chez le mère (log copies/ml)
% e
nfan
ts A
gHB
s +
Wen WH et al. J Hepatol 2013
Taux de contamination Limites pour IC 95 %
Analogue en fin de grossesse Quelle efficacité ?
• Lamivudine : résultats convergents – 1ière étude randomisée (vs. placebo) accessible1
– 1 méta-analyse (10 études randomisées)2
– 1 méta-analyse (15 études randomisée)3
• Telbivudine : résultats convergents
– Études accessibles4,5
– 1 méta-analyse (6 études dont 2 randomisées)6
61
1Xu WM et al. J Viral Hepat 2009 2Shy Z. et al. Obstet Gynecol 2010 3Han L et al. World J Gastroenterol 2011
4Han GR et al. J Hepatol 2011 5Pan C et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 6Deng M et al. Virol J 2012
Lamivudine en fin de grossesse Méta-analyse
62 Han L et al. World J Gastroenterol 2011
6 études randomisées (23/303 vs. 71/270)
RR 0,33 [0,21 – 0,50]
AgHBs + chez les enfants à l’âge de 6 – 12 mois
Analogues en fin de grossesse Quelle efficacité ?
63
• Quel seuil d’efficacité des analogues ? • ADN-VHB à l’accouchement sous Lamivudine 2
Ø ADN-VHB < 6 log copies/ml (5 études) : RR 0,33 [0,21-0,53] Ø ADN-VHB > 6 log copies/ml (2 études) : RR 1,26 [0,70-2,27]
• Efficacité en Intention de traiter (ITT) et en Per-Protocol ?
1 Han GR et al. J Hepatol 2011 2 Han L et al. World J Gastroenterol 2011
Taux de transmission 1 Telbivudine (n = 135)
Contrôle (n = 94) p
ITT 2 % 13 % <0,01 PP 0 % 8 % <0,001
Analogues et grossesse Données de sécurité
Traitements n % (IC 95%)
APR 1
Tous ART 7.483 2,7 [2,4-3,1] LAM inclus 6.230 2,7 [2,3-3,1] TDF inclus 639 2,0 [1,1-3,5]
Europe 2 Tous ART 1.765 1,2 [0,7-1,8] UK & Ireland 3 Tous ART 7.323 2,8 [2,4-3,2]
1 Brown et al. J Hepatol 2012 2 Patel et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005 3 Townsend et al. AIDS 2009
Risque malformatif par naissance d’enfant vivant en cas d’exposition aux 2 - 3ième trimestres de grossesse
64
Analogues et grossesse Données de sécurité
• Lamivudine è Non
• Telbivudine è Non
• Ténofovir è Possible (balance bénéfice / risque) Dose ingérée par le nouveau-né / dose thérapeutique Ø Ténofovir : 0,03 % 1
65 1 Benaboud S et al. Antimicrob Agents Chemother 2011
Allaitement maternel
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
66
Échecs de la séro-vaccination Intérêt d’un analogue en fin de grossesse
• Mieux évaluer et suivre les femmes enceintes AgHBs +
Ø ADN-VHB et avis hépatologique Ø Analogues au dernier trimestre de la grossesse si ADN-VHB
élevé (> 7 log UI/ml) ou enfants précédents contaminés Ø Choix possibles : Lamivudine, Telbivudine, Ténofovir Ø Ténofovir : données de sécurité, absence de mutation de
résistance, allaitement (surveillance à 5 ans ?) Ø Prise en charge obstétricale spécifique ?
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
67
Buts Indications
Préemptif Empêcher la réactivation virale en
cas d’immuno-dépression AgHBs + et immuno-dépression
Professionnel de santé Empêcher la transmission soignant
– soigné
ADN-VHB > 104 UI/ml chez le
soignant
Transmission mère-enfant Empêcher la transmission mère –
enfant malgré la séro-vaccination
ADN-VHB > 106 UI/ml chez la
mère
Réactivation grave (hépatite
fulminante) Améliorer le pronostic vital Traitement à la phase aiguë
Prévention du cancer Prévention du carcinome
hépatocellulaire
Antécédents familiaux
Age > 50 ans et charge virale
élevée
Prévention de la récidive VHB
après transplantation
Prévention de la réinfection du
greffon
Post-transplantation hépatique
associé aux immunoglobulines
antiHBs
Manifestations extra-
hépatiques Améliorer le pronostic
Périartérite noueuse
Glomérulonéphrite
Atteinte neurologique
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
68
AASLD Update 2009
HBV carriers at high risk for HCC such as Asian men over 40 years and Asian women over 50 years of age, persons with cirrhosis, persons with a family history of HCC, Africans over 20 years of age, and any carrier over 40 years with persistent or intermittent ALT elevation and/or high HBV DNA level >2,000 IU/mL should be screened with US examination every 6-12 months. (II-2)
Traitement an9-‐viral préven9f de ces pa9ents ?
Dépistage de ces pa9ents à risque
Prévention du cancer
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
69
Prévention du cancer
Yang et al. JCO 2010
REVEAL study – Cohorte Taiwanaise (ini9ale 2.435 / valida9on 1.218)
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications
70
Prévention du cancer
Odds Ra9o Carcinome hépato-‐cellulaire Cirrhose
Mère 2,64 2,92 Père ns ns Frère 3,73 4,69 Soeur 4,55 6,80 Tout apparenté 2,57 2,29
Yu et al. JNCI 2000
Faut-‐il traiter tout apparenté au 1ier degré pour prévenir le risque de carcinome hépato-‐cellulaire même en cas de maladie peu évoluée ?
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 4-Quand ne pas traiter ?
71
1. Immuno-tolérance : Patient AgHBe positif, ALAT normales (suivi), ADN-VHB élevé > 8 log UI/ml (suivi), âge jeune (< 30 ans) et absence d’argument pour une maladie évoluée du foie (tests non-invasifs de fibrose)
2. Portage inactif du virus B : Patient AgHBe négatif, ALAT normales (suivi), ADN-VHB < 2.000 UI/ml (suivi) et absence d’argument pour une maladie évoluée du foie (tests non-invasifs de fibrose)
72
AgHBe ALAT / ADN-VHB
AgHBe négatif ALAT < LSN
ADN-VHB < 2.000 UI/ml
Test non-invasif de fibrose
Surveillance sans traitement
Suivi minimum de 1 an Ø Porteur inactif
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
AgHBe négatif ALAT < LSN
2.000 UI/ml < ADN-VHB < 20.000 UI/ml
Test non-invasif de fibrose
Surveillance sans traitement
Suivi minimum de 3 ans Ø Porteur inactif
4-‐Quand ne pas traiter ?
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 4-Quand ne pas traiter ?
73
Intérêt de la quantification de l’AgHBs ?
1068 taïwanais AgHBs +, AgHBe – et ADN-VHB < 2.000 UI/ml (sans cirrhose)
280 hépatite chronique HBe – (incidence annuelle 2 %) 788 portage inactif
Ø Le niveau d’AgHBs est associé au risque d’hépatite chronique Ø Le niveau d’ADN-VHB n’est pas associé au risque d’hépatite chronique Ø AgHBs seuil de 1.000 UI/ml : RR = 1,5; IC 95 % [1,2 – 1,9]
Tseng et al. Hepatology 2012 (in press)
Qui traiter et qui ne pas traiter ? 5-Comment surveiller un patient non traité ?
74
• Transaminases et ADN-VHB tous les 6 à 12 mois • Échographie du foie et dosage d’alpha-
foetoprotéine tous les 12 mois. • Sérologie HBs (AgHBs et anticorps antiHBs) tous
les 12 mois à 24 mois. • Évaluation non-invasive de la fibrose tous les 12
à 24 mois.
Sogni P. Conseils de pratique (SNFGE / AFEF, Septembre 2011) www.snfge.org/01-‐Bibliotheque/OK-‐Conseils-‐praCque/pdf/Conseil-‐de-‐PraCque-‐SNFGE-‐-‐Prise-‐en-‐charge-‐d_un-‐paCent-‐porteur-‐chronique-‐de-‐l_AgHBs.pdf
Portage inactif
COMMENT TRAITER ?
75
Choix du traitement en 1ière intention
Ténofovir ou Entécavir en monothérapie
ou Interféron-pégylé
EASL Clinical Practice Guidelines – 2008 & 2012
PEG-IFN versus Analogues
PEG-IFN Analogues
Avantages
Durée limitée Absence de résistance
Taux élevé de séroconversion
Puissance anti-virale forte
Bonne tolérance Voie orale
Inconvénients
Puissance anti-virale faible
Mauvaise tolérance Voie injectable
Durée indéfinie Risque de résistance
Taux faible de séroconversion
Quelle place pour l’interféron pégylé ?
• Co-infection B-D (éventuellement en association avec un analogue nucléosi(ti)dique)
• Choix d’un traitement de courte durée – Exemples :
• Femme jeune avant grossesse • Patient migrant avant retour dans son pays d’origine
– Facteurs pronostiques de bonne réponse : • Absence d’immuno-depression • Activité élevée (transminases élevées) • Charge virale peu élevée (< 6 – 7 log) • (génotype A)
78
Réponses au PEG-IFN
Délai Définition Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log
Réponse virologique 24 semaines ADN-VHB <
2.000 UI/ml
Réponse sérologique Post-traitement
Séroconversion HBe
Séroconversion HBs
EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008
Traitement par interféron pégylé Intérêt de la cinétique précoce de l’AgHBs
80 Moucari et al. Hepatology 2009
À 12 semaines de traitement : • î AgHBs ≥ 0,5 log UI/ml Ø VPP de SVR = 89 %
• î AgHBs < 0,5 log UI/ml Ø VPN de SVR = 90 %
SVR = ADN-VHB indétectable 24 semaines après la fin du traitement
Traitement par Interféron en pratique
• Interféron pégylé alpha2a (Pégasys®) à la dose de 180 µg/sem SC (IdE si nécessaire) pendant 48 semaines
• Éducation thérapeutique (pré et per-traitement) • Surveillance de la tolérance
– clinique toutes les 4 à 12 semaines (générale, humeur…) – NFS plaquettes toutes les 4 semaines (neutropénie et thrombopénie) – TSH toutes les 12 semaines
• Surveillance de l’efficacité – Transaminases et ADN-VHB toutes les 4 semaines – qAgHBs initial et à 12 semaines
• Règles d’arrêt – S12 : î qAgHBs < 0,5 log (/ qAgHBs initial) – S24 : ADN-VHB > 2.000 UI/ml – Mauvaise tolérance
81
Hépatite B : PEG-IFNα-2a dans la « vraie vie » : étude de cohorte S-COLLATE (1)
Marcellin P, Clichy, AASLD 2013, Abs. 939, actualisé
• 1 849 patients inclus jusqu’à mai 2013, traitement 48 sem. PEG-IFNα-2a
• 612 patients inclus en Europe (182 AgHBe+, 430 AgHBe-)
Réponse chez les patients AgHBe+
0
20
40
60
80
Séroconversion HBe
19 Patie
nts
(%)
27 26
47 51
76
17 28 29
ADN VHB < 2 000 UI/ml
Réponse combinée (ADN VHB < 2 000 UI/ml
+ perte AgHBe)
0
2
6
8
10
Perte AgHBs
4
Patie
nts
(%)
5
9
4
Suivi 12 mois S48 Suivi 6 mois
82
Hépatite B : PEG-IFNα-2a dans la « vraie vie » : étude de cohorte S-COLLATE (2)
Marcellin P, Clichy, AASLD 2013, Abs. 939, actualisé
Réponse chez les patients AgHBe-
0
20
40
80
100
ADN VHB < 2 000 UI/ml
Patie
nts
(%)
91
65 70 60
0
2
4
8
10
Patie
nts
(%) 6
7 8
6
Perte AgHBs
Suivi 12 mois S48 Suivi 6 mois
83
Hépatite B : PEG-IFNα-2a dans la « vraie vie » : étude de cohorte S-COLLATE (3)
Le titre AgHBs est prédicteur de la réponse virologique
AgHBs < 20 000 UI/ml à l’inclusion AgHBs > 20 000 UI/ml à l’inclusion
0
20
40
60
80
100
ADN VHB < 2 000 UI/ml + perte AgHBe 6 mois post-traitement
43
Patie
nts
(%)
12 28
2 21
10
n N
Marcellin P, Clichy, AASLD 2013, Abs. 939, actualisé
Patients AgHBe+
0
20
40
60
80
100
ADN VHB < 2 000 UI/ml 6 mois post-traitement
77
Patie
nts
(%)
112 146
10 25
40
n N
Patients AgHBe-
84
Traitement par analogues
Lorraine Blaise
85
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