Download - Histoire singulière de l’hépatite C - CUNEA · 2020-04-01 · HCV seropositive, HCV RNA detectable HCV seropositive, HCV RNA undetectable HCV seronegative 12.8% 1.6% 0.7% 19.8%

Stanislas Pol, MD, PhDLiver Department, Hôpital Cochin Inserm U-1223 & Centre for Translational Research, Institut Pasteur Université Paris Descartes, Paris, France

[email protected]

Histoire singulière de l’hépatite C

Histoire naturelle des hépatites viralesLes 3 risques

• Contagiosité: - oro-fécale (VHA/VHE)- sanguine, sexuelle, materno-foetale,

transcutanée… (VHB/VHD/VHC)

• Hépatite aigüe: - Classique- Fulminante- Chronicité (VHC, VHB, VHE)

• Atteintes extra-hépatiques:- PAN/Acrodermatites et GNEM (VHB) - Vascularite cryoglobulinémique (VHC)- diabète/atteintes cardio- ou cérébro-vasculaires/cancers

extra-hépatiques (VHC)

Diagnostic d�HADiagnostic étiologique

Sévérité

Décision de TH ?

Transfert urgent encentre spécialisé

Réanimation

IHA*

Hépatites aigües: conduite à tenir

*IHA = Insuffisance hépatocellulaire aigüeConfusion et Facteur V < 20 ou 30%Survie = 10%

CHC

Cirrhose

• ascite• ictère• encéphalopathie• insuffisance rénale

hémorragie digestive (VO)

Décennies

Années

Hypertensionportale

Insuffisancehépatique Carcinogenèse

Foie normal

InflammationFibrose

• Maladies cardio-vasculaires

• Cancers extra-hépatiques

• Affections diverses

Agent(s) responsable(s)• VHC• VHB• Alcool• Obésité-Diabète• Auto-immunité

Histoire naturelle des hépatopathiesProgression de la fibrose

Facteurs associés à la progression de la fibrose

• Liés à l�hôte– Sexe - Génétique

• Liés à l�environnement - comorbidités– Alcool-cannabis– Surpoids - Troubles métaboliques - Stéatose - Fer– Co-infections (VHB, VHD, VIH…)

• Liés aux virus– Virémie - Génotype

• Liés à l�hépatite chronique– ALAT - Activité -

Evaluation des lésions hépatiques

ElastométrieTests sanguinsPBH

• * Regimen not currently approved

Pawlotsky JM, et al. J Hepatol 2016; 62: S87–99; Manns M, et al. Nat Rev Dis Primers 2017;3:1–19.

Early era of DAA’s

TVR

BOC

SMV

SOF

Identificationof HCV

IFN + RBV

The IFN era

IFN Peg-IFN + RBV

Pan-genotypic era

SOF/VEL G/P*

SOF/VEL/VOX*

DCVLDV/SOF

OBV/PTV/r + DSV

EBR/GZR

“DAA revolution”

“non-A, non-B” hepatitis

1984 1989 1998 2001 2013 2014 2015 2016 2017…2011 Eradication?

Histoire du VHC

Reprinted from Cohen J. Science. 1999;285:26.

Prévalence du VHC

Estimated global prevalence ~ 3% (170,000,000)170 millions de porteurs chroniques dans le monde

• Actualisation des données épidémiologiques du VHC

- Plus de 1 750 000 nouvelles infections en 2015

(absence d’hémovigilance et risque parentéral lié à

l’usage de drogues)

- 1 % de la population mondiale infectée par le VHC

(71 millions)

- 2,3 millions de sujets co-infectés VIH/VHC

IncidenceofHCV infection

Incidencerate(per100000) Totalnumber(000)

WHOregion Mapkey Best estimate

Uncertainty interval

Best estimate


Afrique 31,0 22,5–54,4 309 222–544

Amériques 6,4 5,9–7,0 63 59–69

Moyen Orient 62,5 55,6–65,2 409 363–426

Europe 61,8 50,3–66,0 565 460–603

Asie du Sud-Est 14,8 12,5–26,9 287 243–524

Ouest Pacifique 6,0 5,6–6,6 111 104–124

Total 23,7 21,3–28,7 1751 1572–2120

Actualisation épidémiologique et perspectives OMS : global Hepatitis report 2017

Hutin, Suisse, WHO, EASL 2017

• Mortalité attribuable aux hépatites virales en 2015• 720 000 décès par cirrhose • 470 000 décès par carcinome hépatocellulaire• Augmentation de 22 % depuis 2000

VAH

Virus

CHCCirrhoses

Hépatites aiguës

Nom

bre

de d

écès

VHEVHCVHB

1 000 000

800 000

600 000

400 000

200 000

0

Actualisation épidémiologique et perspectives OMS : global Hepatitis report

2017

Hutin, Suisse, WHO, EASL 2017

Contamination

Guérison

<30%

Infection chronique

>70%

> 95%Hépatite chronique

Cirrhose>20%

CHC

Hepatiteaiguë

Lymphotropisme

Cryoglobulinémie40%

Vascularite10%

Lymphome

Histoire naturelle de l�infection virale C

Hépatopathie Cryoglobulinémie“Inflammationchronique”

The REVEAL HCV Cohort Study

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Follow-up (years) Follow-up (years)

Cum

ulat

ive

mor

talit

y (%

)

Cum

ulat

ive

mor

talit

y (%

)

Hepatic diseases Extrahepatic diseases

HCV seropositive, HCV RNA detectableHCV seropositive, HCV RNA undetectableHCV seronegative

12.8%

1.6%0.7%

19.8%

12.2%11.0%

Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477

23 820 adults, Taiwan1095 anti-HCV positive; 69.4% with detectable HCV RNA

p<0.001 for comparison among three groupsp<0.001 for HCV RNA detectable vs undetectable

p<0.001 for comparison among three groupsp=0.002 for HCV RNA detectablevs undetectable

L’infection virale C chronique est une maladie systémique

E1C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

ARN VHC

Polyprotéine

VHC: une biologie simple sans réservoir ni intégration génomique

La réponse virologique prolongée (RVP)(ARN VHCindétectable 12 semaines après la fin du traitement)est une GUERISON VIROLOGIQUE

Fontaine H et al. Lancet 2002

Contamination

Recovery

< 30%

Chronic Infection

> 70%

> 95%

Chronic Hepatitis

Cirrhosis

> 20%

HCC

Acute Hepatitis

Lymphotropism

Cryoglobulinemia

40%

Vasculitis

10%

Lymphoma

«Inflammation chronique»Hépatopathie Vascularite

L’infection virale C chronique est une maladie systémique

La GUERISON VIROLOGIQUE ne s’accompagne pasconstamment d’une GUERISON CLINIQUE(des manifestations hépatiques et extra-hépatiques)

ATU

Sofosbuvir

Sovaldi

Simeprevir

Olysio

Daclatasvir

Daklinza

Sofosbuvir/Ledipasvir

Harvoni

ParitaprevirOmbitasvir

Viekirax

DasabuvirExviera

Octobre Mars Novembre Décembre

2013 2014 2015Décembre Mai Octobre

Sofosbuvir/ledipasvir

Harvoni

AMM

Sofosbuvir

Sovaldi

Simeprevir

Olysio

Daclatasvir

Daklinza

Restriction initiale du remboursement CPAM aux patients

Fibrose sévère Indépendamment du stade de fibrose- F3-F4 - Cryoglobuline symptomatique- Avant/ après TH - Lymphome B

Extension des ITR*• F2 sévère

• VIH F0-F1-F2

Viekirax

Exviera

Traitements par AVD

Grazoprevir

Elbasvir

Grazoprevir

Elbasvir

Zepatier

3 classes d’AVD: Inhibiteurs Protéases, NS5A ou NS5B (Polymérase)

Encadrement de la prescription des nouveaux AAD par les RCP

Ouverture à tous les patients en Janvier 2017

Nb =2363/4104/773 103/208/13 1378 343/ 73 /42 872 1504/1422 284/1836/390/528

No impact of HIV,HBV, diabetes or Obésity on SVR

Follow. EASL CPG(93 % vs 87 %)

Hypo Alb < 35 g/lNegative predictor of SVR

Des données de « vraie vie » confirment les essais cliniques

Aghemo AM, et al. LBP 500; McCombs J, et al., Abs. LBP 510; Crespo J, et al.LBP 511; Calleja Jlet al. LBP 512;McGinnis J, et al.LBP 514; Afdhal N, et al. LBP 519; Rodrigues J, et al.LBP 523; Mauss S, et al. SAT-263

Cohortes

16 236 patients GT1

ANRS-CO22 la cohorte HEPATHER

26/07/2013 17

Inclusion criteria: Chronic, acute or cured hepatitis B and/or CExclusion criteria: HIV co‐infection, minor, vulnerable person

Sites: 32 expert centers in FranceFirst patient first visit: August 6, 2012Most patients included before January 2016, inclusion of patients with cirrhosis or LT recipients maintained in 2016-2017Enrolled patients by January 1, 2017:

20,936 patients, 81 excluded due to violation of inclusion criteria or consent withdrawal

14,623 patients with past or present HCV (98% of the planned sample size-PSS)

12,540 HCV-RNA + at entry in the cohort6,408 patients with past or present HBV (65% of PSS)

The REVEAL HCV Cohort Study

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Follow-up (years) Follow-up (years)

Cu

mu

lati

ve

mo

rta

lity

(%

)

Cu

mu

lati

ve

mo

rta

lity

(%

)

Hepatic diseases Extrahepatic diseases

HCV seropositive, HCV RNA detectableHCV seropositive, HCV RNA undetectableHCV seronegative

12.8%

1.6%

0.7%

19.8%

12.2%

11.0%

Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477

23 820 adults, Taiwan1095 anti-HCV positive; 69.4% with detectable HCV RNA

p<0.001 for comparison among three groupsp<0.001 for HCV RNA detectable vs undetectable

p<0.001 for comparison among three groupsp=0.002 for HCV RNA detectablevs undetectable

Réduction de la mortalité en l’absence d’infection active par le VHC

21.8%

20.9%

3.3 %

3.3 %

Risques compétitifs(Test de Fine and Gray)

Pas de RVS RVS Total

CHC 143 (19.1) 17 (3.5) 162 (MD: 2)

Décès sans CHC 55 (7.3) 15 (3.1) 87 (MD: 17)Nahon et al Gastroenterology 2017

Bénéfices associés aux AVD

Nahon P, et al. Gastroenterology 2017

Decompensation

3 years 5 years

2.0 %13.0 %

24.0 %

4.2 %

Bacterial infection

3 years 5 years

2.6 %13.8 %

22.8%

4.8 %

Cardiovascular events

3 years 5 years

2.3 %9.1 % 12.3 %

3.5 %

Non-SVRSVR

Non-SVRSVR

Time since inclusion (months)0 12 24 36 48 60 72 84

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

dec

ompe

nsat

ion

(HCV

)

Log-rank P<0.0001

Log-rankP<0.0001

Non-SVRSVR

Log-rank P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

inci

denc

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ca

rdio

vasc

ular

eve

nts (

HCV

)



Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

sym

ptom

atic

bact

eria

l inf

ectio

n (H

CV)

Bénéfices associés aux AVD

Adapted from Farazi PA et al. 2006

*Pol et al. Human Pathology 2004; **Serpaggi et al. Human Pathology 2007

Microscopy*

Macroscopy: liver explants **

Réversibilité de la cirrhose

Bénéfices associés à la RVP

• Grande efficacité pangénotypiquede multiples combinaisons

• Faciles d’usage (8-12 semaines) et bien tolérées

• Bénéfices cliniques avec réversibilité des manifestations clinico-biologiques

Le VHC : fin du début ou début de la fin?

Politique d’élimination du VHC en France

Courtesy by Dr F. Roudot-Thoraval PWID: people who inject drugs

Risk of mortality and morbidity

3.Non-PWID screening and treatment

Elimination

2.Treat high incidence

Prevent new infections, contain the epidemic

Public health threat

1.Treat F3/F4 patients

Prevent mortality and morbidity

Burden of disease threat

F0 F4F1 F2 F3

Advanced populationHigh incidence population Slow progression population

Risk of onward transmission

Les défis de demain en Hépatologie

1. Le VHC: dépistage/accès aux soins

Global Hepatitis Report 2017

WHO region Map key Bestestimate


Best estimate

Uncertaintyinterval

Africa 31.0 22.5–54.4 309 222–544

America 6.4 5.9–7.0 63 59–69

Middle East 62.5 55.6–65.2 409 363–426

Europe 61.8 50.3–66.0 565 460–603

South East Asia 14.8 12.5–26.9 287 243–524

Ouest Pacific 6.0 5.6–6.6 111 104–124

Total 23.7 21.3–28.7 1 751 1 572–2 120

Hutin J-F, Suisse, WHO, EASL 2017

IncidenceofHCVinfectionIncidencerate(per100000) Totalnumber(000)

- 1 % of the population HCV-infected (71 millions)

- 400.000 morts par an

Need for easy screening

1.Prevent coagulation and make viral RNA available2. HCV RT-PCR reagents

HCVPositive control

Llibre A et al, EASL 2017Submitted

sampleColloidal gold particles conjugated to A proteinControl line

Test line

Solid support

Tuaillon et al., Hepatology 2010, 51(3): 752-758; Chevalliez S et al. J Clin Virol 2017

Améliorer le dépistage

Test and treat ?

Myhep Lvir*

Réduire les coûtsAccès aux génériques : plusieurs options

750 € 12 weeks

*http://www.indiamart.com/medivacinternational/pharmaceutical-tablets.html

150 € 12 weeks fro SOF/DCV in Cambodia

2. Le programme « HBV cure »

Vaccine therapy

Check-point inhibitors

TLR agonistsBlockade

of immune-suppressive

cytokines

Chimeric antigen Receptors (CAR)

Antiviral cytokines

Entry inhibitors

Core modulators

Targeting cccDNA

Polymerase inhibitors

RNA interference

Egress Inhibitors

Core modulators

Targeting HBx

Testoni and Zoulim, Hepatology 2015


3. Le carcinome Hépato-cellulaire

8-9000 nouveaux cas par anMortalité de 13% à 5 ans

Sujet multidisciplinaire à coordonner

DépistageDiagnostic, biomarqueurs et caractérisations moléculairesNouveaux traitementsRecherche d’amont Cohorte CHIEF de l’AFEF


Llovet et al. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16018

Cibles thérapeutiques dans le carcinome hépato-cellulaire

4. La NASH EpidémiologieDiagnostic et biomarqueurs Nouveaux traitementsRecherche d’amont

PPARα and δ Regulate Numerous Pathways Essentials in NASH


5. La fibrose

EpidémiologieDiagnostic et biomarqueurs Nouveaux traitementsRecherche d’amont


Addictions et VHC

Meffre C, et al. J Med Virol 2010;82(4):546-5533

Prévalence des anticorps anti-VHC dans la population générale en France (2003-2004)

0,34 %(0,13-0,92)

0,78 %(0,88-1,05)

0,96 %(0,40-2,32)

1,01 %(0,64-1,59)

PACA : 1,26 %(0,92-1,74)

0,94 %(0,6-1,51)

• Prévalence : des disparités régionales

• Facteurs indépendamment associés à la présence d’anticorps anti VHC1:– Usage de drogue (voie nasale et IV)– Antécédents de transfusion sanguine avant 1992– Tatouages– Niveau socio-économique bas– Naissance dans un pays d’endémie VHC élevée

(prévalence anticorps anti-VHC > 2,5%)– Âge > 29 ans

Prévalence du VHC en FRANCE

VHC

Prévalence des anticorps anti-VHC : 0,84%soit environ 370 000 sujets

65% d’entre eux (environ 240 000) sont virémiques (ARN VHC+), témoignant d’une infection chronique

Seulement 57% des sujets connaissent leur statut VHC

Prévalence de l’infection à VHC en population à risque

Prévalence VHC x 3 fois chez les personnes en CMUc (InVS 2004)

VHC (Ac. antiVHC) source

Usagers de drogues IV 44%Coquelicot 2011-

13

Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes

1% Prévagay 2009

Détenus 4,8%

(dt 46% ARN+)Prevacar 2010

Migrants• Afrique sub-saharienne• Asie• Moyen Orient

3,1%1,4%

10,2%InVS 2004

Prévalence VHC - alcool

• 20 042 personnes participant au programme US National Health and NutritionalExamination Survey inclus

- Prévalence d’hépatite C chronique

- Hépatite C chronique: associée de façon indépendante à la consommation excessive d’alcool et à un antécédent de consommation d’alcool

Taylor, et al. Am J Prev Med 2016

consommateurs excessifs 2,2 %

ex consommateurs 1,5 %

abstinents 0,4 %

consommateurs faible risque 0,9 %

Prévalence alcool-VHC

• 28 691 personnes participant au programme US National Health and Nutritional ExaminationSurvey inclus 338 hépatite chronique C (VHC+) et 28 303 VHC-

• Age moyen 47 ans, 52 % femmes, 55 % d’études supérieures • Suivi moyen de 6,2 ans• 2 785 décès observés, 50 chez les VHC+

Avec VHC Sans VHC* p

1. Consommation d’alcool importante

Consommation récente> 5 verres / jour 7,6 % 1,7 % 0,002

ATCD de consommation > 5 verres / jour 41,0 % 18,5 % < 0,001

2. Tabac Consommation actuelle 63,0 % 28,4 % < 0,001

3. Activité physiquePas d’activité physiquemodérée ou intensivesur une semaine donnée

41,2 % 31,5 % 0,04

4. Régime alimentaire déséquilibré < 3 fruits et légumes / jour 67,7 % 58,7 % 0,003

5. Drogues illicites A déjà injecté une drogue illicite IV 46,4 % 1,6 % < 0,001

Prévalence des comportements à risque : cohorte entière

*NB : prévalence ajustée sur les facteurs sociodémographiques du groupe VHC+Innes, et al INHSU 2016

Alcool: effets synergiques délétères

Alcool et histoire naturelle de l’hépatite C

Alcool Hépatite C Alcool + VHC

RR ascite x 9 x 15 x 147RR CHC x 7 x 55 x 109

Corrao et al. Hepatology 1998Donato et al. Am J Epidemiol 2004

#

RR = Risque Relatif

Effets synergiques de l’alcool et du VHC sur les complications hépatiques

Efficacité des antiviraux directsConsommation excessive d’alcool (1)

• 2 études françaises

– 39 patients • 2/3 TSO; 78 % troubles liés à l’usage de

l’alcool• Traitement antiviral initié après sevrage• Consommation moyenne 126 g / jr• 46 % patients prétraités• 71 % F4

– 100% RVS12* (15/22)

Trabut, et al. AASLD 2015

– 28 patients avec troubles liés à l’usage de l’alcool• Traitement antiviral initié après sevrage• Consommation moyenne 126 g / jr• 46 % patients prétraités• 100 % F3-F4

– 100% RVS12* (21/28)

– EI: 0

– Impact sur la consommation d’alcool à RVS12• 52,4 % abstinents• 47,6 % avec réduction

Truchi, et al. EASL 2016

*RVS12 = réponse virologique soutenue à 12 semaines = ARN VHC indétectable à 12 semaines après l’arrêt du traitement = guérison virologique

Efficacité des antiviraux directsConsommation excessive d’alcool (2)

• Vétérans américains

– AUDIT-C dans l’année précédent l’initiation du traitement antiviral

• 0: abstinence

• 1-3 (2 pour les femmes): consommation à faible risque

• 4-12 (3-12 pour les femmes): mésusage

– 17487 patients traités par DAAs

• 15151 ayant complété un AUDIT-C

– 68,5%: abstinents

– 22,6 %: consommation à faible risque

– 8,9 %: mésusage

Tsui, et al. Drug Alcohol Dependence 2016

abstinents faible risque mésusage total

RVS12 ‘observé’ (%) 92 93 91 92

RVS12 ‘observé + imputé’ (%) 83,5 83,5 79,1 83,1

PDV (%) 8,7 9,8 12,9 9,3

• Novembre 2013 – Octobre 2016: 1104 patients

• Déclaration fiche RCP:

TSO: 42 patientsAlcool

– 63 patients: ≥ 10 g / jr– 29 patients: ≥ 30 g / jr

Expérience de Cochin nov 2013 - oct 2016

Expérience de Cochin nov 2013 - oct 2016Caractéristiques des patients de la cohorte alcool-TSO

Hommes (%) 62 (86%)

Age médian 56 ans

Consommation à risque d’alcool (%) 29 (41%)

Consommation quotidienne moyenne d’alcool 39 g/jr

TSO (%) 42 (59%)

Cirrhose (%) / F3 (%) 45 (63 %) / 10 (14%)

Génotype 1:7/ 1a:21 /1b:9 2:2 /3:18 /4:11/5:3

Expérience de Cochin nov 2013 - oct 2016Caractéristiques prétraitement et taux de RVS12 des patients de la cohorte

alcool-TSO et de la cohorte globale


alcool et de la cohorte globale

≥ 30 g/jr Cohorteglobale

p

N 29 1033

Hommes (%) 82,8 56,5 < 0,05

F4 (%) 62,1 37,9 < 0,05

Prétraités (%) 41,4 41,3 NS

RVS12 (%) PP 85,7 92,4 NS

RVS12 (%) ITT 72,0 84,30 NS

PDV (%) 13,7 7,4 NS

en cours de suivi (%) 13,7 15,0


TSO et de la cohorte globale

TSO Cohorteglobale

p

N 42 1033

Hommes (%) 90,5 56,5 < 0,05

F4 (%) 64,3 37,9 < 0,05

Prétraités (%) 50,0 41,3 NS

RVS12 (%) PP 93,1 92,4 NS

RVS12 (%) ITT 67,5 84,3 < 0,05

PDV (%) 26,2 7,4 < 0,05

en cours de suivi (%)

4,8 15,0

Efficacité des antiviraux directsTSO (1)

• Analyses post-hoc des études ION et ASTRAL

ION (Sof Ledi +/- RBV) ASTRAL (Sof Velpa)Patients 1952 1035

Patients sous TSO 70 (4%) 51 (5%)

SVR12 (%) 98 98

SBR12 TSO (%) 94 96

Grebely et al, CDI 2016

Efficacité des antiviraux directsTSO (2)

• Patients génotype 1, 3D ribavirine

• Méthadone: 19• Buprénorphine: 19

• 37/38 patients (97,4 %) étaientindétectables

• 1 patient (2,6 %) a arrêtéprématurément l’étude à la semaine2 en raison d’un EIG non lié autraitement (AVC et sarcome)

97 97 97 97

0

20

40

60

80

100

Fin de TT RVS4 RVS12 RVS24

RVS

(%)

Lalezari, J Heaptol 2015

Efficacité des antiviraux directsUDIV (1)

• Etude Rise 2

Etude prospective, 61 patients UDIV sous TSO avec injections encore régulières

Etude dans centres de TSO

L’adhérence au traitement est évaluée grâce à des blisters électroniques, de façon journalière et hebdomadaire et grâce à une échelle visuelle analogique (EVA)

Litwin, et al INHSU 2016

Résultats : réponse virologique (RVS 12)

RVS 12 N %

OUI 60 98,4

NON 1* 1,6

* 1 patient avec RVS4, mais perdu de vue.

Taux de RVS chez les UDIV traités par AAD important et comparable aux études cliniques

Usage de drogue pendant le traitement associé à une diminution de l’adhérence

Impossibilité de déterminer l’association entre adhérence et RVS

Efficacité des antiviraux directsUD actifs (2)

Grebely J, EASL, 2016, #SAT-174*Patients who tested positive for ≥2 drugs without prescriptions for all of them were defined as illicit drug users.

Étude ION-1 Analyses rétrospectives des prélèvements sanguins à S8 et 12: (met)amphétamines, benzodiazépines, barbituriques, cocaïne, méthadone, opiacés, cannabinoïdes

Efficacité des antiviraux directsUD actifs (3)

AE, adverse event.Grebely J, EASL, 2016, #SAT-174

Patients, n (%)No Illicit Drugs

n=657Cannabinoids Only

n=126

≥80% adherence 598 (91) 116 (92) 64 (91)

p-value vs no illicit drug use 0.86 1.00

Completed treatment 643 (98) 124 (98) 68 (97)


SVR12 652 (99) 123 (98) 68 (97)


Virologic failure

Relapse 2 (<1) 0 0

On-treatment failure 1 (<1) 0 0

Other* 2 (<1) 3 (2) 2 (3)

Impact sur l’addictionConsommation excessive d’alcool (1)

• Etude française rétrospective cas-contrôle (bithérapie pégylée)

69 patients avec consommation d’alcool ≥ 60g / jr appariés à des patients ‘contrôle’ (< 40g/jr)

SVR: 32,3 % versus 25,8 % (NS)

Patients avec consommation d’alcool ≥ 60g / jr

abstinence avant ttt: 74,1 %abstinence totale pendant ttt: 38,7 %réduction de consommation pendant ttt: 29 %un an après ttt: 35,5 % abstinents

Costentin, et al. Alcohol Alcoholism 2013


• Etude française: 28 patients avec troubles liés à l’usage de l’alcool, traités par DAAs

Truchi, et al. EASL 2016

54 52 59

020406080

100

Fin detraitement

Suivi 12 sem. Suivi 24 sem.

Arr

êt d

e l’a

lcoo

l (%

)

1528

1223

1322


• Etude prospective de cohorte (ANRS)

– 258 patients co-infectés VIH-VHC

– Bithérapie pégylée

– Réduction de la consommation d’alcool: consommation à risque, quantité d’alcool consommée et binge drinking

(indépendamment de la guérison virologique)

Knight, et al. Addiction 2017

Comorbidités et CHC (1)

• Etude belge évaluant l’impact de la consommation d’alcool et de l’éradication virale sur le risque de CHC, décompensation hépatique et mortalité chez des patients avec cirrhose virale C.

Cohorte prospective (suivi médian 58 mois)192 patients

74 patients avec consommation d’alcool (consommation médiane 15g/jr)68 patients avec éradication virale

Vandenbulcke, et al J Hepatol 2016

ÉvènementsCHC: 33 patientsdécompensation hépatique: 53 patientsdécès: 39 patients

Incidence cumulée à 5 ans de décompensation Incidence cumulée à 5 ans de décès


Incidence cumulée à 5 ans de CHC

La consommation d’alcool à faible risque augmente le risque de survenue du CHC chez les patients avec cirrhose virale C

Vandenbulcke, et al J Hepatol 2016


• Etude suisse évaluant la survie des patients ayant un CHC en fonction du statut fumeur ou non fumeur

Cohorte prospective

238 patients: 26,9 % fumeurs

+: jeunes, alcool,hépatopathies d’origine alcoolique et/ou virale

73,1 % non fumeurs+: NASH,

diabète

Tabac: facteur indépendant de survie, uniquement en cas d’hépatopathie d’origine virale Kolly, et al EASL 2016

Comorbidités (4)

Facteurs de confusion Evénements hépatiques Décès hospitalier

Patients 21 144 (18,9 %) 15 104 (13,5 %)

Troubles liés à l’usage de l’alcool 46,3 % 33,7 %

Comorbidités sévères sans alcool 39,9 % 57,5 %

Aucun 13,8 % 8,8 %

Influence des facteurs de confusion sur le pronostic chez 112 146 patients VHC+

Schwarzinger M, J Hepatol 2017

Comorbidités (5)

Innes H, et al. J Hepatol 2017

• Etude écossaise rétrospective

– Patients avec RVS entre 96-2011– Évaluation de la mortalité, des causes et des facteurs de risque– Suivi médian: 5,2 ans

– Mortalité: 1,9 x mortalité de la population générale– 1824 patients

• 78 décès• carcinomes hépatocellulaires et décès en lien avec la toxicomanie

Comorbidités (6)

Innes H, et al. J Hepatol 2017

Comorbidités (7)

• L’excès de mortalité diminue de moitié quand on tient compte de la mortalité liée aux comorbidités

Innes, et al INHSU 2016

Atténuation du ratio des taux de mortalité (MMR) : résultats de la cohorte complète

# Model ajustement MRR %atténuation

1 Sociodémographique seul 2,54 (1,83-3,52) -

2 Sociodémographiques + histoire médicale 2,45 (1,78-3,38) 6 %

3 Sociodémographiques + alcool 2,14 (1,52-3,01) 26 %

4 Sociodémographiques + tabac 2,05 (1,49-2,82) 32 %

5 Sociodémographiques + inactivité physique 2,36 (1,70-3,29) 12 %

6 Sociodémographiques + diététique 2,50 (1,81-3,47) 3 %

7 Sociodémographiques + usage de drogue illicite 2,33 (1,64-3,30) 14 %

8 Sociodémographiques + les 5 1,77 (1,24-2,53) 50 %

Réinfections (1)

BC-HTC : British Columbia Hepatitis Tester Cohort

• Objectif de l’étude : estimer l’incidence des réinfections, les facteurs associés et l’impact des TSO chez les UDIV

• Éligibilité : au moins une sérologie VHC-PCR positive après clairance (spontanée ou RVS sous traitement)

• Définition de la réinfection : ARN-VHC positif après 2 tests négatifs consécutifs ≥ 28 jours

VHC + (n = 67 726)

Au moins 1 test ARN-VHC (n = 46 940)

Au moins 1 test ARN-VHC négatif(n = 19 346)

Éligibilité sur la période d’étude(n = 17 264)

Clairance spontanée(n = 5 969)

RVS après traitement(n = 3 652)

Au moins 1 PCR après clairance (n = 3 690)

Au moins 1 PCR après clairance (n = 2 255)

Ré-infectés(n = 402 ; 11 %)

Ré-infectés(n = 50 ; 2 %)

Islam, et al Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017

Réinfections (2)

• Incidence cumulée de réinfection en fonction du type de clairance et de l’UDIV

• Facteurs associés à la réinfection – Clairance spontanée – HR = 2,71(2,0-3,68)– Co-infection VIH – HR = 2,25 (1,78-2,85)– UDIV – HR = 1,53 (1,21-1,92)– Pas la consommation excessive d’alcool

• Impact des traitements substitutifs sur la réinfection : HR : 0,73 (0,54-0,98)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0 5 10 15 20

Inci

denc

e cu

mul

ée

Suivi (années)

Incidence cumulée en fonction de la clairance

Clairance spontanéeRVS

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0 5 10 15 20

Inci

denc

e cu

mul

ée

Suivi (années)

Incidence cumulée en fonction de l’UDIV

UDINonOui

• Objectif de l’étude : estimer l’incidence des réinfections, les facteurs associés et l’impact des TSO chez les UDIV

Islam, et al Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017

Dépistage (1)

Informer du risque de réinfection

Rester vigilant sur la consommation d’alcool

Recommandations Rapport Dhumeaux: dépistage- personnes détenues: tous les ans- UDIV: tous les ans- HSH: au moins / 6 mois en fonction des prises de risque

Dépistage (2)Etat des lieux

• Enquête CSAPA 2012

308 centres, 170 ont répondu (58 %)

Dépistage de l’hépatite C proposé aux patients ?- toujours: 17 % - habituellement: 41 %- jamais: 22 %- rarement: 1 %- quelquefois: 17 %

Combien de personnes infectées par le VHC ?- ne sait pas: 69 %

SOS hépatites 2012

Dépistage (3)Comment faire mieux ?

• Etude CSAPAscan

– Janvier 2012-Mars 2013Usagers naïfs de PEC de l’hépatite B ou CCSAPA en FranceAprès FS: proposition bilan biologique et CS médecin de centre

– 12 CSAPA860 usagersTSO: 62%

FS interprétable: 94,5 %- 16,4 % > 7,6 kPa (fibrose significative)- 4,8 % > 13 kPa (cirrhose)- 77% bilan biologique

- prévalence VHC: 34 %- Cs médicale: 94%

Foucher et al, JFHOD 2015

Cs médicale: - 77 % des patients avec fibrose significative- 65 % des cirrhotiques

Cs hépatologie: 61 / 134 proposées

Dépistage (4)

Comment faire mieux ?

• Etude Liverlife

Marshall, et al INHSU 2016

253 UDIV, 71 % injecteurs dans le mois, 60 % revenu pour leur suivi à S2-4, 19 % defibrose sévère ou cirrhose

The liver life campaign – Fibroscan® report

Fibroscan® score

F0/F

1

F

2

F

3

F

4

2,

5

7,

5

9,

5

12,

5

7

5

Your Score

/ /Date

:

What does your score mean ?

2,5-7,4 7,5-9,4 9,5-12,4 12,5-75

No/Mild fibrosis Moderate fibrosis Severe fibrosis Cirrhosis

Indicates no or minimal liverfibrosis

Indicates significant liver fibrosisIndicates severe liver fibrosis and

high risk of cirrhosisIndicates extensive liver fibrosis

consistent with cirrhosis

Fibrosis + scareing of stiffness ogf the liver

Dépistage (5)Comment faire mieux ?

• Motivation pour recevoir une évaluation hépatique– Opportunité d’acquérir de nouvelles connaissances– Mauvaise relation faite entre l’usage de drogue et la maladie

chronique du foie

• Interprétation du score d’élasticité– La majorité des UD avait une interprétation correct du stade de leur

maladie– Le score a suscité des discussions sur les comportements à risque

pour la santé– Le score a changé pour certains la perception de leur maladie– La remise du score de fibrose a permis d’aborder le traitement

de l’hépatite C

Marshall, et al INHSU 2016

L’accès aux soins (1)Les freins

• Prescription limitée aux hépatologues ou infectiologues• Délais trop longs pour accéder à une consultation spécialisée

• Difficultés pour le patient à prendre rendez-vous• Non affiliation à la sécurité sociale

L’accès aux soins (2)Comment faire mieux ?

• Consultation de dépistage et prise en charge rapides des hépatites virales (C-PREH) Paul Brousse

– Prise de rendez vous par mail ou par téléphone

– En une matinée:• Prise de sang• Consultation médicale• Fibroscan• IDE référent-VHC• 2ème consultation médicale: proposition de traitement, suivi, dépistage entourage• +/- entretien avec assistante sociale


• Parcours de soins APHP – ARS pour personnes vulnérables

Usagers de drogues, population carcérale, migrantsDurée: 3 ansObjectif d’inclusion: 1000 patients

– Dépistage plus fréquent– Accès facilité à une consultation précoce spécialisée dans les 24 à 72 heures suivant un

dépistage VHC positif– Accès optimal aux nouveaux antiviraux directs avec discussion systématique en réunion

de concertation pluridisciplinaire– Renforcement de la prévention pour diminuer le risque de transmission et de réinfection– Accompagnement médico-social, avec médiateurs dédiés, conseillers sociaux et

médicaux


• Élargir les prescripteurs

• Traitement en CSAPA ?

• Évaluation non invasive de la fibrose par Fibrotest® plus que par Fibroscan ® ?

• Protocole de délégation de tâches : IDE / ETP

• Equipe mobile, fibroscan mobile

Conclusion

• Efficacité des DAAs dans le contexte des addictions

• Impact sur l’addiction à évaluer– (ré)entrée dans le soin– motivation au changement

• Importance du suivi– Hépatologique et virologique

• Hépatopathie sous-jacente / comorbidités• Rechute (PDV +++)

– Addictologique

• Dépistage (en hépato du mésusage d’alcool et en addicto du VHC) + parcours de soins adapté