GENETICA2011
PARTE II: HERENCIA
Teórica 8
GENETICA
DEL CÁNCER
Individuo unicelularLa célula:
•Crece
•Multiplica
•Compite con vecinas
Individuo pluricelularLa célula:
•Crece
•Se diferencia
•Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo
Control social
COOPERACIÓN
CÁNCER.....
ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS
Normales
Tumorales
Comienza con una célula “egoísta”, que:
•NO coopera
•NO respeta controles sociales
•compite con las vecinas
Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.
Una célula normal se divide cuando es NECESARIO
Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
KINASAS
FOSFATASAS
PO4TF
M
S
G1G2
CÓMO PROGRESA EL CICLO?
CDK
ciclina
En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas
EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.
•Las Ciclinas-CDK de S deben regular la activación de genes que expresen enzimas para la replicación del ADN.
•Deben condensar los cromosomas
•Deben desintegrar la membrana nuclear
•Formación del huso mitótico
•Deben formar el MPF(factor promotor de la mitosis) formado por CD y CDK
LAS CICLINAS DE LA FASE S y G2
EQUILIBRIO
PROLIFERACION Y APOPTOSIS
CICLINAS-CDK Y CASPASAS
MOTOR Inhibidores
Controles negativos
Aceleradores
Controles positivos GENES
TUMORSUPRESORESPROTO-ONCOGENES
Inhibidores
Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES
CHECKPOINTS
P53
P53
La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado
“el guardián del genoma”
1 2 4 6
La proteína Rb, relacionada con Retinoblastoma
Retrocontrol positivo
Interacción entre p53 y Rb
Si no hay arreglo APOPTOSIS
Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS
EQUILIBRIO
PROLIFERACION Y APOPTOSIS
CICLINAS-CDK Y CASPASAS
MOTOR Inhibidores
Controles negativos
Aceleradores
Controles positivos
Aceleradores
Controles positivos codificados por PROTO-
ONCOGENES
SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA
RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS
EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A
UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G
EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO
MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :
hagamos unas cuentas......
• supongamos que el índice de mutaciones = cte.
• > edad, > probabilidad de tener cáncer
hace falta más de una mutación para formar tumor
1. > VELOCIDAD
3. > INMORTALIDAD
Clon celular de 10 9 células
4. METÁSTASIS
2. > Inestabilidad genómica“la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA,
PERO EVITA APOPTOSIS
En HNPCC
1ra mutación somática
Célula precursora
Célula tumoral
Célula normal
2da mutación somática
Gracias a la identificacion de un numero creciente de genes relacionados con el desrrollo del cancer, distintas
alternativas preventivas estan en desarrollo.
•Desde el diagnostico presintomatico
•Desde la inhibicion de factores que favorecen la tumrigenesis.
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:
ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados”
•atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales
•Anticuerpos monoclonales contra factores de
crecimiento o receptores. (EGFR)
•Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor;
en cáncer renal y de próstata
• Quercetin,
genistein, lavendustin A,
erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de
proteínas tirosin-kinasas
http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/
Historia de la Investigación de KRAS
Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y KRAS
Cetuximab
ONCOLOGIST PATHOLOGIST
WT
c.G35A
Tissue
InformationCycle: 5 days
minimum for test
Workflow
fin
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