REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA ,- > 11 : .
NEFROLOGIA
HOMOCI5TEINAy
RIÑON
(Revisión bibliográfica) (*)
Sergio A. Herro Sónchez 1* *)
;1999
1*) Palabras claves: Homocisteíno, Homocisteinemia, Daño vascular, insuficiencia renalcrónica, ócido fálico, vitamina B.
1* *1 Médico Asistente, Servicio de Nefrologío. Hospitol Son Juan de Dios
There is an increasing relation
ship between hyperthomC'cysteinemia and cardiovascular riskin young people. In this paper, we
make a bibliographic reviewabout homocysteine metabolism,
his alteration congenitous andacquired, and the renal phys
iopathology, his consequences inthe increased level oC homocysteine and vascular patbology in
patients in chronic renal Cailureand eventual treatment.
La homocisteína es un aminoácido que contiene sulfuro, cuyaprincipal fuente de la metionina, ysu excreción es fundamentalmente
renal. Su exceso tiene efectos po-
tencialmente dañinos fundamen
talmente para el tejido vascular yuna de sus causas de elevación es
la disminución de su excreciónpor riñón, de ahí el interés en rea
lizar una revisión bibliográfica sobre la fisiología de la homocisteí
na y su fisiopatología en fallo renal. (28) Debido a la crecienteimportancia de la homocisteína en
la génesis del daño vascular y laaterogénesis considerándose co
mo un factor de riesgo independiente, tal y como lo revelan estu
dios epidemiológicos y dentro delos mismos, la correlación con losniveles altos de la homocisteínaen la insuficiencia renal crónica,
así corno a la enfermedad vascularasociada, se revisa el trastorno re-
nal asociado a la hiperhomocisteinemía (7, 8, 12, 19,20,29,31,37,43,46).
Bioquímica - metabolismo de la
Homocisteína:La homocisteína es un aminoáci
do sulfúrico cuya metabolismotiene dos vías:
1. La remetilación: en donde lahomocisteína adquiere un grupo
metilo del N-S metiltetrahidrofolato (MTHF) como un cofactor ode la betaína para formar metioni
na. La reacción con MTHF ocurre en todos los tejidos y es vitamina B-12 dependiente, la propor
ción considerable de la metioninaes activada por el tri fosfato de
DI! COSTA RICA Y CENTROAMERICA
adenosina (ATP) para formar sadenosilmetionina (SAM) que sirva primariamente como un donador universal para metionina y unavariedad de aceptores tales comoguanidinoacetato, ácidos nucleícos, neurotransmisores, fosfolípidos y hormonas. La S guanidinoacetato, ácidos nucleícos, neurotransmisores, fosfolípidos y hormonas. La S adenosithomocisteína (SAH), biproducto de esta reacción de metilación es posteriormente hidrolizado, regenerado homocisteína que empieza un nuevociclo. La reacción con la betaínaestá confinada fundamentalmenteal hígado y es vitamina B- 12 independiente (9, 28)
2. Transulfuración: En esta reacción, la homicisteína se condensacon la serina para formar cistationina en una reacción irreversible,catalizado por fosfato de piridoxal5 (PLP), a través de dos enzimasdependientes de la vitamina B6,que contiene la cistationina y la Bsintetasa (CBS), hidroxilando lacistationina por una segunda enzima conteniendo PLP para formarcisteína y cistationina y la FAVORHACER SIMBOLO ALFA cetobutirato. El exceso de las cisteínaes oxidado a taurina y sulfatosinorgánicos o excretado en la orina. En adición a la síntesis de cisteína, la vía de transulturación ca
taboliza efectivamente el excesode homocisteína que no es requerido para metiltransferar y brindael sulfato para la síntesis de hepa-
rina, heparan sulfato, dematan sulfato y sulfato de condroitína. Esimportante porque la homocisteína no es un constituyente normalde la dieta sino que la fuente dehomocisteína es la metionina (9,28). Debido a la existencia de unmecanismo celular exportador dehomocisteína, el plasma contienepequeñas cantidades de ella, enpromedio 20 p umol/L. Este mecanismo exportador complementael catabolismo de la homocisteínaa través de la transulfuración.Juntos estos mecanismos ayudan amantener niveles intracelularesbajos de homocisteína, potencialmente citotóxica (9,28). Debido ala existencia de un mecanismo celular exportador de homocisteína,el plasma contiene pequeñas cantidades de ella, en promedio 10umol/L. Este mecanismo exportador complementa el catabolismode la homocisteína a través de latransulfuración. Juntos estos mecanismos ayudan a mantener niveles intracelulares bajos de homocisteína, potencialmente citotóxica. (9). Aproximadamente el 70%de la homocisteína plasmática circula unida a las proteínas mediante puentes disulfuro. Los nivelesbasales de homocisteína oscilanentre 5 y 15 umol/L, siendo máselevados en el hombre que en lamujer, y en esta son mayores losniveles en la postmenopáusica,debido probablemente a su efectohormonal y estar relacionados conuna mayor masa muscular. También aumentan con la edad (7, 32).
Fisiopatología:Un incremento en la concentración plasmática de homocisteínase refleja en perturbaciones en elmetabolismo celular de este aminoácido, llevando a incremento de latasa de exportación celular, condisminución en la captación celular y metabolismo o una combinación de estos factores (9,19), siendo aclarada por el riñón. (20) Lahomocistinuria debido a deficiencia de la cistationina beta - sintetasa (CS) es el más común en loserrores congénitos en el metabolismo de la metionina (44). Lospacientes con deficiencia de la CStienen riesgo extremadamente elevado de enfermedad vascular(37,44). Se ha determinado que ladeficiencia de las vitaminas B 6 yB 12, disminuyen los niveles desíntesis y remetilación de S adenosilmetionina (SAMe), disminuyendo las funciones cognoscitivas(44). Se ha establecido hiperhomocisteinemia, como congénita oadquirida y origen multifactorial.Su incidencia congénita homocigota es de 11200 000 recién nacidos vivos, siendo la causa más común la alteración de las vías demetilación o transulfuración, debido a la carencia de folatos, vitamina B6 y /0 B 12 (7, 28, 38). Existen dos formas de la enfermedad,distinguibles por la posibilidad derespuesta a altas dosis de vi taminaB 6, otros errores incluyen mutaciones severas en la cistationina Bsintetasa. También se ha reportado defectos homozigotos de otros
genes incluyendo alteraciones enla metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o cualquiera de lasenzimas que participan en la síntesis de vitamina B 12 metilada (9),igualmente defectos en el transporte y metabolismo de la vitamina B 12 han sido reportadas (9,44). Las causas más comunes dehiperhomocisteinemia son congénitas menos graves tales como alteraciones en las enzima y vitaminas envueltas en el metabolismode la homocisteína incluyendo lasalteraciones heterozigotas de ladeficiencia de es (9). Los sujetoshomocigotos para el defecto de laenzima cistationina B sintetasa secaracterizan por presentar alteraciones esqueléticas, ectopia lentis,retardo mental aterosclerosis precoz y fenómenos tromboembólicos (7, 44). Los defectos adquiridos pueden encontrarse en la insuficiencia renal crónica, por disminución de la homocisteína a nivelrenal, así como menor excreción(20, 28). Se ha asociado las altasconcentraciones de homocisteína(Hiperhomocisteínemia) a aterosclerosis, considerándose como unfactor de riesgo independiente, especialmente en pacientes con insuficiencia renal crónica (7, 8, 13,20, 26, 27, 29, 31,39), además seha relacionado con trombosis delas fístulas arteriovenosas, lo queestá determinado por niveles dehornocisteína plasmática, vitamina B 12 plasmática (25).
Fisiopatología de la Hipermocisteinemia en Insuficiencia RenalCrónica:En pacientes con insuficiencia renal crónica se ha encontrado aumento en las concentracionesplasmáticas de homocisteína, lipoproteína (a), colesterol, glucosa yfibrinógeno (3, 7, 8), así como unaumento en la elasticidad de la arteria carótida común y las arteriasradiales, independientemente de lapresión arterial y la presencia dealteraciones ateroscleróticas;planteándose la influencia del aumento de la endotelina plasmáticay la homocisteína como factor específico en el daño vascular, incluyendo la mayor causa de muerte por accidentes vasculares en pacientes urémicos (8, 13, 20, 23,26, 29, 34, 42), asimismo se hanestablecido niveles persistentemente reducidos en metilación dela hemodiálisis, con retardo en lareparación de dicha membrana(17). En los pacientes con diálisisse ha reportado niveles de 15.5 ±
6.6. micromol/I, mientras que elgrupo prediálisis de 15.7 ± 4.2 micromol/I, con niveles en el grupocontrol de 6.2 ± 1.5 micromol/L (p< 0.001) (36). El riñón tiene unasustancial reserva para metabolizar elevaciones agudas en plasmade homocisteína durante la hiperhomocisteinemia aguda, lo que recalca el papel del riñón en el metabolismo de la homocisteína y supapel como un órgano importanteen el depósito metabólicos de lahomocisteína plasmática (19, 29).
Se han relacionado defectos deltubo neural, con enfermedad vascular, a través de niveles elevadosde homocisteína plasmática, encontrándose que el riñón desempeña un papel importante en conservar el folato, los hallazgos sugieren con las células del túbuloproximal renal toman el 5-ch3-H4 Pte GI con un receptor de folatos y reducción en el transportador de folatos, implicando un papel en ambas vías para regular laexcreción urinaria de folatos (7,
40, 46), Y excretarios a través detransulfuración, produciendo cistationina y cisteína, pudiendoexisdr factores que influyen en latransulfuración de la homocisteínay de esta forma influir en el aclaramiento renal de estos amino ácidos (17, 19). Además se plantea siexiste una alteración en el metabolismo de amino ácidos esenciales,específicamente los amino ácidosde cadenas ramificadas y la histamina, que puedan influir la hiperhomocisteinemia (19).
Se reporta hiperhomocisteinemiaen 85 - 100% de los pacientes coninsuficiencia renal crónica (13,29). Normalmente se encuentranen la orina pequeñas cantidades dehomocisteína (3 - JO umol/24 horas), los niveles plasmáticos dehomocisteína se relacionan negativamente con la función renal,pudiendo plantearse disminuciónde la excreción renal de homocisteína en insuficiencia renal, sinembargo se encuentra que en pa-
'1 4CA DE Q)STA RICA Y CENTROAMER!CA
cientes con insuficiencia renalcrónica puede existir una alteración en el metabolismo extrarrenalde la homocisteína (22, 46). Se haasociado el daño vascular a factores de riesgo tales como: matemos(como la obesidad, resistencia a lainsulina, raza negra, hipertensióny elevados niveles plasmáticos dehomocisteína con la preeclampsia)y posteriormente con factores deriesgo para aterosclerosis (31, 35)
Ya factores que promueven aterogénesis en insuficiencia renal crónica como presión sanguínea, actividad de óxido nítrico, glicosilación avanzada, metabolismo lípidico, estress oxidativo, niveles dehomocisteína, metabolismo deglucosa y PTH (8, 41). Se ha demostrado un efecto citotóxico directo de la homocisteína a las células endoteliales, a través de unmecanismo oxidativo, generandoradicales libres y con ello el dañode macrófagos a la pared vascular.Igualmente la oxidación de lipoproteínas por parte de compuestossulfhidrilicos, aumentando su afinidad por la fibrina (2, 31,41). Sehan descrito alteraciones en launión de la antitrombina I1I, reducción de la unión del activadortisular del plasminógeno a su receptor endotelial, anomalías en lasecreción del factor von Willebrand y un aumento de la expre
sión del factor tisular por parte delendotelio expuesto a la homocisteína (3, 7, 12, 14,28). Los niveles elevados de homocisteína hansido correlacionados con cardio-
patía isquémica, arteriopatía periférica, accidente vascular cerebral,demencias en pacientes de la tercera edad 88, 11, 28, 31). También con la enfermedad vaso oclusiva incluyendo la aterosclerosis yel tromboembolismo (34).
La hiperhomocisteinemia es másintensa y prevaleciente en pacientes en hemodiálisis que en pacientes con diálisis peritoneal, planteándose la posibilidad de nivelesde folatos (1, 4, 30), sin modificación de los factores de riesgo cardiovascular en hemodiálisis de al
to flujo (21). En pacientes sometidos a transplante renal, con función renal estable se ha demostrado una excesiva prevalencia enayunas y post carga de metioninade hiperhomocisteinemia, y además con niveles inadecuados devitamina B 6 (5, 10). No se ha logrado demostrar ninguna influencia de la Ciclosporina A sobre lasconcentraciones de homocisteínaplasmática (lO). Se ha utilizadoreemplazo con vitamina B6, vitamina B12, ácido fólico, sin embargo en grupos de pacientes dializados no se ha correlacionado condisminución de la hiperhomocisteinemia (2, 4, 31). En pacientescon insuficiencia renal crónica, eluso de ácido fólico por largo plazo(>12 meses) o sus derivados (metiletrahidrofolato disminuyó losniveles de hiperhomocisteinemia,quedando por evaluar la disminución en las complicaciones cardiovasculares (6, 7,15,16,18). Se
han utilizado dosis de mantenimiento de 1-5 mg diarios de ácidofólico, con disminución de los niveles de la homocisteína plasmática pero sin que se logre obtenermejoría en la función endotelial(23).
Se ha determinado persistencia delriesgo arteriosclerótico en el 75%de los pacientes dializados a pesarde suplemento con vitamina B, de
ahí que utilizando dosis altas devitaminas B, mayores de las usualmente recomendadas, se has logrado corregir la hiperhomocisteinemia, en pacientes con insuficiencia renal crónica (4, 24, 45,42). Igualmente se ha estudiado elefecto del aceite de pescado en elretardo de los disturbios del metabolismo lipídico que promuevenla aterosclerosis, en pacientes conCAPD, sin lograrse encontrar mejoría en la enfermedad vascular(15,36). En resumen es importante conocer si existe elevación dehomocisteína en pacientes en riesgo cardiovascular y la causa de lamisma (11). La elevación de lahomocisteína es un factor de riesgo tanto en individuos sin enfermedad renal previa, como enaquellos con fallo renal crónico ypostransplante renal con funciónestable (5, 8, 13, 31). Convieneestablecer la incidencia para lostres grupos (Daño genético, alteración cardiovascular y fallo renal)en nuestro medio, su prevención yrespuesta al tratamiento mencionado, así como la respuesta de es-
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