Peranan Angiotensin Reseptor Bloker (ARB)

Pada Hipertensi

1. Pendahuluan

Hipertensi adalah suatu kondisi medis yang ditandai peningkatan

tekanan darah secara kronis. Hipertensi merupakan salah satu

penyebab kematian paling sering di dunia. Hampir satu miliar orang di

dunia berisiko terkena kegagalan jantung, serangan jantung, stroke,

gagal ginjal dan kebutaan akibat hipertensi. Hipertensi terjadi ketika

volume darah meningkat dan/atau saluran darah menyempit,

sehingga membuat jantung memompa lebih keras untuk menyuplai

oksigen dan nutrisi kepada setiap sel di dalam tubuh. Tekanan darah

diukur berdasarkan tekanannya terhadap dinding pembuluh darah

(yang besarannya dinyatakan dalam mmHg). Jika tekanan darah

melebihi tingkat yang normal, maka resiko kerusakan bisa terjadi pada

organ organ vital di dalam tubuh seperti jantung, ginjal, otak, dan

mata. Hal ini meningkatkan resiko kejadian yang bisa berakibat fatal

seperti serangan jantung dan stroke.1

Hipertensi dapat disebabkan oleh berbagai faktor dan sering kali

berbeda-beda pada tiap individu. Penanganan hipertensi sendiri lebih

ditujukan untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien.

Dengan pengobatan atau pengontrolan tekanan darah, maka berbagai

komplikasi yang dapat dipicu oleh hipertensi dapat dicegah. Salah

satu macam obat yang digunakan untuk mengatasi dan

mengendalikan hipertensi adalah angiotensin receptro blocker

(ARB).2

Angiotensin receptor blocker (ARB) merupakan salah satu obat

antihipertensi yang bekerja dengan cara menurunkan tekanan darah

melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron. ARB mampu

menghambat angiotensin II berikatan dengan reseptornya, sehingga

secara langsung akan menyebabkan vasodilatasi, penurunan produksi

vasopresin, dan mengurangi sekresi aldosteron. Ketiga efek ini secara

bersama-sama akan menyebabkan penurunan tekanan darah.3-6.

Mengingat pentingnya manfaat ARB terhadap hipertensi, maka

pada makalah ini akan dipaparkan semua hal yang berkenaan dengan

hipertensi dan ARB sebagai salah satu obat untuk menanggulanginya.

2. Hipertensi

a. Pengertian dan Klasifikasi

Definisi tekanan darah yang abnormal sebenarnya sulit, karena

hubungan antara tekanan arteri sistemik dan derajat morbiditas

lebih bersifat kualitatif dibanding kuantitatif. Level tekanan

darah haruslah disetujui untuk evaluasi dan terapi pasien

dengan hipertensi. Mengingat risiko berbagai penyakit dapat

meningkat akibat hipertensi yang berlangsung terus-menerus,

maka perlu adanya sistem klasifikasi yang esensial untuk

dijadikan dasar diagnosis dan terapi hipertensi.7

Berdasarkan rekomendasi Seventh Report of the Joint National

Commitee of Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment

of High Blood Pressure (JNC VII). Klasifikasi tekanan darah

pada tabel dimaksudkan setiap tekanan yang terukur (tekanan

rata-rata) pada dua kali atau lebih pengukuran, dalam posisi

duduk.

Keadaan prehipertensi tidak dimasukkan ke dalam kategori

penyakit, namun perlu diingat bahwa keadaan tersebut berisiko

tinggi untuk berkembang ke tahap hipertensi. Dengan demikian,

bila ditemukan pasien dengan prehipertensi, maka perlu segera

dicari faktor risikonya dan sedapat-dapatnya faktor risiko

tersebut dimodifikasi. Klasifikasi menurut JNC VII tidak

menggolongkan deajat hipertensi berdasarkan faktor risiko atau

kerusakan organ target, namun JNC VII lebih menekankan

bahwa setiap pasien dengan hipertensi (baik derajat 1 maupun

2) perlu diterapi, disamping modifikasi gaya hidup.1

Pada hipertensi sistolik terisolasi, tekanan sistolik mencapai

140 mmHg atau lebih, tetapi tekanan diastolik kurang dari 90

mmHg dan tekanan diastolik masih dalam kisaran normal.

Hipertensi ini sering ditemukan pada usia lanjut. Sejalan

dengan bertambahnya usia, hampir setiap orang mengalami

kenaikan tekanan darah. Tekanan sistolik terus meningkat

sampai usia 80 tahun dan tekanan diastolik terus meningkat

sampai usia 55-60 tahun, kemudian berkurang secara perlahan

atau bahkan menurun drastis. Pada pasien dengan diabetes

mellitus atau penyakit ginjal, penelitian telah menunjukkan

bahwa tekanan darah di atas 130/80 mmHg harus dianggap

sebagai faktor resiko dan sebaiknya diberikan perawatan.8-10

b. Etiopatogenesis, Faktor Risiko, dan Gejala klinis

Mekanisme Pengaturan Tekanan Darah. Tekanan darah

arteri merupakan hasil dari cardiac output dan resistensi

vaskular sistemik. Peningkatan tekanan darah di dalam arteri

bisa terjadi melalui beberapa cara, antara lain:11-13

Jantung memompa lebih kuat sehingga mengalirkan

lebih banyak cairan pada setiap detiknya

Arteri besar kehilangan kelenturannya dan menjadi kaku,

sehingga mereka tidak dapat mengembang pada saat

jantung memompa darah melalui arteri tersebut. Karena

itu darah pada setiap denyut jantung dipaksa untuk

melalui pembuluh yang sempit daripada biasanya dan

menyebabkan naiknya tekanan. Inilah yang terjadi pada

usia lanjut, dimana dinding arterinya telah menebal dan

kaku karena arteriosklerosis. Dengan cara yang sama,

tekanan darah juga meningkat pada saat terjadi

"vasokonstriksi", yaitu jika arteri kecil (arteriola) untuk

sementara waktu mengkerut karena perangsangan saraf

atau hormon di dalam darah

Bertambahnya cairan dalam sirkulasi bisa menyebabkan

meningkatnya tekanan darah. Hal ini terjadi jika terdapat

kelainan fungsi ginjal sehingga tidak mampu membuang

sejumlah garam dan air dari dalam tubuh. Volume darah

dalam tubuh meningkat, sehingga tekanan darah juga

meningkat.

Sebaliknya, jika aktivitas memompa jantung berkurang, arteri

mengalami pelebaran, atau banyak cairan keluar dari

sirkulasi, maka tekanan darah akan menurun atau menjadi

lebih kecil.11

Penyesuaian terhadap faktor-faktor tersebut diperankan oleh

perubahan fungsi ginjal dan sistem saraf otonom (bagian dari

sistem saraf yang mengatur berbagai fungsi tubuh secara

otomatis). Ginjal mengendalikan tekanan darah melalui

beberapa cara, antara lain jika tekanan darah meningkat,

maka ginjal akan menambah pengeluaran garam dan air,

yang akan menyebabkan berkurangnya volume darah dan

mengembalikan tekanan darah ke normal. Jika tekanan

darah menurun, ginjal akan mengurangi pembuangan garam

dan air, sehingga volume darah bertambah dan tekanan

darah kembali ke normal. Ginjal juga dapat meningkatkan

tekanan darah dengan menghasilkan enzim yang disebut

renin, yang memicu pembentukan hormon angiotensin, yang

selanjutnya akan memicu pelepasan hormon aldosteron.

Ginjal merupakan organ penting dalam mengendalikan

tekanan darah, karena itu berbagai penyakit dan kelainan

pada ginjal bisa menyebabkan terjadinya tekanan darah

tinggi. Penyempitan arteri yang menuju ke salah satu ginjal

(stenosis arteri renalis) dapat menyebabkan hipertensi.

Peradangan dan cedera pada salah satu atau kedua ginjal

juga dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah.12,13

Sistem saraf simpatis merupakan bagian dari sistem saraf

otonom, yang untuk sementara waktu akan meningkatkan

tekanan darah selama respon fight-or-flight (reaksi fisik tubuh

terhadap ancaman dari luar). Sistem ini juga meningkatkan

kecepatan dan kekuatan denyut jantung, mempersempit

sebagian besar arteriola, tetapi memperlebar arteriola di

daerah tertentu (misalnya otot rangka, yang memerlukan

pasokan darah yang lebih banyak), serta mengurangi

pembuangan air dan garam oleh ginjal, sehingga akan

meningkatkan volume darah dalam tubuh. Sistem saraf

simpatis juga memicu pelepasan hormon epinefrin

(adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin), yang

merangsang jantung dan pembuluh darah, dan selanjutnya

akan mencetuskan peningkatan tekanan darah.13,14

Etiologi Hipertensi. Hipertensi berdasarkan penyebabnya

dibagi menjadi 2 jenis :1,11

Hipertensi primer atau esensial adalah hipertensi yang

tidak / belum diketahui penyebabnya (terdapat pada

kurang lebih 90 % dari seluruh hipertensi).

Hipertensi sekunder adalah hipertensi yang

disebabkan/ sebagai akibat dari adanya penyakit lain.

Hipertensi primer kemungkinan memiliki banyak penyebab.

Beberapa perubahan pada jantung dan pembuluh darah

kemungkinan bersama-sama menyebabkan meningkatnya

tekanan darah.

Jika penyebab hipertensi diketahui, maka disebut hipertensi

sekunder. Pada sekitar 5-10% penderita hipertensi,

penyebabnya adalah penyakit ginjal. Pada sekitar 1-2%,

penyebabnya adalah kelainan hormonal atau pemakaian

obat tertentu (misalnya pil KB). Penyebab hipertensi lainnya

yang jarang adalah feokromositoma, yaitu tumor pada

kelenjar adrenal yang menghasilkan hormon epinefrin

(adrenalin) atau norepinefrin (noradrenalin). Kegemukan

(obesitas), gaya hidup yang tidak aktif (malas berolah raga),

stres, alkohol atau garam dalam makanan; bisa memicu

terjadinya hipertensi pada orang-orang memiliki kepekaan

yang diturunkan. Stres cenderung menyebabkan kenaikan

tekanan darah untuk sementara waktu, jika stres telah

berlalu, maka tekanan darah biasanya akan kembali

normal.15,16

Beberapa penyebab terjadinya hipertensi sekunder:15,16 :

Penyakit Ginjal

Stenosis arteri renalis

Pielonefritis

Glomerulonefritis

Tumor-tumor ginjal

Penyakit ginjal polikista (biasanya diturunkan)

Trauma pada ginjal (luka yang mengenai ginjal)

Terapi penyinaran yang mengenai ginjal

Kelainan Hormonal

Hiperaldosteronisme

Sindroma Cushing

Feokromositoma

Hiperplasia adrenal kongenital

Hipertiroid

Hiperparatiroid

Kontrasepsi

Obat-obatan:

Kortikosteroid

Obat-obat adrenergik

Siklosporin

Eritropoietin

Kokain

Penyalahgunaan alkohol

Kayu manis (dalam jumlah sangat besar)

Penyebab Lainnya

Tumor otak

Koartasio aorta

Vaskulitis

Penyakit kolagen

Preeklamsi pada kehamilan

Porfiria intermiten akut

Keracunan timbal akut.

Faktor risiko dan Patogenesis Terjadinya Hipertensi.

Patogenesis terjadinya hipertensi esensial (primer) meliputi

banyak faktor yang beragam. Faktor-faktor tersebut antara

lain, perfusi jaringan yang adekuat, mediator humoral,

vaskular, volume darah sirkulasi, viskositas, cardiac output,

elastisitas pembuluh, dan stimulasi saraf. Selain itu, juga

terdapat faktor lain, seperti genetik (ras), diet, dan usia.17

Hipertensi dapat berkembang dengan disertai berbagai

kerusakan organ target, misalnya aorta dan arteri, jantung,

ginjal, retina, dan susunan saraf pusat. Progresivitas

peningkatan tekanan darah dapat berlangsung hingga

puluhan tahun. Hipertensi stadium awal dapat merupakan

bentuk awal hipertensi, yang dihasilkan oleh penurunan

resistensi perifer dan peningkatan stimulasi kardiak oleh

hiperaktivitas adrenergik dan homeostasis kalsium. Bila

hipertensi berlangsung kronis, maka resistensi vaskular akan

meningkat. Reaktivitas vaskular merupakan faktor penting

yang menentukan perubahan derajat hipertensi. Reaktivitas

vaskular secara langsung dipengaruhi senyawa vasoaktif,

reaktivitas otot polos, dan perubahan struktur dinding

pembuluh darah.17

Hipertensi memiliki keterkaitan dengan faktor genetik yang

beragam. Meskipun seseorang memiliki gen yang

memberikan kecenderungan hipertensi, keterlibatan faktor

lingkungan sangat besar. Sedikit sekali studi yang

mengatakan bahwa hipertensi pada seseorang dapat muncul

hanya dengan satu gen saja tanpa adanya intervensi faktor

lingkungan. Beberapa kelainan genetik yang dapat

menyebabkan hipertensi antara lain, aldosteronisme,

defisiensi 17-- dan 11-hidroksilase, sindroma Liddle, serta

kelainan gen yang berkenaan dengan sintesis

angiotensinogen.17

Sistem renin-angiotensin-aldosteron berperan pada

timbulnya hipertensi. Produksi renin dipengaruhi oleh

berbagai faktor, antara lain stimulasi saraf simpatis. Renin

berperan pada proses konversi angiotensin I menjadi

angiotensin II yang memiliki efek vasokonstriksi. Angiotensin

II menyebabkan sekresi aldosteron yang selanjutnya akan

meningkatkan retensi natrium dan air. Sistem ini juga

meningkatkan vasopresin yang bersifat sebagai

antidiuretik.16,17

Gejala Klinis

Pada sebagian besar penderita, hipertensi tidak

menimbulkan gejala, meskipun secara tidak sengaja

beberapa gejala terjadi bersamaan dan dipercaya

berhubungan dengan tekanan darah tinggi (padahal

sesungguhnya tidak). Gejala yang dimaksud adalah sakit

kepala, perdarahan dari hidung, pusing, wajah kemerahan

dan kelelahan; yang bisa saja terjadi baik pada penderita

hipertensi, maupun pada seseorang dengan tekanan darah

yang normal.1

Jika hipertensinya berat atau menahun dan tidak diobati,

bisa timbul gejala berikut:1,2 :

sakit kepala

kelelahan

mual

muntah

sesak nafas

gelisah

pandangan menjadi kabur yang terjadi karena adanya

kerusakan pada otak, mata, jantung dan ginjal.

Kadang penderita hipertensi berat mengalami penurunan

kesadaran dan bahkan koma karena terjadi pembengkakan

otak. Keadaan ini disebut ensefalopati hipertensif, yang

memerlukan penanganan segera.

c. Diagnosis

Evaluasi penderita, hipertensi mencakup tiga komponen

utama, yaitu mengidentifikasi penyebab, menilai ada

tidaknya kerusakan organ target, dan mengidentifikasi

adanya faktor risiko yang turut menentukan prognosis dan

keberhasilan pengobatan. Data yang diperlukan untuk

mengevaluasi pasien hipertensi dapat diperoleh dari

anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan

penunjang.18

Dari anamnesis dapat diperoleh informasi mengenai faktor

risiko terjadinya hipertensi, riwayat hipertensi dalam

keluarga, serta berbagai gejala yang sering menyertai

pasien dengan hipertensi. Dari pemeriksaan fisik,

pemeriksaan yang paling menentukan untuk menegakkan

diagnosis adalah pengukuran tekanan darah. Pengukuran

dilakukan dengan 3 kali pembacaan selang 2 menit

menggunakan manometer raksa. Tekanan darah dapat

dilakukan pada posisi berdiri atau duduk, menggunakan

stetoskop Bell, dan pasien harus dalam keadaan rileks

setidaknya 5 menit sebelum diperiksa. Pemeriksaan fisik

lainnya disesuaikan dengan ada tidaknya kelainan penyerta,

misalnya pada organ target.17,19

Pemeriksaan penunjang seperti laboratorium dan imaging

masih kontroversial, melihat adanya fakta bahwa 90% kasus

hipertensi merupakan hipertensi primer. Sehingga tidak

disarankan melakukan semua pemeriksaan penujang,

kecuali tedapat tanda yang mengarah kepada etiologi

tertentu. Pemeriksaan laboratorium pada hipertensi

(terutama hipertensi sekunder) misalnya hitung sel darah,

serum elektrolit, serum kreatinin, glukosa darah, asam urat,

dan urinalisis. Selain itu juga dapat dilakukan pemeriksaan

untuk mengetahui profil lipid, seperti LDL-C, HDL-C,

Trigliserida. Teknik imaging yang dapat dilakukan, misalnya

ekokardiografi untuk mengetahui ada tidaknya kelainan

jantung dan pembuluh darah besar, arteriografi dan

pielografi untuk mengetahui hipertensi renal.17,19

d. Penatalaksanaan

Pengelolaan pasien dengan hipertensi bertujuan mengurangi

tingkat morbiditas dan mortalitas pasien. Meskipun etiologi

hipertensi belum dapat dibuktikan, pengobatan hipertensi

pada seorang penderita sudah dapat dimulai. JNC VII

merekomendasikan tata laksana hipertensi berdasarkan

deajat hipertensi, adanya kerusakan organ target, dan faktor

risiko kardiovaskular lainnya (tabel 2 dan 3).18

Modifikasi gaya hidup bagi penderita hipertensi penting

untuk dilakukan. Penurunan berat badan sekurang-

kurangnya 4,5 kg, akan membantu menurunkan atau

mencegah hipertensi pada orang-orang yang overweight,

meskipun disarankan agar berat badannya dikembalikan ke

berat badan ideal. Tekanan darah juga sangat dipengaruhi

pola makan, misalnya dengan metode DASH (Dietary

Approaches to Stop Hypertension) yang mengatur

perencanaan makanan. Metode DASH menganjurkan untuk

mengonsumsi lebih banyak buah-buahan, sayur-sayuran,

dan makanan rendah lemak. Diet tinggi garam (natrium)

harus diturunkan tidak lebih dari 100 mmol (2,4 gram) per

hari. Setiap orang juga perlu melakukan aktivitas fisik

aerobik, seperti jalan kaki, sekurang-kurangnya 30 menit per

hari. Asupan alkohol harus dibatasi setidaknya 30 mL etanol

atau setara dengan 2 kali minum tiap harinya. Modifikasi

gaya hidup menurunkan tekanan darah, mencegah atau

menghambat kejadian hipertensi, dan menurunkan risiko

penyakit kardiovaskular.1

Selain cara pengobatan nonfarmakologis, penatalaksanaan

utama lain adalah dengan menggunakan obat antihipertensi.

Keputusan menggunakan terapi farmakologi seperti tertera

pada tabel 3. Prinsip pengobatan hipertensi antara lain1:

Pengobatan hipertensi sekunder lebih mengutamakan

pengobatan kausal

Pengobatan hipertensi primer ditujukan menurunkan

tekanan darah dengan harapan memperpanjang usia

dan mengurangi komplikasi

Pengobatan hipertensi primer adalah pengobatan jangka

panjang dan kemungkinan besar seumur hidup

Upaya menurunkan tekanan darah digunakan obat

antihipertensi dan modifikasi gaya hidup

Pengobatan menggunakan algoritma sesuai JNC VII

(2003) Apabila tekanan darah telah turun dan dosis

antihipertensi stabil dalam 6 hingga 12 bulan, dosis obat

dapat di coba diturunkan dengan pengawasan ketat,

tetapi tidak langsung dihentikan. Oleh karena faktor yang

mempengaruhi terjadinya hipertensi sangat banyak, obat

antihipertensi yang digunakan juga sangat bervariasi

dalam hal titik tangkap kerjanya.1

3. Angiotensin-Receptor Blocker pada Hipertensi

a. Angiotensin-Receptor Blocker dan sistem Renin-Angiotensin-

Aldosteron (RAS)

Sejak lebih kurang 100 tahun yang lalu, dengan ditemukannya

renin, Tigerstedt dan Bergman mulai membahas hubungan

hipertensi dengan ginjal. Percobaan Goldblatt (1934)

menunjukkan bahwa hipertensi dapat diinduksi dengan

melakukan unilateral clamp arteri renalis. Tahun 1940 ditemukan

pressor agent yang sebenarnya berperan dalam rangkaian renin,

yang kemudian diberi nama Angiotensin. Kemudian berhasil

diidentifikasi dua bentuk angiotensin yang dikenal, yaitu

Angiotensin I dan Angiotensin II.20

Enzim yang mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II

disebut dengan Angiotensin Converting Enzyme (ACE).

Rangkaian dari seluruh sistem renin sampai dengan angiotensin

II inilah yang dikenal dengan Renin-Angiotensin-Aldosteron

System (RAS). Para ahli mengatakan bahwa RAS berperan

penting dalam patogenesis hipertensi baik sebagai salah satu

penyebab timbulnya hipertensi maupun dalam perjalanan

penyakitnya. Sejak tahun 1980 hingga 1990 penelitian tentang

RAS berkembang sangat pesat, terutama setelah ditemukan

sistim RAS general (Circulating RAS) dan sistim RAS lokal

(Tissue RAS), adanya berbagai tipe Reseptor Angiotensin II di

jaringan beserta segala efeknya, obat-obat penghambat ACE

yang dikenal dengan ACE Inhibitor dan obat-obat yang

memblokir efek Angiotensin II pada reseptor Angiotensin II yang

disebut Angiotensin Receptor Blocker.20

Timbulnya iskemia general atau lokal akan mengaktivasi kedua

sistem RAS, baik lokal maupun sistemik. RAS general akan

berperan dalam regulasi sistem kardiovaskuler/hemodinamik

dalam jangka waktu singkat dan cepat. Aktivasi RAS sistemik ini

akan menyebabkan pemulihan tekanan darah dan homeostasis

kardiovaskuler. Sedangkan aktivasi RAS lokal akan meregulasi

dalam jangka waktu yang lebih panjang dan homeostasis

kardiovaskuler lewat aktivasi angiotensin jaringan dan degradasi

bradikinin.20,21

Hipertensi esensial merupakan penyakit multifaktor. Secara

prinsip terjadi akibat peningkatan cardiac output/curah jantung

atau akibat peningkatan resistensi vaskuler karena efek

vasokonstriksi yang melebihi efek vasodilatasi. Peningkatan

vasokonstriksi dapat disebabkan karena efek alpha adrenergik,

aktivasi berlebihan dari sistim RAS atau karena peningkatan

sensitivitas arteriole perifer terhadap mekanisme vasokonstriksi

normal.20

Pengaturan tonus pembuluh darah (relaksasi & konstriksi)

dilakukan melalui keseimbangan dua kelompok vasoaktif, yaitu

vasoconstriction agent dan vasodilatation agent. Sistem RAS

mempunyai hubungan yang erat dengan patogenesis timbulnya

dan perjalanan hipertensi. Angiotensin II yang merupakan

mediator utama dari RAS berikatan dengan resep-tornya di

jaringan reseptor ini dikenal dengan reseptor AT. Ada beberapa

tipe reseptor, tetapi yang terpenting adalah reseptor AT1 dan

AT2 .20,21

Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan kelompok obat

yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan

angiotensin II dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1

secara spesifik. Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang

kuat ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih kuat dibanding

angiotensin II dalam berikatan dengan reseptor AT1. Akibat

penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat bekerja pada

reseptor AT1, yang secara langsung memberikan efek

vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan aldosteron,

selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada penurunan

retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang

merugikan (misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang

terakumulasi akan bekerja di reseptor AT2 dengan efek berupa

vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya rangsangan

reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan

pada reseptor AT1.20

b. Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker

Berbagai obat yang termasuk ke dalam golongan ARB telah

banyak dipublikasikan dan dipasarkan. Beberapa obat ARB yang

ada, antara lain:

Valsartan

Valsartan merupakan prototipe ARB dan keberadaannya

cukup mewakili seluruh ARB. Valsartan bekerja pada reseptor

AT1 secara selektif, sehingga diindikasikan untuk mengatasi

hipertensi. Valsartan memiliki rumus kimia C24H29N5O3

dengan berat molekul 435,519 g/mol. Bioavailabilitas valsartan

adalah sebesar 25% dengan 95% terikat protein. Waktu paruh

valsartan adalah 6 jam, dan kemudian diekskresikan 30%

melalui ginjal dan 70% melalui bilier.22,23

Valsartan terdapat dalam kemasan tablet 40 mg, 80 mg, 160

mg, dan 320 mg, menyesuaikan rentang dosis harian yang

direkomendasikan, yaitu 40 320 mg per hari. Nama dagang

valsartan, antara lain diovan dan valtan. Pada tahun 2005,

diovan telah digunakan lebih dari 12 juta orang di Amerika

Serikat saja. Studi yang dipublikasikan oleh Journal of Clinical

Investigation menunjukkan adanya efek pencegahan dan

pengobatan terhadap alzheimer, meskipun hal itu masih

sebatas penelitian. Obat ini dapat menurun efektivitasnya

hingga 40% bila diberikan bersama makanan.22-24

Telmisartan

Telmisartan merupakan salah satu ARB yang digunakan

sebagai antihipertensi. Telmisartan dipasarkan dengan nama

dagang Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor or Kinzal

(Bayer Schering Pharma), Telma (Glenmark Pharma) dan

Teleact D by (Ranbaxy). Telmisartan memiliki rumus kimia

C33H30N4O2 dengan berat molekul 514,617 g/mol.

Bioavailabilitas telmisartan adalah sebesar 42% hingga 100%

dengan lebih dari 99,5% berikatan dengan protein. Waktu

paruh telmisartan adalah 24 jam, dan kemudian diekskresikan

hampir seluruhnya melalui feses.22,23

Secara farmakologis, kinerja telmisartan tidak jauh berbeda

dengan kelompok ARB lainnya, yaitu dengan mengikat

reseptor AT1. Afinitas telmisartan terhadap reseptor AT1

cukup tinggi dan merupakan yang tertinggi di kelompoknya.

Reduksi tekanan darah terjadi akibat relaksasi otot polos

pembuluh darah, sehingga terjadi vasodilatasi.22,23

Losartan

Losartan merupakan salah satu ARB yang diindikasikan untuk

hipertensi. Selain itu, losartan juga dapat memperlambat

progresivitas nefropati diabetik dan kelainan ginjal lain pada

pasien diabetes melitus tipe II, hipertensi, dan

mikroalbuminuria (>30 mg/hari) atau proteinuria (> 900

mg.hari). Losartan merupakan ARB pertama yang dipasarkan

secara luas dengan nama dagang Cozaar (Merc & Co).

Losartan memiliki rumus kimia C22H23ClN6O dengan berat

molekul 422,91 g/mol. Bioavailabilitas losartan adalah sebesar

25% hingga 35%. Metabolisme losartan terjadi di hepar

dengan bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4.

Waktu paruh telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi

memiliki metabolit aktif asam 5-karboksilat yang dapat bekerja

dalam 6 hingga 8 jam. Metabolit aktif ini juga memiliki

efektivitas blocking reseptor AT1 10 hingga 40 kali lebih kuat

dibanding bahan induknya, losartan. Losartan kemudian

diekskresikan 13% - 25% melalui ginjal dan 50% - 60%

melalui bilier.1,25-27

Meskipun losartan jarang digunakan sebagai terapi first-line

untuk hipertensi akibat harganya yang relatif lebih mahal

dibanding diuretik atau beta bloker, losartan ternyata dapat

dijadikan sebagai terapi first-line untuk hipertensi dengan

risiko kardiovaskular event. Wiki osa2 Losartan juga terdapat

dalam kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah dan

dipasarkan dengan nama dagang Hyzaar (Merck). Losartan

akhir-akhir ini diteliti mengenai efektivitasnya dalam menekan

reseptor TGF- tipe I dan II pada ginjal diabetik, yang

diasumsikan bertanggung jawab dalam efek proteksi ginjal

pada pasien diabetes.27

Irbesartan

Irbesartan digunakan terutama untuk menangani hipertensi.

Irbesarta dikembangkan pertama kali melalui riset Sanofi, dan

kemudian dipasarkan oleh sanovi-aventis dan Bristol-Myers

Squibb dengan nama dagang Aprovel, Karvea, dan Avapro.

Irbesartan memiliki rumus kimia C25H28N6O dengan berat

molekul 428,53 g/mol. Bioavailabilitas irbesartan adalah

sebesar 60% hingga 80%. Waktu paruh irbesartan adalah 11-

15 jam, dan kemudian diekskresikan 20% melalui ginjal dan

sisanya melalui feses.28

Selain sebagai antihipertensi, irbesartan juga mampu

menghambat progresivitas nefropati diabetik,

mikroalbuminuria, atau proteinuria pada penderita diabetes

melitus. Irbesartan juga terdapat dalam formula kombinasi

dengan diuretik tiazid dosis rendah, yang ditujukan untuk

meningkatkan efek antihipertensinya. Kombinasi ini tersedia

dalam berbagai nama dagang, seperti CoAprovel, Karvezide,

Avalide, dan Avapro HCT. 29

Olmesartan

Olmesartan (Benicar, Olmetec) merupakan salah satu ARB

untuk hipertensi. Olmesartan bekerja dengan memblokade

ikatan angiotensin II dengan reseptor AT1 sehingga akan

merelaksasi otot polos vaskular. Dengan blokade tersebut,

olmesartan akan menghambat feedback negatif terhadap

sekresi renin. Olmisartan memiliki rumus kimia C29H30N6O6

dengan berat molekul 558,585 g/mol. Bioavailabilitas

Olmisartan adalah sebesar 26% dengan metabolisme terjadi

di hepar dan tidak hilang dengan hemodialisis. Waktu paruh

Olmisartan adalah 13 jam, dan kemudian diekskresikan 40%

melalui ginjal dan 60% melalui bilier.30

Olmesartan tersedia dalam bentuk tablet 5 mg, 20 mg, dan 40

mg. Dosis normal yang dianjurkan untuk dewasa (termasuk

lanjut usia dan kerusakan hepar dan ginjal ringan) adalah 20

mg/hari dosis tunggal. Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan

menjadi 40 mg per hari setelah 2 minggu, bila tekanan darah

tetap tidak mencapai target.30

Candesartan

Candesartan merupakan salah satu ARB yang digunakan

sebagai antihipertensi. Prodrug candesartan dipasarkan

dalam bentuk candesartan cileksil, dengan nama Blopress,

Atacand, Amias, dan Ratacand. Candesartan memiliki rumus

kimia C243H20N6O3 dengan berat molekul 440,45 g/mol.

Bioavailabilitas candesartan adalah sebesar 15% hingga 40%

dengan metabolisme terjadi di dinding intestinal untuk

candesartan sileksil, dan dihepar untuk candesartan yang

dikatalisasi enzim sitokrom p450 CYP2C9. Waktu paruh

candesartan adalah 5,1 sampai 10,5 jam, dan kemudian

diekskresikan 33% melalui renal dan 67% melalui feses.31

Selain sebagai obat antihipertensi, candesartan juga

diindikasikan untuk pasien dengan gagal jantung kongestif.

Indikasi ini merupakan hasil studi CHARM pada awal tahun

2000. Disamping itu, candesartan dapat dikombinasikan

dengan ACE inhibitor untuk memperbaiki morbiditas dan

mortalitas penderita gagal jantung. Kombinasi dengan diuretik

tiazid dapat menambah efek antihipertensi.31

Eprosartan

Eprosartan merupakan salah satu ARB yang digunakan

sebagai antihipertensi. Eprosartan dipasarkan dengan nama

Teveten HCT dan Teveten plus. Kerja obat ini pada sistem

RAS akan menurunkan resistensi perifer. Obat ini juga

menghambat produksi norepinefrin simpatetik sehingga juga

menurunkan tekanan darah. Eprosartan memiliki rumus kimia

C23H24N2O4S dengan berat molekul 520,625 g/mol.

Bioavailabilitas eprosartan adalah sebesar 15% tanpa

dimetabolisme. Waktu paruh eprosartan adalah 5 hingga 9

jam, dan kemudian diekskresikan 10% melalui ginjal dan 90%

melalui bilier.32,33

c. Penggunaan Angiotensin-Receptor Blocker

Golongan sartan atau ARB digunakan untuk menangani pasien

dengan hipertensi, terutama terhadap pasien yang intoleransi

dengan terapi ACE inhibitor. Keunggulan ARB dibanding ACE

inhibitor adalah ARB tidak menghambat penguraian bradikinin

dan kinin lain, sehingga tidak menimbulkan batuk atau

angioedem yang dipicu bradikinin. Akhir-akhir ini, mulai

dikembangkan penggunaan ARB pada gagal jantung bila terapi

menggunakan ACE inhibitor menemui kegagalan, terutama

dengan Candesartan. Irbesartan dan losartan juga menunjukkan

keuntungan pada pasien hipertensi dengan diabetes tipe II, dan

terbukti menghambat secara bermakna progresivitas nefropati

diabetik. Candesartan juga telah diuji coba secara klinis dalam

mencegah dan mengatasi migrain.1

Spesifikasi penggunaan ARB berdasarkan efektivitasnya dalam

menghambat ikatan angiotensin II dan reseptornya dapat

dijadikan sebagai ukuran untuk mempertimbangkan golongan

mana yang dapat dipilih. Terdapat 3 parameter penggunaan

ARB, yaitu menurut efek inhibisi dalam 24 jam, tingkat

afinitasnya terhadap reseptor AT1 dibanding AT2, dan waktu

paruh obat.1

Efek inhibisi selama 24 jam merupakan ukuran penting

terkait dengan jumlah atau besar angiotensin II yang

dihambat selama 24 jam. Berdasarkan FDA USA, beberapa

ARB dan efek penghambatan terhadap angiotensin, yaitu:

Valsartan 80 mg 30%

Telmisartan 80 mg 40%

Losartan 100 mg 25-40%

Irbesartan 150 mg 40%

Irbesartan 300 mg 60%

Olmesartan 20 mg 61 %

Olmesartan 40 mg 74%

Afinitas ARB terhadap reseptor AT1 dibanding AT2

merupakan pertimbangan penting, karena kedua reseptor ini

memiliki kerja yang saling berlawanan. Semakin kuat afinitas

ARB terhadap AT1 dibanding AT2, maka efek antihipertensi

juga akan semakin meningkat. Berdasarkan FDA US,

beberapa ARB dan afinitasnya terhadap reseptor AT1

dibanding AT2, yaitu:

Losartan 1000 kali

Telmisartan 3000 kali

Irbesartan 8500 kali

Olmesartan 12500 kali

Valsartan 20000 kali

Waktu paruh ARB juga penting dipertimbangkan sebagai

dasar terapi. Waktu paruh merupakan indikator seberapa

lama obat memiliki efek yang signifikan di dalam tubuh.

Beberapa ARB dan waktu paruhnya, yaitu:

Valsartan 6 jam

Losartan 6-9 jam

Irbesartan 11-15 jam

Olmesartan 13 jam

Telmisartan 24 jam

Sebagai obat antihipertensi terbaru, Angiotensin receptor blocker

(ARB) atau penyekat reseptor angiotensin perlu dianalisis. ARB

merupakan antihipertensi yang banyak digunakan di Asia,

terutama Jepang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in

hypertension (LIFE) membuktikan bahwa ARB terbukti lebih

superior dibandingkan atenolol dalam mengurangi morbiditas

kardiovaskular atau stroke (tetapi tidak untuk infark miokard).

Manfaat ini didapat di luar efek penurunan tekanan darah. Hasil

studi LIFE menujukkan bahwa ARB menjadi pilihan lebih baik

dibandingkan beta bloker bagi pasien hipertensi sitolik yang

terisolasi berusia > 70 tahun.25-27

Studi lain, yakni VALUE, membuktikan tidak ada perbedaan

signifikan pada morbiditas dan mortalitas kardiovakular pada

pasien risiko tinggi, baik pada penerima valsartan maupun

amlodipine, meskipun ada perbedaan penurunan tekanan darah.

Amlodipine lebih besar menurunkan tekanan darah dengan

perbedaan 3,2/1,6 mmHg. Hanya penurunan fatal dan non-fatal

infark miokard yang berkaitan langsung dengan penurunan

tekanan darah. Studi SCOPE, yakni studi pada pasien hipertensi

usia lanjut (> 70 tahun), menunjukkan bahwa penurunan tekanan

darah lebih baik dengan pemberian ARB candesartan

dibandingkan plasebo (perbedaan 3,2/1,6 mmHg). Namun

perbedaan ini secara statistik dianggap tidak bermakna.

Demikian pula dalam hal kematian kardiovaskular dan MI non-

fatal.31

Hasil-hasil studi ELITE II (losartan vs captopril), OPTIMAAL

(losartan vs captopril), VALIANT (valsartan vs captopril), dan

VaL-HeFT (valsartan vs ACE-inhibitor atau placebo)

menunjukkan bahwa ARB sama efektif dengan ACE-inhibitor.

Namun kombinasi keduanya lebih superior dibandingkan ACE-

inhibitor saja dalam memperbaiki hasil akhir kejadian

kardiovaskular. Meski dalam penurunan mortalitas dan kejadian

kardiovaskular ARB setara dengan ACE-inhibitor, namun ada

kecenderungan ARB lebih superior untuk gagal jantung dan

proteksi terhadap ginjal. Efek ARB dalam proteksi ginjal sudah

banyak diketahui terutama pada pasien diabetes. Dalam hal

mencegah progresivitas mikroalbuminuria dan meningkatkan

hasil akhir terhadap ginjal, beberapa studi komparatif

menunjukkan, ARB superior dibandingkan plasebo atau CCB,

dan juga ACE-inhibitor. Efek ini bersifat independen dari efek

penurunan tekanan darah.34

Untuk kasus gagal jantung, ARB adalah antihipertensi terbaru

yang paling efektif. Hal ini dibuktikan oleh candesartan dan

valsartan melalui dua studi besar, yakni ValHeFT dan CHARM.

Hasil kedua studi mennjukkan, angka perawatan rumah sakit

akibat gagal jantung berkurang, adanya kenaikan kriteria NYHA

dan perbaikan kualitas hidup. Studi lanjutan CHARM, yakni

CHARM Alternative dan CHARM-Added menunjukkan

candesartan mampu mengurangi kematian karena berbagai

sebab. Untuk pasien yang intoleran dengan ACE-inhibitor,

candesartan bisa menurunkan risiko kematian akibat

kardiovakular atau perawatan rumah sakit akibat gagal jantung,

menurunkan risiko gagal jantung yang membutuhkan perawatan

rumah sakit dan kenaikan kelas NYHA. Penemuan berkaitan

dengan gagal jantung ini memperkuat studi lain, yakni VALIANT,

di mana valasartan sama efektif dengan ACE-inhibitor (captopril)

dalam mengurangi kematian dan morbiditas

kardiovakular.31,34,35

Panduan dari American College of Cardiolody dan American

Heart Association (ACC/AHA) tentang diagnosis dan manajemen

gagal jantung kronis pasien dewasa merekomendasikan ARB

sebagai alternatif ACE-inhibitor. Dalam guideline dinyatakan,

ARB reasonable untuk digunakan sebagai alternatif ACE-

inhibitor sebagai terapi lini pertama pasien dengan gagal jantung

ringan sedang dan mengurangi LVEF, khususnya pada pasien

yang sudah menggunakan ARB untuk indikasi. Terapi kombinasi

valsartan dengan hidroklorotiazid (HCT) menunjukkan

penurunan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik lebih

baik dengan kombinasi valsartan + HCT daripada valsartan saja.

Studi Mailion menunjukkan, kombinasi valsartan 160 mg + HCT

25 mg mampu menurunkan rata-rata tekanan sistolik sebanyak

21,7 mmHg dan diastolik 14,2 mmHg dibandingkan dengan

valsartan 160 mg saja.1,34,36,37

Kombinasi lain adalah ARB + CCB. Dasar pemikiran kombinasi

CCB + ARB adalah untuk mendapatkan efek sinergis dari

mekanisme kerja yang berlawanan. Kekurangan CCB seperti

merangsang SRAA dan tidak bermanfaat pada kasus gagal

jantung dapat ditutupi dengan kelebihan ARB, yaitu menghambat

SRAA dan bermanfaat pada gagal jantung. ARB kurang

bermanfaat pada penderita iskemia jantung, sebaliknya CCB

justru mengurangi risiko iskemia jantung. CCB menyebabkan

arteriodilatasi tanpa disertai venodilatasi sehingga memicu

kebocoran plasma lalu edema perifer. Dengan adanya ARB yang

menyebabkan venodilatasi maka tekanan vena dan arteri akan

sama sehingga edema perifer tidak terjadi.36

Pada penderita hipertensi ringan-sedang yang ditandai dengan

tekanan diastolik 95-110 mmHg, kombinasi valsartan 160 mg +

amlodipine 10 mg menurunkan tekanan darah sistolik lebih besar

daripada amlodipine 10 mg saja (p

+ amlodipine daripada 157,4/92,5 mmHg pada lisinopril +

HCT.36 Selain menurunkan tekanan darah, kombinasi ARB dan

CCB juga berhasil mengurangi efek samping. Edema perifer

pada pemberian valsartan + amlodipine lebih rendah 38%

daripada amlodipine saja. Selain itu, angka insiden rekurensi

atrial fibrilasi selama observasi 1 tahun hanya ditemukan 13%

pada pasien yang mengkonsumsi valsartan 160 mg + amlodipine

10 mg dibandingkan 33% pada pasien dengan atenolol 100 mg +

amlodipine 10 mg (p

DAFTAR PUSTAKA

1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,

Izzo JL Jr, et al. The Seventh Report of the Joint National

Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of

High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. May 21

2003;289(19):2560-72

2. Alderman MH. JNC 7: brief summary and critique. Clin Exp

Hypertens. Oct-Nov 2004;26(7-8):753-61

3. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic

treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a

randomized controlled trial. JAMA 2003;1(289 Pt 1): 65-9

4. Verma S, Strauss M .Angiotensin receptor blockers and myocardial

infarction. BMJ 2004;329(7477):12489

5. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase

risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox.

Circulation 2006:114(8):83854

6. Tsuyuki RT, McDonald MA. Angiotensin receptor blockers do not

increase risk of myocardial infarction". Circulation 2006;114(8):855

60

7. Cornoni-Huntley J, LaCroix AZ, Havlik RJ. Race and sex

differentials in the impact of hypertension in the United States. The

National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic

Follow-up Study. Arch Intern Med. 1989;149(4):780-8

8. Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, Ruddy T, Adler E.

Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists,

irbesartan and losartan in mild-to-moderate hypertension.

Irbesartan/Losartan Study Investigators. Am J Hypertens 1998;11(4

Pt 1): 445-53

9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,

Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on

Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206-52.

10. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular

hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of

randomized double-blind studies. JAMA. 275(19):1507-13

11. Brown MJ. Hypertension and ethnic group. BMJ. Apr 8

2006;332(7545):833-6

12. Kaplan NM, Gifford RW Jr. Choice of initial therapy for

hypertension. JAMA. 1996;275(20):1577-80

13. Khan NA, McAlister FA, Lewanczuk RZ, Touyz RM, Padwal R,

Rabkin SW, et al. The 2005 Canadian Hypertension Education

Program recommendations for the management of hypertension:

part II - therapy. Can J Cardiol. 2005;21(8):657-72

14. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, Divani AA. Prevalence and trends

of prehypertension and hypertension in United States: National

Health and Nutrition Examination Surveys 1976 to 2000. Med Sci

Monit. Sep 2005;11(9):CR403-9

15. Svetkey LP, Moore TJ, Simons-Morton DG, Appel LJ, Bray GA,

Sacks FM, et al. Angiotensinogen genotype and blood pressure

response in the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)

study. J Hypertens. 2001;19(11):1949-56

16. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in

vascular remodeling and inflammation: a clinical review. J

Hypertens 2006;24(6):983-91

17. MRFIT. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in

the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation. 82(5):1616-

28

18. Susalit E, Kapojos EJ, Lubis HR. Hipertensi Primer. Dalam Buku

Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi III. Editor Slamet S, Waspadji

S, Lesmana L, dkk. Balai Penerbit FK UI: Jakarta, 2001

19. Narkiewicz K. Diagnosis and management of hypertension in

obesity. Obes Rev. May 2006;7(2):155-62

20. Ismahun P. Peranan angiotensin II receptor antagonist pada

penyakit jantung hipertensi. Cermin Dunia Kedokteran

2001;132:21-3

21. Goodfriend TL, Elliot ME, Gatt KJ. Angiotensin receptors and their

antagonist. N Eng J Med 1996;334(25):1649-54

22. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial

infarction. Br Med J 2004 27;329(7477):1248-9

23. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase

the risk of myocardial infarction: unravelling the ARB-MI paradox.

Circulation 2006;114(8):838-54

24. Tsuyuki RT, McDonald MA. Angiotensin receptor blockers do not

increase the risk of myocardial infarction. Circulation

2006;114(8):855-60

25. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular

morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint

reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against

atenolol. Lancet 2002;359(9311):995-1003

26. Guo ZX, Qiu MC. [Losartan downregulates the expression of

transforming growth factor beta type I and type II receptors in

kidney of diabetic rat] Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2003;42(6):403-8

27. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK,

et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a

mouse model of Marfan syndrome, and preserves muscle tissue

architecture in DMD mouse models. Science 2006;312(5770):117-

21

28. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of

the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with

nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345(12):

851-60

29. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide:

Australian Medicines Handbook; 2006

30. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase

risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox.

Circulation 2006;8(114): 855

31. Pfeffer M, Swedberg K, Granger C, Held P, McMurray J, Michelson

E, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S, Pocock S. Effects of

candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic

heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet

2003;62(9386):75966

32. Hollenberg NK. Potential of the angiotensin II receptor 1 blocker

eprosartan in the management of patient with hypertension or heart

failure. Cur Hyper Rep 2001;3(1):25-8

33. Ruilope L, Jger B, Prichard B. Eprosartan versus enalapril in

elderly patients with hypertension: a double-blind, randomized trial.

Blood Press 2001;10(4): 223-9

34. Van de Wal RMA, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH, Voors AA.

Addition of an angiotensin receptor blocker to full dose ACE-

inhibition: Controversial or common sense?. Eur Heart J

2005;454:1-7

35. Hudson M, Humphries K, Tu JV, et al. Angiotensin II receptor

blockers for treatment of heart failure: A class effect?.

Pharmacotherapy 2007;24(7):526-34

36. Yeo WW. The role of angiotensin receptor blockers in hypertension.

Br J Cardiol 2003;10(suppl3):8-15

37. Terra SG. Angiotensin receptor blockers. Circulation 2003;107:215-

6

38. Levy BI. How to explain the differences between renin angiotensin

system modulators". Am. J. Hypertens. 2005;18(9 Pt 2):134S

141S.

39. Lvy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious

effects in cardiovascular disease Implications for therapeutic

blockade of the renin-angiotensin system". Circulation

2004;109(1):81