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1
AUBERT-POUESSEL Anne BATAILLE Bernard (responsable DFG-SP2-UE Formulation - Biopharmacie) BAYLAC Gilles BEGU Sylvie COUDANE Jean DELALONDE Michegravele DEVOISSELLE Jean-Marie DORANDEU Christophe GARRIC Xavier LEGRAND Philippe MARTI-MESTRES Gilberte MORILLE Marie NOTTELET Benjamin SHARKAWI Tahmer
Deacutepartement de Pharmacie Galeacutenique et Biomateacuteriaux
httpgalenique-biomateriauxeduumontpellierfr
Equipe peacutedagogique
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Un ancrage recherche Reacuteunion de lrsquoensemble des compeacutetences
- proceacutedeacutes chimie en solution chimie du solide - excipients fonctionnels - formes pharmaceutiques (multi-eacutechelles) - biopharmacie et - biomateacuteriaux
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Pharmacie Galeacutenique
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation ndash Biopharmacie Notions de base preacuteformulation Les formes pharmaceutiques conventionnelles Les agents de contraste en imagerie Les opeacuterations pharmaceutiques DFGSP 3egraveme anneacutee UE 5 Biotechnologies - Biopharmacie
Formes agrave libeacuteration modifieacutee Voie orale Voie parenteacuterales Voie autres
Produits issus de la biotechnologie Systegravemes theacuterapeutiques actifs
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bull Connaicirctre les diffeacuterentes eacutetapes de la mise au point drsquoun meacutedicament preacuteformulation formulation contraintes physico-chimiques lieacutees agrave lrsquoassociation de composants actifs avec des composants non actifs
bull Connaicirctre les principales formes galeacuteniques les eacuteleacutements de leur formulation de leur conditionnement et autres points critiques et controcircles associeacutes ainsi que les contraintes de biodisponibiliteacute
bull Connaicirctre les principes geacuteneacuteraux du Geacutenie des Proceacutedeacutes pharmaceutique les principales opeacuterations unitaires et opeacuterations coupleacutees conduisant agrave la mise en forme et la fabrication des meacutedicaments
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation - Biopharmacie
Objectifs peacutedagogiques
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COURS
41 h
Intituleacutes des cours 1 Preacuteformulation et physico-chimie (6 heures) 2 Grandes voies drsquoadministration et formes galeacuteniques associeacutees voie orale voie parenteacuterale voie cutaneacutee voie transmuqueuse (25 heures) 3 Principaux proceacutedeacutes et opeacuterations de mise en forme et fabrication (10 heures)
TD
75h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Deacutemarche preacuteformulation 2 Commentaires de formulations I 3 Commentaires de formulations II 4 Isotonie 5 Meacutedicaments radiopharmaceutiques
TP
15h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Maicirctrise de lrsquoordonnances (doses maximales doses drsquoexoneacuteration) et preacuteparations semi-solides (pommades et gels) 2 Preacuteparation de geacutelules 3 Preacuteparations de liquides sirops suspensions buvables 4 Preacuteparation de suppositoires 5 Controcircle pharmacotechnique des meacutedicaments
Programme
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
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Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
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Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
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Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
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2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
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La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
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3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
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bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
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plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
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VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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mul
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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mul
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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Pr
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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Pr
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
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6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
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2 B
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Pr
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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n
Un ancrage recherche Reacuteunion de lrsquoensemble des compeacutetences
- proceacutedeacutes chimie en solution chimie du solide - excipients fonctionnels - formes pharmaceutiques (multi-eacutechelles) - biopharmacie et - biomateacuteriaux
DFG
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n
Pharmacie Galeacutenique
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation ndash Biopharmacie Notions de base preacuteformulation Les formes pharmaceutiques conventionnelles Les agents de contraste en imagerie Les opeacuterations pharmaceutiques DFGSP 3egraveme anneacutee UE 5 Biotechnologies - Biopharmacie
Formes agrave libeacuteration modifieacutee Voie orale Voie parenteacuterales Voie autres
Produits issus de la biotechnologie Systegravemes theacuterapeutiques actifs
DFG
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n
bull Connaicirctre les diffeacuterentes eacutetapes de la mise au point drsquoun meacutedicament preacuteformulation formulation contraintes physico-chimiques lieacutees agrave lrsquoassociation de composants actifs avec des composants non actifs
bull Connaicirctre les principales formes galeacuteniques les eacuteleacutements de leur formulation de leur conditionnement et autres points critiques et controcircles associeacutes ainsi que les contraintes de biodisponibiliteacute
bull Connaicirctre les principes geacuteneacuteraux du Geacutenie des Proceacutedeacutes pharmaceutique les principales opeacuterations unitaires et opeacuterations coupleacutees conduisant agrave la mise en forme et la fabrication des meacutedicaments
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation - Biopharmacie
Objectifs peacutedagogiques
DFG
-SP-
2 B
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n
COURS
41 h
Intituleacutes des cours 1 Preacuteformulation et physico-chimie (6 heures) 2 Grandes voies drsquoadministration et formes galeacuteniques associeacutees voie orale voie parenteacuterale voie cutaneacutee voie transmuqueuse (25 heures) 3 Principaux proceacutedeacutes et opeacuterations de mise en forme et fabrication (10 heures)
TD
75h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Deacutemarche preacuteformulation 2 Commentaires de formulations I 3 Commentaires de formulations II 4 Isotonie 5 Meacutedicaments radiopharmaceutiques
TP
15h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Maicirctrise de lrsquoordonnances (doses maximales doses drsquoexoneacuteration) et preacuteparations semi-solides (pommades et gels) 2 Preacuteparation de geacutelules 3 Preacuteparations de liquides sirops suspensions buvables 4 Preacuteparation de suppositoires 5 Controcircle pharmacotechnique des meacutedicaments
Programme
DFG
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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n
Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
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n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
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Pr
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mul
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Pr
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Pr
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
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Pr
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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Pr
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
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n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
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PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
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5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
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2 B
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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2 B
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n
Pharmacie Galeacutenique
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation ndash Biopharmacie Notions de base preacuteformulation Les formes pharmaceutiques conventionnelles Les agents de contraste en imagerie Les opeacuterations pharmaceutiques DFGSP 3egraveme anneacutee UE 5 Biotechnologies - Biopharmacie
Formes agrave libeacuteration modifieacutee Voie orale Voie parenteacuterales Voie autres
Produits issus de la biotechnologie Systegravemes theacuterapeutiques actifs
DFG
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2 B
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bull Connaicirctre les diffeacuterentes eacutetapes de la mise au point drsquoun meacutedicament preacuteformulation formulation contraintes physico-chimiques lieacutees agrave lrsquoassociation de composants actifs avec des composants non actifs
bull Connaicirctre les principales formes galeacuteniques les eacuteleacutements de leur formulation de leur conditionnement et autres points critiques et controcircles associeacutes ainsi que les contraintes de biodisponibiliteacute
bull Connaicirctre les principes geacuteneacuteraux du Geacutenie des Proceacutedeacutes pharmaceutique les principales opeacuterations unitaires et opeacuterations coupleacutees conduisant agrave la mise en forme et la fabrication des meacutedicaments
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation - Biopharmacie
Objectifs peacutedagogiques
DFG
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2 B
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n
COURS
41 h
Intituleacutes des cours 1 Preacuteformulation et physico-chimie (6 heures) 2 Grandes voies drsquoadministration et formes galeacuteniques associeacutees voie orale voie parenteacuterale voie cutaneacutee voie transmuqueuse (25 heures) 3 Principaux proceacutedeacutes et opeacuterations de mise en forme et fabrication (10 heures)
TD
75h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Deacutemarche preacuteformulation 2 Commentaires de formulations I 3 Commentaires de formulations II 4 Isotonie 5 Meacutedicaments radiopharmaceutiques
TP
15h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Maicirctrise de lrsquoordonnances (doses maximales doses drsquoexoneacuteration) et preacuteparations semi-solides (pommades et gels) 2 Preacuteparation de geacutelules 3 Preacuteparations de liquides sirops suspensions buvables 4 Preacuteparation de suppositoires 5 Controcircle pharmacotechnique des meacutedicaments
Programme
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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Pr
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n
Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Pr
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n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
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n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
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Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
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2 B
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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n
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
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2 B
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
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2 B
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
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Pr
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
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2 B
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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mul
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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Pr
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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2 B
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
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2 B
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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2 B
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n
bull Connaicirctre les diffeacuterentes eacutetapes de la mise au point drsquoun meacutedicament preacuteformulation formulation contraintes physico-chimiques lieacutees agrave lrsquoassociation de composants actifs avec des composants non actifs
bull Connaicirctre les principales formes galeacuteniques les eacuteleacutements de leur formulation de leur conditionnement et autres points critiques et controcircles associeacutes ainsi que les contraintes de biodisponibiliteacute
bull Connaicirctre les principes geacuteneacuteraux du Geacutenie des Proceacutedeacutes pharmaceutique les principales opeacuterations unitaires et opeacuterations coupleacutees conduisant agrave la mise en forme et la fabrication des meacutedicaments
DFGSP 2egraveme anneacutee UE Formulation - Biopharmacie
Objectifs peacutedagogiques
DFG
-SP-
2 B
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n
COURS
41 h
Intituleacutes des cours 1 Preacuteformulation et physico-chimie (6 heures) 2 Grandes voies drsquoadministration et formes galeacuteniques associeacutees voie orale voie parenteacuterale voie cutaneacutee voie transmuqueuse (25 heures) 3 Principaux proceacutedeacutes et opeacuterations de mise en forme et fabrication (10 heures)
TD
75h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Deacutemarche preacuteformulation 2 Commentaires de formulations I 3 Commentaires de formulations II 4 Isotonie 5 Meacutedicaments radiopharmaceutiques
TP
15h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Maicirctrise de lrsquoordonnances (doses maximales doses drsquoexoneacuteration) et preacuteparations semi-solides (pommades et gels) 2 Preacuteparation de geacutelules 3 Preacuteparations de liquides sirops suspensions buvables 4 Preacuteparation de suppositoires 5 Controcircle pharmacotechnique des meacutedicaments
Programme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
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atio
n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
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2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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Pr
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
COURS
41 h
Intituleacutes des cours 1 Preacuteformulation et physico-chimie (6 heures) 2 Grandes voies drsquoadministration et formes galeacuteniques associeacutees voie orale voie parenteacuterale voie cutaneacutee voie transmuqueuse (25 heures) 3 Principaux proceacutedeacutes et opeacuterations de mise en forme et fabrication (10 heures)
TD
75h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Deacutemarche preacuteformulation 2 Commentaires de formulations I 3 Commentaires de formulations II 4 Isotonie 5 Meacutedicaments radiopharmaceutiques
TP
15h Nombre de
seacuteances 5
Intituleacutes des seacuteances 1 Maicirctrise de lrsquoordonnances (doses maximales doses drsquoexoneacuteration) et preacuteparations semi-solides (pommades et gels) 2 Preacuteparation de geacutelules 3 Preacuteparations de liquides sirops suspensions buvables 4 Preacuteparation de suppositoires 5 Controcircle pharmacotechnique des meacutedicaments
Programme
DFG
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
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Pr
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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mul
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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2 B
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Pr
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n
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
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Pr
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
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Pr
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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2 B
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
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2 B
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
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Pr
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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Pr
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mul
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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2 B
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n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
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6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
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Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Rocircle de la Galeacutenique dans le deacuteveloppement de meacutedicament
RECHERCHE EXPLOITATION DEacuteVELOPPEMENT GALEacuteNIQUE
Moleacutecule Formule
Proceacutedeacute
SYNTHESE PHARMACOLOGIE TOXICOLOGIE
PREFORMULATION FORMULATION DOSE UNITAIRE POSOLOGIE TOLERANCE SECURITE DrsquoEMPLOI
PROCEDE CHANGEMENT DrsquoECHELLE LOT AMM
PRODUCTION INDUSTRIELLE COMMERCIALISATION
temps
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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mul
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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2 B
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Pr
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n
DFG
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2 B
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
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mul
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
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mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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2 B
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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2 B
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mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
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Pr
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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2 B
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mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Genegravese et industrie du meacutedicament
Un cycle long (10 agrave 12 ans en moyenne) et aleacuteatoire
10 000 moleacutecules identifieacutees
100 moleacutecules testeacutees
10 candidats meacutedicaments
1 meacutedicament
Isolement de la moleacutecule
Isolement de la moleacutecule
Etudes cliniques I II III et AMM
AMM transparence prix
Pharmacovigilance phases cliniques IV
Phase de recherche
Phase de test
Phase de deacuteveloppement
Proceacutedures administratives Phase de commercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
Deacutepocirct de brevet Expiration de brevet 10 ans de RampD
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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2 B
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Pr
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
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2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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Pr
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mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Pr
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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n
4 grandes voies classiques
1 Lextraction drsquoune substance agrave partir de produits naturels de diffeacuterentes origines veacutegeacutetale animale ou mineacuterale
2 La synthegravese chimique 3 La creacuteation et production de substances biologiques
par les biotechnologies 4 La modeacutelisation de moleacutecules theacuterapeutiquement
actives
Phase de recherche
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
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2 B
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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mul
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes Phase de recherche nouvelles approches
cellule
gegravene
Rechercher des gegravenes
responsables de maladies
Identifier des
proteacuteines cibles
Tests des moleacutecules sur
les cibles
Seacutelection des PA
candidats
Creacuteer des centaines de milliers de moleacutecules
Geacutenomique proteacuteomique Chimie Criblage haut deacutebit
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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2 B
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mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
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mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation
Formulation
Meacutethode de fabrication
Premiegraveres fabrication 1iers Lots cliniques
DEV
ELO
PPM
ENT
PHASE DrsquoELABORATION
Contraintes lieacutees agrave la moleacutecule
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
DFG
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Pr
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
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Pr
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mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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2 B
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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Pr
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mul
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Pr
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
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2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 1 Geacuteneacuteraliteacutes
PREFORMULATION
Etude des caracteacuteristiques du principe actif
- PHYSIQUE - CHIMIQUES - BIOLOGIQUES
- PHARMACEUTIQUES - ORGANOLEPTIQUES
Conseacutequences galeacuteniques
STABILITE
TOLERANCE
BIODISPONIBILITE
ACCEPTABILITE SE
CU
RIT
E
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
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Pr
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
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2 B
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Pr
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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n
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
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Pr
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Pr
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Pr
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Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Choix du meilleur deacuteriveacute
- de PA
- NATURE ION ASSOCIE
- SOLUBILITE
- COEFFICIENT DE PARTAGE
- GOUT-ODEUR-ETChellip
- PF
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Pr
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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2 B
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Pr
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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Pr
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
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2 B
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Pr
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Pr
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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2 B
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Pr
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n
Deacutefinition des caracteacuteristiques
optimales de ce deacuteriveacute
- STEREOISOMERES
- POLYMORPHISME
- DENSITE APPARENTE
- GRANULOMETRIE
- ETAT DE SURFACE
hellip
Conseacutequences galeacuteniques
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
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Pr
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mul
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n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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Pr
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n
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
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2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences galeacuteniques
Conditions drsquoenvironnement Ameacutelioration des caracteacuteristiques
- SOLVATATION
- PROTECTION
(IN VITROIN VIVO)
- STABILISATION
hellip
Seacutelection des excipients
- INTERACTIONS - ETAT DrsquoEQUILIBRE hellip
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
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atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Preacuteformulation = Carte drsquoidentiteacute physique et physicochimique du principe actif pureteacute solubiliteacute dissolution pKa LogP LogD eacutetat physique stabiliteacute Eacutetude du comportement et des interactions en preacutesence drsquoexcipients Aptitude agrave la formulation et aux proceacutedeacutes
1 Geacuteneacuteraliteacutes
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
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mul
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n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
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mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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2 B
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mul
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
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Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
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Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
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Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
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5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
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PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
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5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
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6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
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n
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
Une solution est un meacutelange homogegravene dont les constituants sont diviseacutes et disperseacutes lrsquoun dans lrsquoautre au niveau moleacuteculaire
La solution est formeacutee par un solvant en portion
majoritaire et par un soluteacute (dans la mecircme phase) Crsquoest un meacutelange HOMOGEgraveNE de 2 ou plusieurs
substances
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
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n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
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2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
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Pr
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mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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mul
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
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n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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2 B
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Pr
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
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Pr
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Forme pharmaceutique simple facile agrave avaler convient aux enfants aiseacutement fractionneacutee
Forme pharmaceutique homogegravene Pour ecirctre biologiquement actif un
principe actif doit ecirctre en solution Seul le principe actif dissous non ioniseacute
peut traverser les membranes
Importance des solutions en pharmacie galeacutenique
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La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
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3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
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bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
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plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
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PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
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VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
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Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
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Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
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Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
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5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
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eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solubiliteacute drsquoune substance agrave une T donneacutee est la concentration de soluteacute dissous qui est en eacutequilibre avec le soluteacute non dissous
Agrave lrsquoeacutequilibre la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute entrent dans le solvant et la vitesse agrave laquelle les moleacutecules de soluteacute retournent dans la phase solide sont eacutegales
= EQUILIBRE STATIONNAIRE
21 Solubiliteacute
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
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n
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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eacutefor
mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
La solution a atteint sa concentration
maximale Limite de solubiliteacute
Deacutefinition de la solubiliteacute la
concentration de la solution satureacutee
Cs mgml gl microgml microgl hellip
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
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mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Deacutetermination expeacuterimentale de la solubiliteacute
bull proceacutedeacutes utiliseacutes en recherche bull proceacutedeacutes utiliseacutes en formulation et en analyse
bull turbidimeacutetrie pheacutenomegravenes d rsquoautoassociation
bull les problegravemes de proceacutedure automatisation
bull les autres descripteurs correacutelation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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mul
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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mul
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Pr
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
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PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
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5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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n
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull Les semblables dissolvent les semblables ndash Les composeacutes polaires ou semi-polaires sont solubles
dans lrsquoeau ndash Les composeacutes apolaires sont peu solubles dans lrsquoeau
bull La solubiliteacute deacutepend des caracteacuteristiques
ndash chimiques ndash eacutelectriques ndash structurelles
Les interactions solvant-soluteacute
influenccedilant les interactions entre les moleacutecules de solvant et de soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
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Pr
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mul
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
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Pr
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Pr
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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Pr
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mul
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
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2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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Pr
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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2 B
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull De nature semblable signifie ndash les eacutenergies de coheacutesion entre les 2 espegraveces de moleacutecules sont
du mecircme type et possegravedent le mecircme genre de liaisons intermoleacuteculaires
ndash Les hydrocarbures sont insolubles dans lrsquoeau
ndash Lrsquointroduction dans la moleacutecule de groupements polaires hydrophiles tels que OH COOH CO NOH CONH2 AUGMENTENT la solubiliteacute dans lrsquoeau
ndash CH3 CH2 =CH C6H5 exercent peu drsquoinfluence sur la solubiliteacute dans lrsquoeau mais AUGMENTENT la solubiliteacute dans les solvants organiques
Les interactions solvant-soluteacute
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2 B
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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2 B
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Pr
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mul
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n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Pr
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mul
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
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Pr
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mul
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n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
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Pr
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mul
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n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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mul
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Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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2 B
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Pr
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mul
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n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
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Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
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PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
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Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
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2 B
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
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mul
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Pr
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mul
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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mul
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Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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mul
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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mul
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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2 B
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Pr
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mul
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
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Pr
eacutefor
mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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2 B
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Pr
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PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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Pr
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
bull La solubiliteacute des substances solides DIMINUE geacuteneacuteralement quand les dimensions de la moleacutecules AUGMENTENT (sauf si plusieurs groupements hydrophiles)
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsque la chaicircne hydrocarboneacutee srsquoallonge
bull DIMINUTION de la solubiliteacute dans lrsquoeau lorsqursquoil y a polymeacuterisation
Les interactions solvant-soluteacute
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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Pr
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mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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Pr
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mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
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2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 entiteacutes gouvernent la solubiliteacute S = f(E de packing du cristal) + (E de cavitation) + (E de solvatation) bull Eacutenergie de packing exo (rupture de lrsquoarrangement en moleacutecules isoleacutees) bull Eacutenergie de cavitation endo (rupture des liaisons H2O -gt caviteacute pour la moleacutecule hocircte) bull Eacutenergie de solvatation exo (somme des interactions favorables soluteacute-solvant)
Cas du solide dans liquide Approche theacuteorique simplifieacutee
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Proportion des nouveaux PA de solubiliteacute lt 1 mgml augmente parallegravelement avec la speacutecificiteacute de leur
action Pharmacopeacutee europeacuteenne (1992-1995) parmi les
nouveaux PA - 40 solubiliteacute lt 1 mgml - 32 solubiliteacute lt 01 mgml
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA candidats (HTS) agreacuteeacutes preacutesentant des problegravemes de solubiliteacute
La solubiliteacute un problegraveme reacutecurrent
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
22 Strateacutegies de formulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Ajustement du pH
bull pH deacutetermineacute par le pH de solubiliteacute et le profil de pH du PA bull variables de formulation tampon force du tampon [PA] bull influence sur des [PA] agrave super saturation -gt preacutecipitation in vivo bull capaciteacute de la force tampon du sang bull formulations le plus souvent 4ltpHlt8 exception 2ltpHlt11
tampons les plus utiliseacutes bull acide citrique bull acide aceacutetique bull acide phosphorique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Solu
bilit
eacute du
PA
Courbe
de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Stabiliteacute du PA pH ions du tampons ions d rsquoajustement du pH bull Preacutecipitation du PA agrave la perfusion [PA] utilisation du tampon force du tampon vitesse de perfusion bull Irritation isotoniciteacute vitesse de perfusion et dureacutee PA vs veacutehicule preacutecipitation du PA
Ajustement du pH en preacuteformulation des prep injectables
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Formation de sels
So solubiliteacute de la forme non ioniseacutee
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
plateau
phase solide = sel
phase solide = base libre
Solu
bilit
eacute du
PA
liquide
solide
solide solide
zone 2 zone 1
zone 2 zone 1
Exemple drsquoune base faible
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
PA eacutelectrolyte faible sel ioniseacute peu soluble (inf agrave 001 mgml) soluble
A-
A-
A-
A- A-
A-
A-
A-
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
AH + NaOH Na+ A- + H2O
bull Sel agit comme son propre tampon
bull Base forte OH- en majoriteacute Augmente le pH dans la couche de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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Pr
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mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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arm
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Pr
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mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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acie
Pr
eacutefor
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de colsolvants
bull Approches empiriques deacutetermination de la solubiliteacute dans des formules deacutejagrave commercialiseacutees bull Approche systeacutematique - relation log-lineacuteaire (Yalkowski et Roseman) (systegraveme binaire ternaire et quaternaire) si deacuteviation de la lineacuteariteacute interaction solvant-solvant alors - plan d rsquoexpeacuterience
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
bull Niveau acceptable deacutefinition difficile 10 agrave 100 selon les solvants et les speacutecialiteacutes bull Proportion respective choisie selon
- conditions d rsquoadministration - dose totale - population cibleacutee - dureacutee de la theacuterapie
Type de cosolvants utiliseacutes - glyceacuterol - eacutethanol - propylegravene glycol - DMA
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
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atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Utilisation de tensioactifs
Segment hydrosoluble
Segment peu soluble
Polymegravere + Ch Alkyles Polymegravere laquo random raquo Copolymegravere block Copolymegravere greffeacute
Proprieacuteteacutes
- srsquoadsorbe aux interfaces - diminue la tension interfaciale
Classification
- anionique - cationique - non-ionique
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
cmc et solubilisation micellaire cmc
- solubilisation micellaire - produits apolaires - produits moyennement polaires - produits polaires
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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mul
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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Pr
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mul
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Courbe de solubiliteacute
Courbe de dilution [PA] forte
Courbe de dilution [PA] faible
[tensioactif]
Solu
bilit
eacute du
PA
DFG
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n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
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2 B
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Pr
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
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mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cyclodextrines Oligosaccharides cycliques dorigine naturelle - partie hydrophile externe
- partie hydrophobe de linteacuterieur de leur caviteacute
α β
hexamegravere heptamegravere octamegravere
α β γ
HP-βCD SBE-CDhellip
Utilisation de cyclodextrines
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
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atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Si le PA forme un complexe de stœchiomeacutetrie 11 avec la CD
CD PA PA
CD
]][[][
CDPACDPAKc minus
=
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
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mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA so
lubi
liseacute
(ST)
PA so
lubi
liseacute
(ST)
[cyclodextrines]
si pente le 1 (PACD)
si pente gt 1 (exPA2CD)
[cyclodextrines]
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
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arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Beig A Agbaria R Dahan A (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations PLoS ONE 8(7) e68237 doi101371journalpone0068237 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0068237
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
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mul
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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2 B
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mul
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0
2
4
6
8
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12
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2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Principe actif
cyclodextrine
Exemple de deacuteveloppement collyre
Formulation solubiliteacute (mgml) Eau pH 7 29 10 CD 159
lineacutezolide
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Solutions solides Meacutelange solide agrave tempeacuterature ambiante Composition - une matrice solide tregraves hydrosoluble pharmacologiquement inactive - un principe actif peu soluble dans lrsquoeau Obtention fusion puis meacutelange des 2 composants refroidissement et solidification Mise en forme extrusion division hellip PA agrave lrsquoeacutetat moleacuteculaire ou solide disperseacute Ex de matrice PVP-VA et PEG
Solution et dispersion solides
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
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mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA = diclofeacutenac
diclofeacutenac + PEG6000agrave 60degC
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Vitesse de dissolution
Dispersion moleacuteculaire = solution solide
Dispersion solide amorphe Dispersion solide cristallin
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Relation eacutetape physique ndash vitesse de dissolution
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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0
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14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
Exemples de proceacutedeacutes de fabrication des dispersions solides
Dispersion solide
Lyophilisation Congeacutelation-
deacutecongeacutelation
Micro-ondes
Co-preacutecipitation
Electrospinning
Extrusion en milieu fondu
Spray-drying
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
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n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Meacutelange
Extrusion en milieu fondu
Fusion (Tdeg)
refroidissement
granulation
2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation
DFG
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2 B
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Pr
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n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
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2 B
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Pr
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n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Pr
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n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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Pr
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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2 B
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Pr
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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Pr
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Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
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pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 2 Solubiliteacute et strateacutegies de solubilisation Stabiliteacute physique Dispersion moleacuteculaire [PA] lt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute crist
Dispersion moleacuteculaire [PA] gt solubiliteacute amorph
Stabiliteacute thermodyn Seacuteparation de phase
Diffusion PA + reacuteorientation
Deacutecomposition spinodale
NB Deacutestabilisation physique possible des excipients
Cristallisation du PA (rapide)
Monophasique
biphasique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
DFG
-SP-
2 B
ioph
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acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Tecan Genesis CPW 150 workstation
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
PREFORMULATION
1 Geacuteneacuteraliteacutes
2 Solubiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
4 pKa et coefficient de partage
5 Etat solide et Polymorphsime
6 Stabiliteacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
arm
acie
Pr
eacutefor
mul
atio
n
En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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mul
atio
n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
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mul
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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mul
atio
n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
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mul
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n
71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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n
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
DFG
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2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
DFG
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2 B
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
ioph
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Pr
eacutefor
mul
atio
n
Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
DFG
-SP-
2 B
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Pr
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mul
atio
n
5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
DFG
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2 B
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n
PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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n
5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
DFG
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2 B
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n
Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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Pr
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n
Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
DFG
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2 B
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n
6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
DFG
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2 B
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n
6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
DFG
-SP-
2 B
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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mul
atio
n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
DFG
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2 B
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n
Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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2 B
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mul
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n
21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
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0
2
4
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2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
DFG
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Objectifs
Caracteacuterisation physicochimique des PA
Comparaison des formes polymorphiques
Comparaison des diffeacuterents sels
Comparaison de diffeacuterentes structures chimiques
Deacutetermination des conversions de sels
DFG
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2 B
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Pr
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VhCCsAD
dtdm
)( minus
=
Vitesse de dissolution = Quantiteacute de PA solubiliseacute par uniteacute de temps
Equation de Noyes et Whitney
D = coefficient de diffusion du PA dans le milieu A = surface speacutecifique du PA Cs = concentration agrave saturation du PA h = eacutepaisseur de la couche de solvant entourant chaque particule de PA C = concentration du PA agrave lrsquoinstant t V = volume du milieu de dissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
Importance de la granulomeacutetrie relieacute agrave A
Surface speacutecifique masse
totalesurface=A m2g-1
Ex si particules spheacuteriques
ρρπ
π3
34
43
2
rrn
rnA ==
donc diminution de la taille augmentation de A
Augmentation de la v de dissolution
Si PA peu solubles et dissolution = eacutetape limitante division ameacutelioration de la biodisponibiliteacute
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
Mesures de la granulomeacutetrie - Compteur Coulter - microscopie optique coupleacutee agrave lrsquoanalyse drsquoimage (+ formes) - diffraction laser Mesures de la surface speacutecifique adsorption drsquoazote (BET)
Cas limites de la reacuteduction de taille - Agglomeacuteration donc deacutetermination taille optimale - Risque de deacutegradation (stockage in vivo) - profil pharmacotoxicologique
ESSAI SUR ECHANTILLONS DE MEME GRANULOMETRIE
DFG
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2 B
ioph
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Pr
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n
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
- Microcopies optique et eacutelectronique - visualiser des objets en deux dimensions - permet dappreacutecier non seulement la taille et la forme Limitations -lieacutees agrave la preacuteparation des eacutechantillons (ex particules se chevauchent) - repreacutesentation bidimensionnelle de particules tridimensionnelles
Analyse par imagerie
Microcopies optique
DFG
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2 B
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Exemple drsquoanalyse drsquoimage Importance de la morphologie Cas drsquoun principe actif
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
LA GRANULOMEacuteTRIE LASER norme ISO133202009 - La distribution granulomeacutetrique est deacuteduite de linteraction entre un ensemble de particules et le faisceau laser incident par lrsquoanalyse de la tache de diffraction du faisceau - 2 modes de dispersion segraveche ou humide
Analyse granulomeacutetrique par diffraction de la lumiegravere
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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Pr
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En cumuleacute Expression des reacutesultats
Analyse granulomeacutetrique attention agrave la meacutethode et agrave lrsquoexpression des reacutesultats
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
A = cste si Cs gtgtgt C
Q=kot mgmin-1cm-2
Dissolution intrinsegraveque
Pente = vitesse de dissolution
Caracteacuteristique du PA dans les conditions du test
200 mg de PA cpeacute 100 tmin 20 min 1 litre agrave 37degC
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Cylindre rotatif Ph Eur amp USP monograph
500 ndash900 ml
Distekreg Pas monographie Ph Eur
500 ndash900 ml (mini 100 amp 200ml)
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Compacte A = 0071 cmsup2 (~15mm) Dissolution cumulative Volume minimum 15ml Deacutetection fibre optique (trajet optique 5mm)
pIONregIntrinsicDissolution
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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2 B
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n
Milieu de dissolution
Ameacutelioration
- Solutions tampons USP de pH 1 agrave 74 - Milieux simuleacutes agrave jeun (estomac intestin) nourri (estomac intestin)
dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
Piston pumpMedia reservoir
Drug released
collection
HPLC dosage
Sample
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n Modegravele in vitro repreacutesentant la dynamique de la digestion des lipides in vivo Contient tampon SB PL Lipase pancreacuteatique Digestion controcircleacutee par addition de CaCl2 pH gardeacute constant AG libeacutereacute quantifieacute (titrage NaOH) Eacutechantillons digeacutereacutes analytique
Modegravele de lipolyse
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
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n
Dissolution intrinsegraveque en cellule agrave flux Cellule mise au point par Merck-Serono
Th Lange Merck-Serono
3 Dissolution et dissolution intrinsegraveque
DFG
-SP-
2 B
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n
pKa et profil de solubiliteacute
4 pKa et coefficient de partage
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n
Theacuteorie du partage deacutependant du pH - Les composeacutes ionisables passent les membranes sous forme neutre - les acides faibles sont adsorbeacutes au niveau de lrsquoestomac - les bases faibles au niveau de lrsquointestin
pKa et absorption dans le TGI
acide
base
4 pKa et coefficient de partage
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71
Barriegravere gastrique
Plasma pH = 74
Milieu gastrique pH = 14
AH A- + H+
AH A- + H+
X
X ][][log4341
AHAminus
+= rArr [AH] ~99
][][log4347
AHAminus
+= rArr [A-] ~100
Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique pKa = 34
][][log
AHApKapH
minus
+=
Acide faible donc
4 pKa et coefficient de partage
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Exemple de lrsquoacide aceacutetylsalicylique
4 pKa et coefficient de partage
Donc passage favoriseacute dans lrsquoestomac Mais - Forme peu soluble donc utilisation drsquoun sel ( de v dissolution) - Forme solubiliseacutee dans le milieu acide preacutecipitation sous formes de particules tregraves fines rArr A tregraves eacuteleveacutee redissolution aiseacutee Sachant que crsquoest un eacutequilibre la forme neutre solubiliseacutee est absorbeacutee rArr deacuteplacement de lrsquoeacutequilibre et pas de pheacutenomegravene de saturation
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Deacutetermination du pKa
Titimeacutetrie classique Ex de lrsquoacide salicylique
Cas des PA complexes etou peu solubles
Potentiomeacutetrie et spectroscopie
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de partage apparent
En biopharmacie et en geacuteneacuteral les systegravemes ne sont pas des solutions ideacuteales et aucune correction nrsquoest effectueacutee
Coefficient de partage octanoleau ou LogP eau
oct
CC P =
Ceau
Coctanol
- Le coefficient de partage est un reflet de la liposolubiliteacute drsquoun meacutedicament - Le passage des meacutedicaments agrave travers des membranes biologiques (absorption distribution et excreacutetion) et leur interaction avec les reacutecepteurs sont fonction de la liposolubiliteacute des meacutedicaments
4 pKa et coefficient de partage
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Coefficient de distribution logDpH
Acide faible
Base faible
AH A- + H+ eau
octanol
4 pKa et coefficient de partage
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Mesures sur une gamme de pH variation du Log D vs pH
Ibuprofegravene acide faible
4 pKa et coefficient de partage
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5 Etat solide - polymorphisme
Deacutefinition simplifieacutee du polymorphisme - Cest laptitude dune moleacutecule agrave exister agrave leacutetat solide suivant diverses structures cristallines mais conduisant bien sucircr au mecircme eacutetat thermodynamique une fois dissous agrave leacutetat fondu ou agrave leacutetat gazeux - Si la(les) structure(s) cristalline(s) contien(nent) en quantiteacute stœchiomeacutetrique (au moins en premiegravere approximation) des moleacutecules de solvants ou deau Solvateshydrates asymp PSEUDOPOLYMORPHISME
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5 Etat solide - polymorphisme
Diffeacuterences drsquoapparence externe HABITUS
Forme amorphe
Forme cristalline
Adduits moleacuteculaires
Stoechiomeacutetriques
SOLVATESHYDRATES PSEUDOPOLYMORPHES
AMORPHE
POLYMORPHES
Diffeacuterences de structure interne
Non stoechiomeacutetriques Composeacutes drsquoinclusion
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PA
Amorphe Polymorphe
Eau - solvant Conformegravere neutre Contre-ion
Hydrate -solvate Co-cristal sel
5 Etat solide - polymorphisme
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5 Etat solide - polymorphisme
Exemple du paraceacutetamol
Forme 1 Forme 2
Repreacutesentation des mailles cristallines
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Conseacutequences Modification des caracteacuteristiques - point de fusion - stabiliteacute (physique chimique) - solubiliteacute V de dissolution - aptitude au process
rArr Reacutepercutions sur la biodisponibiliteacute
Meacutethodes de mise en eacutevidence des formes polymorphes
- Cristallographie Diffraction des rayons X - Morphologie Microscopie - Transition de phases Analyse thermique (TG ATD DSC) - Analyse spectrale IR Raman 13C-RMN - Caractegraveres physiques solubiliteacute point de fusion
5 Etat solide - polymorphisme
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Chaque forme cristalline est caracteacuteriseacutee par une eacutenergie libre G (ou enthalpie libre de Gibbs) disponible pour toute reacuteaction physico-chimique possible Pour deux formes identifieacutees si G1gtG2 S1 S2 = Solubiliteacutes agrave saturation des formes cristallines 1 et 2 (agrave T et P donneacutees) J1 J2 = Vitesses intrinsegraveques de dissolution des formes cristallines 1 et 2 K1 k2 = Constantes cineacutetiques de reacuteaction des formes cristallines 1 et 2 dans tout processus physico-chimique donneacute
2
1
2
1
2
121
kkLogTR
JJLogTR
SSLogTRGGG ===∆=minus
5 Etat solide - polymorphisme
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6 Stabiliteacute
Cause de lrsquoinstabiliteacute du PA Chimiques
- Oxydation - Hydrolyse - Photodeacutegradation ou Photolysehellip - Isomeacuterisation
Physiques - Tempeacuterature - Meacutecanique - Preacutecipitation
Sur FP Interaction(s) avec les excipients conditionnement
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6 Stabiliteacute
Tests adapteacutes en preacuteformulation eacutetat solide solutions
Tests de stress (stabiliteacute compatibiliteacute) - 20 degC - 5 degC - 25 degC 60 RH - 30 degC 60 RH and 30 degC 65 RH - 40 degC 75 RH - Photostabiliteacute - Cycles congeacutelation-deacutecongeacutelation - Tests speacutecifiques des FP (ex semi-solides)
Existence des ICH
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
Surface (m2) Longueur (cm) pH
Estomac 35 025 10-20
Duodeacutenum 19 ~35 40-55
Jeacutejunum 184 ~280 55-70
Ileacuteon 276 ~420 70-75
Colon et rectum 13 ~150 70-75
Meacutecanismes drsquoabsorption des PA
Rappels
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Test de permeacuteabiliteacute sur cellules CaCo2 microvillositeacutes Jonctions serreacutees
Monocouche cellulaire
1 2
Systegraveme automatiseacute
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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21 jours pour - confluence - diffeacuterenciation
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ACdTdQPapp
11
0 sdotsdot=
Test permettant aussi drsquoidentifier - Un efflux actif (eacutetudebasolateral agrave apical et vice versa ratio of B-AA-B)
Si gt1 efflux actif - Inhibiteurs of efflux transporteurs drsquoefflux verapamil (inhibiteur P-gp)
Correacutelation entre Papp et absorption chez lrsquohomme
(cmsec)
A A
B B
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Tecan Genesis CPW 150 workstation
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
2 3 4 5 6 7 8 9 100
001
002
003
004
005
006
007
solubiliteacute mgmlPapp
Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute
Exemple de lrsquoibuprofegravene
drsquo ougrave lrsquoexistence de la BCS
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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Relation solubiliteacute-permeacuteabiliteacute reprise de lrsquo exemple drsquoutilisation de CD
7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
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n 7 Permeacuteabiliteacute et classification biopharmaceutique ex de la voie orale
solubiliteacute
perm
eacuteabi
liteacute
Classe II Faible solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe I Forte solubiliteacute
Forte permeacuteabiliteacute
Classe IV Faible solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Classe III Forte solubiliteacute
Faible permeacuteabiliteacute
Systegraveme de classification biopharmaceutique
Amidon et al 1995 Pharm Res
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Programme RampD integravegre la dimension biopharmaceutique
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Varma et al Current Drug Metabolism November 2004
Exemples de deacuteriveacutes de lrsquooxazolidinone
Biodisponibiliteacute chez le rat faible () modeacutereacutee () et complegravete ()
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