Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mitnosokomialer PneumonieS-3 Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin e.V., der Deutschen Gesellschaftfür Infektiologie e.V., der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e.V., der Deutschen Gesellschaftfür Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.1
Epidemiology, Diagnosis and Treatment of Adult Patients with Nosocomial PneumoniaS-3 Guideline of the German Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, the German Societyfor Infectious Diseases, the German Society for Hygiene and Microbiology, the German Respiratory Society andthe Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy
Autoren K. Dalhoff1, M. Abele-Horn2, S. Andreas3, T. Bauer4, H. von Baum5, M. Deja6, S. Ewig7, P. Gastmeier8, S. Gatermann9,H. Gerlach10, B. Grabein11, G. Höffken12, W. V. Kern13, E. Kramme14, C. Lange15, J. Lorenz16, K. Mayer17, I. Nachtigall18,M. Pletz19, G. Rohde20, S. Rosseau21, B. Schaaf22, R. Schaumann23, D. Schreiter24, H. Schütte25, H. Seifert26, H. Sitter27,C. Spies28, T. Welte29
Institute Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet.
BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0032-1325924Pneumologie 2012; 66: 707–765© Georg Thieme Verlag KGStuttgart · New YorkISSN 0934-8387
KorrespondenzadresseProf. Dr. med. Klaus DalhoffMedizinische Klinik IIIUniversitätsklinikumSchleswig-HolsteinCampus LübeckRatzeburger Allee 16023538 Lü[email protected]
Leitlinie 707
1 Unter Mitwirkung der folgenden wissenschaftlichenFachgesellschaften und Institutionen:Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (D. S.)Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (S. A.)Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensiv-medizin und Notfallmedizin (T. W.)Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (K. M.) undRobert Koch-InstitutVerabschiedet von den Vorständen der beteiligtenFachgesellschaften am 1.10.2012.
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Zusammenfassung!
Die nosokomiale Pneumonie ist eine häufigeKomplikation von Krankenhausaufenthalten. Diemeisten Daten liegen zur beatmungsassoziiertenPneumonie vor, aber auch auf Normalstationenist vermehrt mit dieser Erkrankung zu rechnen.Problematisch ist die Zunahme von Infektionenmit multiresistenten Erregern (MRE). Diese er-schwert die adäquate Initialtherapie und kann zuunkritischem Einsatz von Breitspektrumantibio-tika führen.Die vorliegende S3-Leitlinie wurde von einerinterdisziplinären Arbeitsgruppe auf der Basiseiner systematischen Literaturrecherche erarbei-tet. Die Empfehlungen zu Diagnostik und Thera-pie der nosokomialen Pneumonie wurden nachdem GRADE-System abgefasst. Sie berücksichti-gen neben der Evidenzqualität auch Nutzen undRisiko bzw. Aufwand der empfohlenen Maßnah-men. Graduierung und Empfehlungsstärke ent-sprechen der Methodik der Nationalen Versor-gungsleitlinien.Die Leitlinie besteht aus zwei Teilen. Der allge-meine Teil vermittelt einen Überblick zu Epide-miologie, Erregerspektrum und Therapieoptio-nen der nosokomialen Pneumonie. Handlungsori-entierte Empfehlungenwerden im zweitenTeil zuzentralen Fragen der Diagnostik und Therapie ab-gegeben, die Hintergründe hierfür im Fließtexterklärt. Im Diagnostikteil wird besonderer Wertauf eine gezielte mikrobiologische Diagnostik ge-legt, da diese die Voraussetzung für die Kenntnisdes lokalen Erregerspektrums und der Resistenz-raten bildet. Darüber hinaus stellt sie beim indivi-duellen Patienten die beste Grundlage für die De-eskalation dar. Die Intensität der antiinfektivenTherapie ist vorwiegend davon abhängig, ob einerhöhtes Risiko für Infektionen mit MRE besteht.Strukturierte Deeskalationskonzepte und konse-quente Begrenzung der Therapiedauer dienender Verminderung des Selektionsdrucks.
Abstract!
Nosocomial pneumonia (HAP) is a frequent com-plication of hospital care. Most data are availableon ventilator-associated pneumonia. Howeverinfections on general wards are also increasing. Acentral issue are infections with multi drug resist-ant (MDR) pathogens which are difficult to treatparticularly in the empirical setting potentiallyleading to inappropriate use of antimicrobialtherapy.This guideline was compiled by an interdiscipli-nary group on the basis of a systematic literaturereview. Recommendations are made according toGRADE giving guidance for the diagnosis andtherapy of HAP on the basis of quality of evidenceand benefit/risk ratio.The guideline has two parts. First an update onepidemiology, spectrum of pathogens and anti-infectives is provided. In the second part recom-mendations for the management of diagnosisand treatment are given. Proper microbiologicwork up is emphasized for knowledge of the localpatterns of microbiology and drug susceptibility.Moreover this is the optimal basis for deescala-tion in the individual patient. The intensity ofantimicrobial therapy is guided by the risk ofinfections with MDR. Structured deescalationconcepts and strict limitation of treatment durati-on should lead to reduced selection pressure.
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1 Einführung!
Die nosokomiale Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, in-ternational abgekürzt: HAP), besonders die beatmungsassoziier-te Pneumonie (ventilator-associated pneumonia: VAP), ist unver-ändert eine bedrohliche Komplikation im Verlauf einer Kranken-hausbehandlung. Die exakte Inzidenz ist aus vielfältigen Grün-den schwierig, wenn nicht unmöglich zu bestimmen, ebenso diemit dieser Komplikation verbundene Exzess-Letalität; dennochbesteht kein Zweifel, dass die Erfolge der Intensivmedizin durchdiese Erkrankung in erheblichem Umfang eingeschränkt werden.Trotz beeindruckenden Forschungsanstrengungen in den letztendreißig Jahren bleiben weiterhin viele wichtige Fragen in derDiagnostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie offen.Gleichzeitig nimmt die Neigung der öffentlichen Meinung zu,nosokomiale Pneumonien bzw. Infektionen überhaupt fürgrundsätzlich vermeidbar anzusehen und hiermit indirekt töd-liche Ausgänge als nicht hinnehmbar zu werten. Somit ergibtsich die dringende Notwendigkeit, für den deutschsprachigenRaum eine Leitlinie auf hohem Qualitätsniveau zu erarbeiten,die den Klinikern in der Behandlung ihrer Patienten als Orientie-rung dienen kann.
Die vorliegende Leitlinie, wiewohl auf S3-Niveau erarbeitet, kannnicht mehr als eine solche Orientierung bieten; die Behandlungder nosokomialen Pneumonie bleibt eine Kunst des Umgangsmit Ungewissheiten. Dies gilt besonders hinsichtlich der Diag-nostik, aber auch in der Therapie sind zentrale Fragen auf nurgeringer Evidenzstufe zu beantworten. Dennoch haben sich alleAutoren bemüht, auf dem Boden einer sorgfältigen Bewertungder vorhandenen Evidenz einen konzeptuellen Rahmen zu be-schreiben, der im Ergebnis die beiden großen Gefahren, nämlicheine übermäßige Exposition auf Antibiotika einerseits und eineverspätete adäquate Antibiotika-Therapie andererseits zu ver-meiden. Die zentralen Elemente dieses konzeptuellen Rahmenssind: 1) eine hohe Aufmerksamkeit für die Entwicklung einernosokomialen Pneumonie; 2) eine umfassende mikrobiologischeDiagnostik jedes Verdachtsfalls unter Einschluss (semi)quantita-tiver Kulturen; 3) eine frühzeitige, individuell risikoadaptiertekalkulierte antimikrobielle Therapie; 4) das Deeskalationsprin-zip; 5) die weitmöglichste Begrenzung der Therapiedauer; 6)eine systematische Kontrolle des Therapieerfolgs mit klarenMaßgaben in der Definition des Therapieversagens und hinsicht-lich der dann notwendigen Diagnostik und Therapie.Diese Leitlinie löst die bisher für den deutschen Sprachraum gül-tige von 2003 ab. Aufgrund ihrer Qualität darf sie beanspruchen,auch international rezipiert zu werden und wird daher auch ineiner englischsprachigen Kurzform erscheinen. Sie unterscheidetsich trotz vieler Gemeinsamkeiten deutlich von der Leitlinie derATS/IDSA von 2005, vor allem in der Einschätzung der Risikenfür multiresistente Erreger. Das Konzept der „Healthcare associat-ed pneumonia“ (HCAP) wurde aufgrund fehlender Evidenz eben-sowenig übernommen wie das zuletzt diskutierte Konzept der„Ventilator-associated tracheobronchitis“ (VAT). Dem kundigenKliniker wird ohnehin auffallen, dass die Empfehlungen überwie-gend „konservativ“ in dem Sinne ausfallen, dass nicht jedes aktu-ell diskutierte und zweifellos interessante Konzept Teil der Emp-fehlungen geworden ist. Ziel einer Leitlinie sollte nach Auffassungder Autoren sein, evidenzbasierte und in der klinischen Praxisbewährte Aussagen zu treffen, weniger jedoch Frontlinien derForschung gleich zum Teil der Praxis zu erklären; einige Beispieleder jüngeren Vergangenheit belegen, dass ein solches Vorgehenmit einem erheblichen Risiko späterer Rückzüge behaftet ist.Die Leitliniengruppe hat auf Empfehlungen zur Prävention dernosokomialen Pneumonie bewusst verzichtet und verweist dies-bezüglich auf die Empfehlungen des Robert Koch-Instituts.
2 Zusammenfassung!
2.1 Synopsis der Empfehlungen
E1: Wie wird eine HAP klinisch diagnostiziert und welcheDifferenzialdiagnosen sind zu beachten?Therapierelevant ist bereits die Verdachtsdiagnose einer HAP,diese soll gestellt werden bei neuem oder progredientem Infil-trat, in Kombinationmit zwei von drei weiteren Kriterien: Leuko-zyten >10.000 oder <4.000/µl, Fieber ≥38.3°C, purulentes Sekret.Differenzialdiagnostisch sind u.a. Atelektasen (Sekretverlegung),Herzinsuffizienz/Überwässerung, alveoläre Hämorrhagie, inter-stitielle Lungenerkrankungen wie eine cryptogen organisierendePneumonie (COP), ARDS und Lungenarterienembolien abzugren-zen.Starke Empfehlung, Evidenz C
Inhaltsverzeichnis
1 Einführung 708
2 Zusammenfassung 708
2.1 Synopsis der Empfehlungen 708
3 Hintergrund und Methoden 711
3.1 Präambel 711
3.2 Ziele der Leitlinie 711
3.3 Struktur des Leitlinienprozesses 711
3.4 GRADE 712
3.5 Literaturrecherche 712
3.6 Finanzierung 712
3.7 Implementierung/Publikation 712
3.8 Planmäßige Überarbeitung 712
4 Definitionen 712
5 Epidemiologie 713
5.1 Epidemiologie der HAP 713
5.2 Inzidenz der VAP/HAP 713
5.3 Letalität der VAP/HAP 713
5.4 Verlängerung der Verweildauer durch VAP 715
6 Erregerspektrum und Resistenz 715
6.1 Interpretation von Daten zum Erregerspektrum 717
7 Antiinfektiva 720
7.1 Aminopenicilline mit Betalaktamaseinhibitor 720
7.2 Ureidopenicilline mit Betalaktamaseinhibitor 720
7.3 Cephalosporine 720
7.4 Carbapeneme 721
7.5 Fluorchinolone 721
7.6 Aminoglykoside 722
7.7 Makrolide 722
7.8 Glykopeptide 723
7.9 Oxazolidinone 723
7.10 Colistin 723
7.11 Cotrimoxazol 724
7.12 Tigecyclin 724
8 Diagnostik 725
9 Antimikrobielle Therapie 729
Literatur 736
Evidenztabellen 743
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E2: Welche bildgebenden Verfahren sind in der Diagnostikder HAP indiziert?Bei Verdacht auf eine HAP soll eine Thoraxröntgenuntersuchungmöglichst in zwei Ebenen in Standardtechnik durchgeführt wer-den. Bei immobilen Patienten wird eine Röntgenuntersuchungim Liegen durchgeführt.Starke Empfehlung, Evidenz CBei therapierefraktären Infiltraten und schwieriger Differenzial-diagnose sollte eine erweiterte bildgebende Diagnostik erwogenwerden.Schwache Empfehlung, Evidenz C
E3: Welche Rolle spielen Scores in der Diagnose undRisikobeurteilung der HAP?Die klinische Diagnose der HAP wird durch die Verwendung vonPneumonie-Scores wie dem „clinical pulmonary infection score“(CPIS) nicht verbessert. Bei Patienten mit schwerer Sepsis sollenSepsis-Scores angewandt werden.Starke Empfehlung, Evidenz C
E4: Welche Rolle haben Biomarker für die Diagnoseder HAP?Der generelle Einsatz von Biomarkern zur Diagnose der HAP istderzeit nicht zu empfehlen, da keine ausreichende Evidenz füreine zusätzliche, von anderen Parametern unabhängige Aussage-kraft vorliegt. Dagegen soll Procalcitonin bei Verdacht auf pneu-mogene Sepsis im Rahmen der HAP als sensitiver Marker in derinitialen Diagnostik eingesetzt werden.Starke Empfehlung, Evidenz B
E5: Wann ist die Entnahme von Blutkulturen sinnvoll?Blutkulturen sollen bei HAP zur Diagnose der bakteriämischenPneumonie entnommen werden. Sie tragen darüber hinaus zurTherapiesteuerung und zur Aufdeckung extrapulmonaler Infekti-onsquellen bei.Starke Empfehlung, Evidenz C
E6:Wann ist die Entnahme von Urin zumAntigennachweissinnvoll?Die Diagnostik auf Legionellen soll bei Patienten mit HAP insbe-sondere dann erfolgen, wenn epidemiologische Hinweise auf no-sokomiale Akquisition vorliegen. Der Urin-Antigentest stellt indieser Situation das Verfahren der Wahl dar. Der Antigentest aufPneumokokken wird wegen fehlender differenzialtherapeuti-scher Relevanz nicht empfohlen.Starke Empfehlung, Evidenz C
E7: Welche mikrobiologischen Untersuchungen sollen ausrespiratorischen Materialien durchgeführt werden?Bei nosokomialer Pneumonie sollen quantitative Kulturen ausqualitativ hochwertigen unteren Atemwegsmaterialien wie tra-cheobronchialem Aspirat (TBAS) oder bronchoalveolärer Lavage(BAL) angelegt werden. Die resultierenden Keimzahlen habenorientierendenWert und sind nicht als unabhängige Prädiktorendes Vorliegens einer Pneumonie zu betrachten, vielmehr im kli-nischen Kontext zu interpretieren.Starke Empfehlung, Evidenz BDarüber hinaus sollte eine Ausstrichdiagnostik zur Validierungder Probe erfolgen. Die Ergebnisse eines Gram-Präparats habenkeinen prädiktiven Wert hinsichtlich der später isolierten Spe-zies. Dagegen hat ein negatives Gram-Präparat bei nicht antibio-tisch vorbehandelten Patienten einen hohen negativen prädikti-
ven Wert. Ein Grampräparat sollte daher insbesondere in Fällenangefertigt werden, in denen eine antibiotische Therapie nichtindiziert erscheint oder frühzeitig abgesetzt werden soll.Schwache Empfehlung, Evidenz B
E8: Wann ist eine invasive Diagnostik, wann einenichtinvasive Materialgewinnung vorzuziehen?Eine invasive ist einer nichtinvasiven Diagnostik bei VAP nichtüberlegen, sodass die Entscheidung für oder gegen eine invasiveDiagnostik in Abhängigkeit von der lokalen Logistik, differenzial-diagnostischen Erwägungen, aber auch möglichen therapeuti-schen Aspekten einer endoskopischen Untersuchung getroffenwerden soll. Kontraindikationen zur Durchführung einer Bron-choskopie mit BAL sind zu beachten.Starke Empfehlung, Evidenz A
E9: Welche Standards werden bei der Materialgewinnungempfohlen?Die nichtinvasive Materialgewinnung soll mithilfe steriler Kathe-ter und Auffanggefäße erfolgen. Falls eine Bronchoskopie durch-geführt wird, sollen die im Hintergrundtext aufgeführten, aufdem Konsensus erfahrener Untersucher beruhenden Empfehlun-gen zur Durchführung der Endoskopie bei Pneumonien beachtetwerden.Starke Empfehlung, Evidenz C
E10: Wann und wie soll eine mykologische Diagnostikerfolgen?Auf eine gezielte Candidadiagnostik aus Atemwegsmaterialiensoll bei HAP verzichtet werden, da Hefepilzinfektionen als Ursa-che nosokomialer Pneumonien bei Patienten ohne definiertesImmundefizit extrem selten sind.Starke Empfehlung, Evidenz BEine Aspergillusdiagnostik soll auch bei Patienten ohne definier-tes Immundefizit erwogen werden, wenn Prädispositionen wieeine strukturelle Lungenerkrankung, eine rheumatologischeGrunderkrankung oder eine Leberzirrhose vorliegen und/oderhinweisende Infiltrate im CT-Thorax zur Darstellung kommen,die mit einer invasiven Aspergillose assoziiert sein können. DerNachweis von Galaktomannan-Antigen aus der BAL ist demNachweis im Blut überlegen und stellt bei der diagnostischen Ab-klärung eine Ergänzung zur histopathologischen und mikrobio-logischen Untersuchung an Lungengewebe dar. Wenn Biopsiennicht durchgeführt werden können, trägt eine positive Aspergil-luskultur und/oder ein Galaktomannan-Antigentest aus der BALzu einer wahrscheinlichen Diagnose bei.Starke Empfehlung, Evidenz B
E11: Wann soll die antimikrobielle Therapie begonnenwerden?Die antibiotische Therapie soll nach Entnahme von adäquatemUntersuchungsmaterial so früh wie möglich erfolgen. Insbeson-dere bei Patientenmit septischem Schock ist eine Antibiotikathe-rapie innerhalb der ersten Stunde anzustreben. Nicht sofort ver-fügbare diagnostischeMaßnahmen sollen die Einleitung der The-rapie nicht verzögern.Starke Empfehlung, Evidenz B
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E12: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie ohne erhöhtesRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE)zu empfehlen?Bei Patienten ohne erhöhtes Risiko für MRE gehören Cephalospo-rine der Gruppe 3a, Aminopenicilline/Betalaktamaseinhibitor,Ertapenem oder pneumokokkenwirksame Fluorchinolone zuden empfohlenen Therapieoptionen. Die Substanzauswahl sollvor dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resis-tenzprofils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz C
E13: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhtemRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE)zu empfehlen?Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gehören Piperacillin/Tazobactam oder pseudomonaswirksame Carbapeneme bzw. Ce-phalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosidoder einem pseudomonaswirksamen Fluorchinolon zu den emp-fohlenen Therapieoptionen. Ceftazidim soll nur in Kombinationeingesetzt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hinter-grund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getrof-fen werden.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine gegenüber MRSAwirksame Substanz hinzugefügt werden.Starke Empfehlung, Evidenz B
E14: Wann soll eine Kombinationstherapie gewähltwerden?Eine initiale Kombinationstherapie soll ausschließlich bei Patien-tenmit erhöhtem Risiko für das Vorliegenmultiresistenter Gram-negativer Erreger sowie bei septischem Schock eingesetzt wer-den. Nach drei Tagen soll die Erfordernis der Kombinationsthera-pie überprüft und bei Nachweis eines empfindlichen Erregersbzw. Stabilisierung des Patienten auf eine Monotherapie deeska-liert werden (Einzelheiten s. E17). Die Substanzauswahl soll vordem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenz-profils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz B
E15: Wann soll eine vorzeitige Beendigung der Therapieerwogen werden?Besteht trotz neu aufgetretener Infiltrate klinisch eine niedrigeWahrscheinlichkeit für eine HAP, soll die antibiotische Therapienach drei Tagen beendet werden. Ergibt die Diagnostik eineschwere Sepsis/einen septischen Schock mit anderem Fokus, istdie Therapie anzupassen.Starke Empfehlung, Evidenz B
E16: Wann und nach welchen Kriterien soll der Therapie-erfolg evaluiert werden?Eine Reevaluation des Patienten soll 48–72 Stunden nach Beginnder Therapie erfolgen. Hierzu gehört die Beurteilung des klini-schen Verlaufs, der Ergebnisse der initialen mikrobiologischenDiagnostik, der Röntgenverlaufsuntersuchung und von Biomar-kern.Starke Empfehlung, Evidenz B
E17: Wann und wie soll eine Deeskalation derInitialtherapie erfolgen?Die Deeskalation soll 48–72 Stunden nach Therapiebeginn an-hand der Ergebnisse der Reevaluation erfolgen. Bei klinischerBesserung, aber fehlendem Nachweis eines respiratorischenPathogens, soll die Deeskalation auf eine Monotherapie mit demin der Initialkombination enthaltenen Betalaktamantibiotikumoder Fluorchinolon erfolgen.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Nachweis eines respiratorischen Pathogens soll auf eine ge-zielteMonotherapiemit schmalem Spektrum umgesetzt werden.Eine initiale kalkulierte Therapie gegen MRSA soll beendet wer-den, falls ein solcher Erreger nicht nachgewiesen wurde.Starke Empfehlung, Evidenz B
E18: Wie lange sollen nosokomiale Pneumonien behan-delt werden?Die Therapiedauer soll im Regelfall acht Tage betragen. Bei spe-ziellen Ätiologien ist eine längere Behandlung zu erwägen, umdie Rezidivrate zu senken.Starke Empfehlung, Evidenz ABiomarker können zur Steuerung der Therapiedauer eingesetztwerden. Eine relevante Verkürzung der Therapiedauer über emp-fohlene Zeiten hinaus oder eine Verbesserung gegenüber Stan-dardmethoden ist nicht belegt.Keine Empfehlung, Evidenz B
E 19: Welches Vorgehen sollte bei einem Therapie-versagen gewählt werden?Bei Therapieversagen sollte eine erneute, wenn möglich invasiveDiagnostik zur Klärung der Ätiologie erfolgen. In Abhängigkeitvom differenzialdiagnostischen Spektrum ist darüber hinauseine erweiterte bildgebende Diagnostik zu erwägen.Schwache Empfehlung, Evidenz B
E20: Sollte eine „Ventilator-assoziierte Tracheobronchitis“(VAT) antimikrobiell therapiert werden?Bei beatmeten Patienten stellt eine VATmöglicherweise einen Ri-sikofaktor für die Entwicklung einer VAP dar. Eine Antibiotika-Therapie kann nicht empfohlen werden, da hierfür keine ausrei-chende Evidenz besteht.Keine Empfehlung, Evidenz CIn Ausnahmefällen sollte bei Risikopatienten und/oder Kolonisa-tion mit MRE bei zunehmendem purulentem Atemwegssekretoder rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen eine Anti-biotika-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz C
E21: Wann ist eine inhalative antimikrobielle Therapieder VAP (allein/in Kombinationmit systemischer Therapie)indiziert?Eine inhalative Antibiotika-Therapie kann derzeit nicht generellempfohlen werden. In ausgewählten Fällen, wie bei Vorliegenmultiresistenter Erreger, sollte die Gabe von aerosoliertem Colis-tin oder Tobramycin zusätzlich zu einer systemischen Antibioti-ka-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz C
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E22: Wie sieht die adäquate gezielte Therapie aus beiNachweis von Infektionen mit: MRSA–Pseudomonasaeruginosa – Acinetobacter baumannii–Stenotrophomonasmaltophilia–ESBL-bildenden Enterobakterien – Carbape-nem-resistenten Enterobakterien?Bei der gezieltenTherapie der HAP soll die Substanzauswahl nachden folgenden Kriterien erfolgen:▶ MRSA-Stämme: Geprüfte Antiinfektiva in der Monotherapie
sind Vancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Bei schwererErkrankung stellt die Kombination von Vancomycin mitRifampicin eine weitere Option dar.
▶ P. aeruginosa: Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin, die Carbape-neme Doripenem, Imipenem und Meropenem sowie Ciproflo-xacin und Levofloxacin sind wirksame Therapieoptionen.Die Kombination eines pseudomonaswirksamen Betalaktam-Antibiotikums mit einem Aminoglykosid (Gentamicin, Tobra-mycin, Amikacin) oder einem Fluorchinolon ist im Einzelfall zuerwägen (schwere Infektion). Eine Überlegenheit gegenüberder Monotherapie ist aber nicht sicher belegt. Bei Resistenzgegenüber allen Standardsubstanzen ist eine Therapie mitColistin indiziert; eine Kombinationstherapie ist hierbei anzu-streben, möglichst in Rücksprache mit einem Infektiologen/Mikrobiologen.
▶ ESBL-Stämme: Carbapeneme sind wirksam. Bei zusätzlicherResistenz gegen Carbapeneme kommt Colistin zum Einsatz,möglichst in Kombinationstherapie nach Rücksprache miteinem Infektiologen/Mikrobiologen.
▶ Stenotrophomonas maltophilia: Bei In-vitro-Empfindlichkeitist Cotrimoxazol indiziert. Bei Resistenz gegenüber Cotrimo-xazol soll eine Sensibilitätsprüfung auf Ceftazidim, Moxifloxa-cin, Levofloxacin, Tigecyclin und Ticarcillin/Clavulansäureerfolgen und auf eine dieser Substanzen zurückgegriffenwerden. Zuvor ist die klinische Relevanz des Isolates zu prüfen.
▶ Acinetobacter spp.: Imipenem oder Meropenem sind amhäufigsten wirksam. Bei Panresistenz ist Colistin indiziert,möglichst in Kombination mit einer weiteren in vitrowirk-samen Substanz. Tigecyclin stellt eine zusätzliche Optionfür die Salvage-Therapie dar.
Zur Therapiedauer s. Empfehlung E18.Die Notwendigkeit einergenerellen Kombinationstherapie ist nicht etabliert. Angabenzur Dosierung finden sich im Kapitel Antiinfektiva.Starke Empfehlung, Evidenz B
3 Hintergrund und Methoden!
3.1 PräambelDie letzte deutsche Leitlinie zur nosokomialen Pneumonie (hos-pital-acquired pneumonia, international abgekürzt: HAP) wurde2003 publiziert [1]. In der Zwischenzeit wurden internationaleEmpfehlungen u.a. von US-amerikanischen Fachgesellschaften[2], der kanadischen Critical Care Trials Group [3], der britischenGesellschaft für antimikrobielle Chemotherapie [4] sowie einKonsensuspapier einer europäischen Expertengruppe [5] veröf-fentlicht. Hierbei wurden teils neue Definitionen eingeführt un-ter Einbeziehung von nicht direkt im Krankenhaus erworbenenInfektionen (healthcare-associated pneumonia, HCAP). Auch inDeutschland haben sich in der letzten Dekade wichtige Änderun-gen hinsichtlich Erregerspektrum, Resistenzmuster, diagnosti-schen und therapeutischen Optionen sowie Versorgungsaspek-ten ergeben. Die beteiligten Fachgesellschaften haben daher ver-einbart, erneut eine interdisziplinäre Leitlinie zur Epidemiologie,
Diagnostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie zu erstel-len. Hierzu wurde eine Leitliniengruppe etabliert, die sich ausVertretern der beteiligten Fachgesellschaften sowie der Arbeits-gemeinschaft wissenschaftlicher Medizinischer Fachgesellschaf-ten (AWMF) zusammensetzte. Die Mitglieder repräsentieren dieFächer Anästhesiologie, Innere Medizin, Chirurgie, Intensivmedi-zin, Klinische Infektiologie, Klinische Mikrobiologie, Hygiene undPneumologie.
3.2 Ziele der LeitlinieDiese Leitlinie verfolgt das Ziel, nationale Standards in der Diag-nostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie zu etablierenund die Versorgungsqualität der von dieser Erkrankung betroffe-nen Patienten zu optimieren. Insbesondere soll ein hohes Niveauadäquater Therapie sichergestellt werden. Gleichzeitig soll durcheinen rationalen Antibiotikaeinsatz ein unnötiger Verbrauch vonAntiinfektiva vermieden und damit die Selektion resistenter Er-reger vermindert werden. Hierzu ist eine zielgerichtete Diagnos-tik erforderlich, die auch die Generierung von Daten über das lo-kale Erregerspektrum einschließt. Zur Prävention nosokomialerPneumonien, dem Umgang mit kontagiösen, vorwiegend ambu-lant erworbenen respiratorischen Virusinfektionenwie der Influ-enza sowie zur Intensivtherapie schwerer Infektionen ein-schließlich des auf dem Boden einer Pneumonie entstandenenARDSverweisenwir auf die entsprechenden Leitlinien bzw. Emp-fehlungen des Robert Koch-Instituts, der Deutschen Gesellschaftfür Pneumologie und Beatmungsmedizin und der DeutschenSepsisgesellschaft.Die Leitlinie wendet sich an alle im Krankenhaus tätigen Ärzte,die mit der Diagnostik und Therapie nosokomialer Pneumonienkonfrontiert sind. Zugleich soll sie als Orientierung für Personenund Organisationen dienen, die direkt oder indirekt mit diesemThema befasst sind.
3.3 Struktur des LeitlinienprozessesDie Erstellung dieser Leitlinie erfolgte nach den Kriterien derAWMF, um dem Nutzer der Leitlinie evidenzbasierte Kriterienfür eine rationale Entscheidungsfindung und gute ärztliche Pra-xis an die Hand zu geben. Es handelte sich um einen zweistufigenProzess. Die für das Management nosokomialer Pneumonienwichtigen Fragen wurden vorab innerhalb der gesamten Leit-liniengruppe identifiziert. Daraufhinwurde in mehreren Arbeits-gruppen die Literatur nach Themenschwerpunkten gesichtet undbewertet. Auf der Basis der vorhandenen Evidenz wurde dannvon jeweils einem Mitglied ein Entwurf für Empfehlungen zueinzelnen Fragen unterbreitet, der innerhalb der Leitliniengrup-pe diskutiert und überarbeitet wurde. Das aus diesem Prozesshervorgegangene Manuskript wurde vier Wochen vor der erstenKonsensuskonferenz mit Zugang zu der zitierten Literatur an alleKonferenzteilnehmer versandt. Auf zwei Konsensuskonferenzenunter Leitung eines unabhängigen Moderators wurden die Emp-fehlungen ausführlich unter Einbeziehung von Sachverständigenaus weiteren Fachgesellschaften und Organisationen mit Exper-tise auf dem Gebiet der HAP diskutiert und überarbeitet. Sie wur-den nach Änderungen und Ergänzungen durch die Konferenz ineinem nominalen Gruppenprozess, der durch den Vertreter derAWMF geleitet wurde, angenommen. Das Manuskript bestehtaus einem deskriptiven Teil, der die nationale Epidemiologie,das Erregerspektrum und die Eigenschaften der empfohlenenAntiinfektiva beschreibt, und einem handlungsorientierten Teil,in dem Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie nach demGRADE-System abgegeben werden.
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 711
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3.4 GRADEDie Evidenzbewertung der herangezogenen Literatur orientiertesich an GRADE; die Graduierung und Formulierung der Empfeh-lungsstärke wurde an die Methodik der Nationalen Versorgungs-leitlinien angepasst (●" Tab.1). Dieses Bewertungssystem ist da-durch charakterisiert, dass die Empfehlungsstärke nicht nur vonder Qualität der Evidenz abhängig ist, sondern auch eine Abwä-gung von Nutzen und Risiko bzw. Nutzen und Aufwand ein-schließt. Hieraus ergibt sich, dass auch Kombinationen von star-ker Empfehlung bei schwacher Evidenz und umgekehrt möglichsind. Empfehlungen werden ausschließlich für definierte diag-nostische oder therapeutische Interventionen abgegeben. Detailsder Evidenzbewertung können den zu jeder Empfehlung hinter-legten Evidenztabellen entnommen werden. Es können mit glei-cher Graduierung sowohl positive (do it) als auch negative (don’tdo it) Empfehlungen abgegeben werden.
3.5 LiteraturrechercheDie Literaturrecherche wurde in PubMed und in The CochraneLibrary mithilfe des vom Institut für Lungenforschung GmbH zurVerfügung gestellten Scientific Guideline Manager durchgeführtund auf deutsch- und englischsprachige Originalartikel währenddes Zeitraums vom 1.1.1990 bis zum 31.12.2009, für das KapitelErregerspektrum und Resistenz vom 1.1.2000 bis zum 31.12.2009 begrenzt. Zusätzlich wurden die Literaturverzeichnissevon systematischen Reviews, Metaanalysen und Originalarbeitendurchsucht. Aktuellere Studien, insbesondere zu Epidemiologieoder Erregerspektrum im deutschsprachigen Raum sowie zumManagement, wurden berücksichtigt, soweit sie Einfluss aufDiagnostik und Therapie der HAP haben. Diese Studien sind imLiteraturverzeichnis gesondert mit * gekennzeichnet. Insgesamtwurden 9097 Einträge gefunden, die zuerst in der Vorselektionvon jeweils zwei Teilnehmern nach dem Abstract gesichtet wur-den. 808 potenziell relevante Arbeiten wurden identifiziert undanalysiert.
3.6 FinanzierungDie Erstellung dieser Leitlinie wurde von den beteiligten Fachge-sellschaften ohne Sponsoring durch Dritte finanziert. Organisato-rische Unterstützung sowie Unterstützung bei der Literaturre-cherche erfolgte durch das Institut für Lungenforschung GmbH.Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren ausnahmslos ehrenamt-lich tätig, es erfolgte keine Einflussnahme von außen.
3.7 Implementierung/PublikationDie Publikation erfolgt in der Zeitschrift Pneumologie im Dezem-ber 2012, Online-Versionen werden auch auf den Websites bzw.in Online- Journalen weiterer beteiligter Fachgesellschaften ab-rufbar sein. Eine englischsprachige Kurzfassung ist Anfang 2013vorgesehen.
3.8 Planmäßige ÜberarbeitungDiese Leitlinie ist bis zum 31.12.2014 gültig. Bei neuen, dasManagement wesentlich beeinflussenden Erkenntnissen erfolgtzwischenzeitlich eine Aktualisierung der Online-Version.
4 Definitionen!
Nosokomiale Pneumonien (HAP) sind Pneumonien, die frühes-tens 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme auftreten und sichbei Hospitalisation nicht in der Inkubation befanden. Internatio-nal akzeptierte Diagnosekriterien für epidemiologische Frage-stellungen wurden von den Centers for Disease Control and Pre-vention (CDC) erarbeitet (s. Kapitel Epidemiologie). Unabhängighiervon haben sich in der Patientenversorgung klinische Diag-nosekriterien etabliert (s. Empfehlung E1), die sich an den Erfor-dernissen einer rationalen Diagnostik und adäquaten Therapieorientieren. Pneumonien, die in den ersten Wochen bis Monatennach Krankenhausentlassung auftreten, werden ebenfalls alsnosokomiale Infektionen gewertet, da häufig noch eine Kolonisa-tion mit Hospitalerregern nachweisbar ist; ein allgemein akzep-tierter zeitlicher Rahmen existiert hierfür nicht. Auch wenn derweit überwiegende Teil der wissenschaftlichen Literatur sich auf
Tab. 1 Klassifizierung der Evidenz und Empfehlungsgrade nach GRADE [6, 7]. RCT: randomized clinical trial.
Empfehlungsgrad Abwägung des Nutzens gegen Risiko/Aufwand Evidenzbewertung
„soll“ oder „soll nicht“1A: Starke Empfehlung, hohe Evidenz
1B: Starke Empfehlung, moderate Evidenz
1C: Starke Empfehlung, schwache odersehr schwache Evidenz
Erwünschte Effekte überwiegen eindeutigRisiken/Zusatzaufwand oder vice versa
Konsistente Evidenz aus RCTs ohne methodischeSchwächen oder außergewöhnlich starke Evidenz ausBeobachtungsstudienEvidenz aus RCTs mit methodischen Limitationen oderüberzeugende Evidenz aus BeobachtungsstudienEvidenz für wenigstens einen zentralen Outcome-parameter aus Beobachtungsstudien, Fallserien odermethodisch stark limitierten RCTs
„sollte“ oder „sollte nicht“2A: Schwache Empfehlung, hohe Evidenz
2B: Schwache Empfehlung, moderate Evidenz
2C: Schwache Empfehlung, schwache odersehr schwache Evidenz
Erwünschte Effekte überwiegen vermutlichRisiken/Zusatzaufwand oder vice versa
Konsistente Evidenz aus RCTs ohne methodischeSchwächen oder außergewöhnlich starke Evidenz ausBeobachtungsstudienEvidenz aus RCTs mit methodischen Limitationen oderüberzeugende Evidenz aus BeobachtungsstudienEvidenz für wenigstens einen zentralen Outcome-parameter aus Beobachtungsstudien, Fallserien odermethodisch stark limitierten RCTs
„kann“ oder „kann nicht“3: Keine Empfehlung Kein ausreichender Anhalt für überwiegenden
Nutzen/Risiko der InterventionKeine Evidenz für Überlegenheit/Unterlegenheit derIntervention
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Pneumonien invasiv beatmeter Patienten (ventilator-associatedpneumonia, VAP) bezieht, stellt die HAP bei spontan atmendenoder nichtinvasiv beatmeten Patienten angesichts der zuneh-menden Morbidität hospitalisierter Patienten und des vermehr-ten Einsatzes der nichtinvasiven Ventilation (NIV) ein zuneh-mend wichtiges Problem dar, sodass sich diese Empfehlung nichtauf die VAP beschränkt.Unter HCAP (healthcare-associated pneumonia) werden Pneumo-nien verstanden, die bei Personen auftreten, die sich in regelmä-ßigem, engem Kontakt mit stationären oder teilstationären Be-reichen des Gesundheitssystems befinden oder in Pflegeeinrich-tungen untergebracht sind, aber nicht stationär aufgenommenwurden [2,8,9]. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe vonPatienten mit unterschiedlichen Risikofaktoren für nosokomialeInfektionen, deren Validität kontrovers beurteilt wird [10*] undin Deutschland bislang nicht überprüft wurde. HCAP ist dahernicht Teil der Definition der nosokomialen Pneumonie im Sinnedieser Leitlinie.Pneumonien bei Immundefizit sind durch ein sehr breites Erre-gerspektrum charakterisiert, das auch opportunistische Pathoge-ne wie Pneumocystis jiroveci, Cytomegalovirus, Schimmelpilzeund Mykobakterien umfasst. Da sich hieraus andere diagnosti-sche und therapeutische Konsequenzen als bei immunkompe-tenten Patienten ergeben, werden in Deutschland Pneumonienunter Immundefizit als eigene Kategorie definiert [11,12] undsind nicht Thema dieser Leitlinie, obwohl der Ort des Erwerbsauch in diesem Kollektiv das Erregerspektrum beeinflusst. Auchwenn viele Grunderkrankungen und Risikofaktoren Funktionendes Immunsystems beeinträchtigen können, erscheint es sinn-voll, den Begriff Immundefizit auf Erkrankungen und Therapienzu begrenzen, bei denen regelmäßig mit Infektionen durch op-portunistische Pathogene zu rechnen ist. Als Immundefizit indiesem Sinne werden verstanden: Z.n. Organ- oder Knochen-marktransplantation; Chemotherapie solider oder hämatologi-scher Neoplasien mit oder ohne Neutropenie; HIV-Infektion imStadium AIDS; Immunsuppressive oder immunmodulierendeTherapie bei Autoimmunopathien; Glukokortikoidtherapie übereinen Zeitraum von mindestens vier Wochen mit einer Erhal-tungsdosis ≥10mg/d.
5 Epidemiologie!
5.1 Epidemiologie der HAPDie umfangreichsten Daten zur Epidemiologie der HAP stammenaus den Datenbanken der Surveillance-Systeme von nosokomia-len Infektionen. In Deutschland liefert das Krankenhaus-Infekti-ons-Surveillance-System (KISS) die meisten Daten zu diesemThema. Nationale Surveillance-Systeme verwenden in der RegelDefinitionen für die HAP, die vor einem epidemiologischen Hin-tergrund festgelegt worden sind; d.h. die verwendeten Kriterienmüssen in den meisten Krankenhäusern angewendet werden
und entsprechende Ergebnisse zur Verfügung stehen. Die inter-national in diesem Sinne am häufigsten angewendeten Definitio-nen sind die der CDC [13].
5.2 Inzidenz der VAP/HAPKISS erhebt mithilfe der CDC-Definition Daten für die auf der In-tensivstation erworbenen HAP, stratifiziert nach Art der Intensiv-station und in Abhängigkeit von der Anwendung von Beat-mungsgeräten. Bei Patienten mit invasiver Beatmung beträgt diedurchschnittliche Pneumonierate 5,4 pro 1000 invasive Beat-mungstage, bei Patienten mit nichtinvasiver Beatmung 1,6 pro1000 nichtinvasive Beatmungstage und bei Patienten ohne Beat-mung 0,6 pro 1000 Patiententage (●" Tab.2). Dabei unterschei-den sich die Raten beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)nach der Art der Intensivstation (●" Abb.1).Für außerhalb von Intensivstationen beobachtete Pneumonienexistierte bisher keine Surveillance in KISS, und es existierennur wenige aktuelle prospektive Untersuchungen. In der NIDEP2-Studie, die in chirurgischen Stationen von acht Krankenhäu-sern über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt wur-de, wurde eine durchschnittliche Inzidenz von 0,98 pro 100 Pa-tienten und eine Inzidenzdichte von 0,95 pro 1000 Patiententageermittelt [15,16]. Eine kürzlich aus einem deutschen Universi-tätsklinikum publizierte Studie kam mit einer Inzidenz von 1,32pro 100 Patienten zu einem ähnlichen Ergebnis [17].Ausgehend von ca. 2,8 Mill. Beatmungstagen auf deutschenIntensivstationen pro Jahr und einer durchschnittlichen beat-mungsassoziierten Pneumonierate von 5,4 pro 1000 Beatmungs-tage kann man pro Jahr von ca. 15500 Pneumonien auf deut-schen Intensivstationen ausgehen [18]. Hinzu kommen die beinicht beatmeten Patienten zu beobachtenden Pneumonien aufIntensivstationen und anderen Stationen mit einem Anteil vonca. 60% an allen nosokomialen Pneumonien [15,19]. Dement-sprechend ergeben sich mindestens 40000 nosokomiale Pneu-monien pro Jahr auf der Datengrundlage der am KISS beteiligtenEinrichtungen.
5.3 Letalität der VAP/HAPViele Studien haben die Konsequenzen der VAP untersucht. In ei-nerMetaanalysewurde kürzlich eine Letalität von insgesamt 16%ermittelt (Bandbreite von 10–47%) [20*]. Bei diesen Daten ist zuberücksichtigen, dass auch die Grundkrankheiten zur Letalitätbeitragen. Der Begriff „attributable mortality“ bezeichnet dem-entsprechend den durch die VAP bedingten Anteil der Letalität.Teilweise wird in Studien die „attributable mortality“ auch alsdas relative Risiko (RR) der VAP angesehen. Damit ist der Quo-tient der Letalität von Patientenmit VAP und der Letalität von Pa-tienten ohne VAP gemeint. Zur Bestimmung der VAP-bedingtenzusätzlichen Letalität wurden in der Vergangenheit viele Studiendurchgeführt, die durch „Matching“ der Patienten nach verschie-denen Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Grundkrankheiten,Schweregrad-Scores) die Unterschiede in der Gruppe der Patien-
Tab. 2 Mediane (Q1–Q3) der Beatmungsraten und der Inzidenzdichte der Pneumonie in Abhängigkeit von der Beatmung in 400 KISS-Intensivstationen2005–2007 [14*].
Nichtinvasive Beatmung Invasive Beatmung Keine Beatmung
Beatmungsrate(pro 100 Patiententage)
2,4 (0,9–5,1) 35,4 (23,1–47,5) 0
Pneumonierate (mean)1,6 pro 1000 nichtinvasiveBeatmungstage
5,4 pro 1000 invasiveBeatmungstage
0,6 pro 1000 Patiententageohne Beatmung
Letalität auf der Intensivstation (%) 21,3 18,1 13,3
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ten mit und ohne VAP berücksichtigen. Dementsprechend exis-tieren auch Metaanalysen, die die Ergebnisse dieser Studien zu-sammenfassen (●" Tab.3).Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Pneumonie steigtmit der Liegedauer auf der Intensivstation und während der ers-ten 7–10 Beatmungstage, danach nimmt sie wieder ab [21,22].
Ein Patient mit VAP ändert also seinen Infektionsstatus währenddes Aufenthaltes, ein Patient ohne VAP behält seinen Status dage-gen konstant. Daher sollte die Pneumonie in Analysen der zusätz-lichen Letalität als zeitabhängige Variable Berücksichtigung fin-den [23,24]. Die wenigen bislang veröffentlichten Studien, diedies berücksichtigt haben, erbrachten unterschiedliche Ergebnis-
Tab. 3 Übersicht über Metaanalysen zur zusätzlichen Letalität wegen VAP (beschränkt auf solche mit großem Umfang eingeschlossener Studien, gutemDesign und Aktualität).
Studie Design Letalität
der Fälle
Zusätzliche Letalität Bemerkungen
Safdar 2005[27]
6 Studien mit Endpunkt Letalität auf derIntensivstation4 Studien mit Endpunkt Letalität imKrankenhaus
n.a In Intensivstationen:OR=2,03;CI95 1,16–3,56Im Krankenhaus:OR=1,64;CI95 0,86–3,14
Zeit bis zur Pneumonie nicht berücksichtigt,signifikante Heterogenität
Melsen 2009[28]
52 Studien (gematchte Kohortenstudienund andere Beobachtungsstudien)4882 Fälle4 Studien mit ARDS-Patienten, 9 Studienmit Trauma-Patienten
14–70% RR=1,27;CI95 1,15–1,39Nur ARDS-Patienten:RR=1,09;CI95 0,87–1,37)Nur Trauma-Patienten:RR=0,86;CI95 0,72–1,04
Insgesamt erhebliche Heterogenität der Studien
Bei Konzentration auf ARDS- und Trauma-Patien-ten geringe Heterogenität und keine signifikanterhöhte Letalität
Muscedere2010 [20*]
14 gematchte Studien9 Studien mit Endpunkt Letalität aufder Intensivstation7 Studien mit Endpunkt Letalität imKrankenhaus4 Studien zu Traumapatienten
22% absolut: 13,5%OR=1,94;CI95 1,24–3,03absolut: 1,1%OR=1,03;CI95 0,89–1,21absolut: 4%OR=1,28;CI95 0,7–2,33)
Signifikante Heterogenität bei den Studien mitdem Endpunkt Letalität auf der Intensivstation,geringe Heterogenität bei denen mit dem End-punkt Krankenhausletalität
Nach dieser Studie ist die Assoziation zwischenVAP und Letalität unklar, zumindest scheint sienicht zu existieren bezogen auf die Kranken-hausletalität
MRSA 0.20 0.17 0.10 0.14 0.24 0.42 0.01 0.17
MSSA 0.41 0.22 0.19 0.24 1.08 0.60 0.05 0.45
P. aeruginosa 0.56 0.40 0.25 0.50 0.45 0.36 0.14 0.41
E. coli 0.40 0.25 0.16 0.47 0.60 0.21 0.05 0.28
Klebsiella spp. 0.39 0.24 0.16 0.52 0.58 0.39 0.09 0.28
Enterobacter spp. 0.30 0.13 0.11 0.47 0.44 0.28 0.07 0.19
andere 0.97 0.50 0.40 1.78 1.23 0.96 0.25 0.66
chirurgisch internistischinter-disziplinär
Herz/Thorax
neuro-chirurgisch
neurologisch pädiatrisch zusammen
Inzi
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5.00
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1.00
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Abb.1 Inzidenzdichte und Erregerspektrum der beatmungsassoziierten Pneumonie nach dem Typ der Intensivstation. Daten aus 586 Intensivstationen2005–2009 [25*].
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se in Bezug auf die zusätzliche Letalität durch VAP. In einer Studieauf fünf Intensivstationen in Deutschland war die VAP nicht miteiner zusätzlichen Letalität assoziiert [24].Eine andere Untersuchung hat bei Anwendung dieser Methodeeine zusätzliche Letalität von 8% ermittelt [26*]. In einer kürzlicherschienenen Metaanalyse mit insgesamt 14 Studien, bei denendie Zeit bis zur VAP beim Matching berücksichtigt worden war,wurde eine zusätzliche Letalität von 13,5% (CI95 4–23%) fürden Aufenthalt auf der Intensivstation, bei allerdings deutlicherHeterogenität der eingeschlossenen Studien, ermittelt. Für dieStudien, die den Endpunkt Krankenhaus-Letalität verwendeten,ergab sich dagegen eine absolute zusätzliche Letalität von nur1,1% (OR=1,03; CI95 0,89–1,21). Auch wenn die exakte Bestim-mung der zusätzlichen Letalität der VAP somit methodisch an-spruchsvoll ist, deuten aktuelle Ergebnisse darauf hin, dass siewahrscheinlich niedriger ist als früher angenommen wurde.Im Vergleich zur VAP existieren nur wenige Studien, die die Leta-lität der HAP bei nichtbeatmeten Patienten untersucht haben.Deshalb und wegen des unzureichenden Designs der vorliegen-den Studien ist es nicht möglich einzuschätzen, ob die HAP zueiner signifikanten zusätzlichen Letalität führt.
5.4 Verlängerung der Verweildauer durch VAPDie Zusatzkosten der VAP werden vor allem durch die Verlänge-rung der Verweildauer bedingt. In der Vergangenheit wurdenhäufig Studien mit verschiedenen systematischen Fehlern publi-ziert. Neben der Pneumonie können andere Faktoren (z.B.Grundkrankheiten) die Verlängerung der Verweildauer bedin-gen. In der Regel wird durch „gematchte“ Designs und multiva-riate Analysen versucht, diese Faktoren zu berücksichtigen. Zu-sätzlich muss beachtet werden, dass die Verlängerung der Ver-weildauer erst von dem Tag an berücksichtigt werden darf, andem die Pneumonie aufgetreten ist. Deshalb müssen longitudi-nale und Multistadienmodelle angewendet werden. Wird dasnicht beachtet, kommt es zu einer deutlichen Überschätzung desEffektes.Wenn nur Studien berücksichtigt werden, die diese methodi-schen Aspekte berücksichtigen, resultieren zusätzliche Verweil-zeiten von vier bis sechs Tagen auf den Intensivstationen wegenVAP [27,29,30*,31*]. Für die Verlängerung der Verweildauer we-gen HAP außerhalb von Intensivstationen liegen keine aussage-kräftigen Studien vor [8]. Wegen der Unterschiede der Gesund-heitssysteme anderer Länder sind die Daten aus Studien aus an-deren Ländern in der Regel nicht übertragbar.
6 Erregerspektrum und Resistenz!
Das Erregerspektrum nosokomialer Pneumonien ist vielfältig. ImVordergrund stehen Bakterien, während Pilze und Viren bei im-munkompetenten Patienten nur selten als Pneumonieerregeridentifiziert werden. In einem nicht unerheblichen Teil der Fällehandelt es sich um eine polymikrobielle bakterielle Infektion. Diehäufigsten Erreger stellen aerobe und fakultativ anaerobe Gram-negative Stäbchenbakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Enter-obacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp. und Enterobacterspp.), Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii und Ste-notrophomonas maltophilia dar. Unter den Gram-positiven Erre-gern nosokomialer Pneumonien stehen Staphylococcus aureusund Streptococcus pneumoniae im Vordergrund (●" Tab.4). Es be-steht weitgehender Konsens darüber, dass Bakterien der norma-len Schleimhautflora der oberen Luftwege wie vergrünende
Streptokokken, Neisseria spp. und Corynebacterium spp., aberauch Bakterienspezies wie Enterococcus faecalis und E. faeciumsowie Koagulase-negative Staphylokokken, die als seltenereKommensalen der oberen Luftwege unter antimikrobieller The-rapie selektiert werden können, als Pneumonieerreger keine Be-deutung haben, selbst wenn sie in größerer Menge in einem in-vasiv gewonnenen Atemwegsmaterial nachgewiesen werden(●" Tab.5). Diese Bakterienspezies sollten daher vommikrobiolo-gischen Labor lediglich auf Genusebene, aber nicht auf Spezies-ebene, identifiziert und als Schleimhaut- bzw. Atemwegsfloraberichtet werden. Auf keinen Fall sollte von diesen Kommensaleneine Resistenzbestimmung durchgeführt werden, die Anlass zuFehl- und Übertherapie sein könnte. Die Rolle obligat anaeroberBakterien als Erreger nosokomialer Pneumonien ist ungeklärt,da auch bei invasiv gewonnenen Atemwegsmaterialien bei Pa-tienten mit HAP nur selten eine adäquate Anaerobierdiagnostikdurchgeführt wird, zumal die üblichen Transportbedingungendieser Materialien eine qualifizierte Anaerobierdiagnostik ver-hindern.Auch Candida spp. werden unter jedweder antibiotischer Thera-pie, insbesondere aber unter einer Therapie mit Breitspektrum-antibiotika, selektiert und daher regelmäßig bei intubierten In-tensivpatienten nachgewiesen. Als Erreger einer nosokomialenPneumonie spielen sie keine Rolle, ihr Nachweis in Atemwegs-sekreten sollte daher unabhängig von der nachgewiesenen Spe-zies keinesfalls als Indikation für eine antimykotische Therapieangesehen werden [32]. Demgegenüber sind Aspergillus spp. alsErreger einer nosokomialen Pneumonie zwar selten, sollten aberaufgrund der hohen Letalität bei Risikopatienten berücksichtigtwerden (s. Empfehlung E 10).
Tab. 4 a Infektionserreger bei nosokomialer Pneumonie, Patienten ohneRisikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE).
Enterobacteriaceae– Escherichia coli– Klebsiella spp.– Enterobacter spp.
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus (MSSA)
Streptococcus pneumoniae
Tab. 4 b Infektionserreger bei nosokomialer Pneumonie, Patienten mitRisikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE).
zusätzlich:
Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA)
ESBL-bildende Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Stenotrophomonas maltophilia
Tab. 5 Bakterien und Pilze der oropharyngealen Standortflora ohne thera-peutische Relevanz bei nosokomialer Pneumonie.
Corynebacterium spp.
Enterococcus spp.
Neisseria spp.
α-hämolysierende (vergrünende) Streptokokken
Koagulase-negative Staphylokokken
Candida spp.
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In der Leitliniengruppe besteht Konsens darüber, dass dieDiagnostik von Erregern der oropharyngealen Standortflora(●" Tab.5) auf die Genusebene (Bakterien) bzw. Speziesebene(Hefepilze) beschränkt werden sollte und auf eine Resistenz-bestimmung verzichtet werden sollte, um Fehltherapien zu ver-meiden.Das Erregerspektrum und die Frequenz von Infektionen mitmultiresistenten Erregern (MRE) hängen von einer Vielzahl vonRisikofaktoren ab (●" Tab.6). Hierzu gehören insbesondere eineantibiotische Vorbehandlung, ein vorangegangener Kranken-hausaufenthalt, das Vorhandensein von Vorerkrankungen in fort-geschrittenen Stadien wie COPD, Bronchiektasie, Leberzirrhose,die Unterbringung in einem Pflegeheim, Aufenthalt auf einer In-tensivstation, invasive Beatmung und Dauer der Beatmung. Einweiterer wichtiger Risikofaktor für Infektionen mit MRE ist dieDauer des stationären Aufenthaltes vor Auftreten der Pneumo-nie. Dies hat zu dem Konzept der Unterscheidung zwischen einerearly-onset und einer late-onset Pneumonie geführt, wobei alsGrenze zwischen early-onset und late-onset meist 96 Stundennach Krankenhausaufnahme definiert werden. Dieses Konzeptwurde kürzlich durch die Ergebnisse einer deutschen Studie in-
frage gestellt [33]. Daten aus dem Krankenhaus-Infektions-Sur-veillance-System KISS von über 16000 Patienten mit beatmungs-assoziierter Pneumonie aus dem Zeitraum von 1997 bis 2006haben keinen Unterschied in der Rangfolge der häufigsten Pneu-monieerreger zwischen früh und spät auftretender Pneumoniegezeigt. Eine early-onset Pneumonie ist also bei Vorliegen ande-rer Risikofaktoren nicht seltenmitMRE assoziiert. Einschränkendmuss gesagt werden, dass in dieser Untersuchung early- und late-onset nicht auf die Zeit nach Krankenhausaufnahme, sondern aufdie Zeit nach Beatmungsbeginn bezogen wurde, diese Patientenalso durchaus schon länger hospitalisiert gewesen sein und da-durch bereits mit nosokomialen Infektionserregern besiedelt ge-wesen sein konnten.Die Mehrzahl prospektiver Studien mit dieser Fragestellung, dieallerdings ebenfalls zum Teil den Krankenhausaufenthalt vor derAufnahme auf die Intensivstation nicht berücksichtigten, de-monstrierten eine höhere Prävalenz von MRE als Ursache vonPneumonien ab dem 5. bis 6. Aufenthaltstag (●" Tab.7). Dazu ge-hörten MRSA (in zwei von vier Studien), P. aeruginosa, A. bau-mannii und S. maltophilia. Damit zählt das Kriterium „late-onset“,neben anderen Merkmalen, zu den Risikofaktoren für eine Er-krankung durch multiresistente Erreger der HAP.Insgesamt stehen bei Patienten ohne die obengenannten Risiko-faktoren Erreger ambulant erworbener Atemwegsinfektionenwie S.aureus (meist Oxacillin-empfindlich), S. pneumoniae, H. in-fluenzae, seltenerMoraxella catarrhalis sowie Enterobacteriaceaeaus der patienteneigenen Darmflora im Vordergrund, währendbei Patienten mit Risikofaktoren häufiger MRE wie Methicillin-resistente S.aureus (MRSA)-Stämme oder multiresistente Gram-negative Erreger wie Enterobacteriaceae mit Extended SpectrumBetalactamases (ESBL), P. aeruginosa, A. baumannii oder seltenerS. maltophilia (●" Tab.4) die Ursache der HAP darstellen. ESBL-bil-dende Enterobakterien spielen allerdings trotz rascher Zunahme
Tab. 7 Erregerspektrum bei „früher“ und „später“ beatmungsassoziierter Pneumonie in internationalen Studien.
Tag nach Beginn der
Beatmung
≤5d ≥6d ≤5d ≥6d ≤5d ≥6d ≤4d ≥5d
Author/no. Pirrachio2009 [42]
Gacouin2009 [43]
Rangel2009 [44]
Rangel2009 [44]
Leone2007 [45]
Leone2007 [45]
Ibrahim2000 [46]
Ibrahim2000 [46]
Anzahl Patienten/Anzahl Erreger
136 /191 76 /100 ?/78 ?/97 39 /50 76 /90 235 /247 185 /223
Studiendesign prospektiv,1 SICU
prospektiv,1 ICU
retrospektiv,1 SICU
retrospektiv,1 SICU
prospektiv,1 MSICU
prospektiv,1 MSICU
prospektiv,2 ICUs
prospektiv,2 ICUs
Nutzung invasiverdiagnostischer Methoden
ja ja ja ja ja ja teilweise teilweise
Erregerhäufigkeit % (Rang)
S. aureus 36.1 (1) 21.0 (1) 14.1 (1) 21.6 (1) 34.0 (1) 27.8 (1) 34.0 (1) 26.5 (2)
MSSA 32.5 12.0 10.3 16.5 30.0 26.7 17.0 9.0
MRSA 3.7 9.0 3.8 5.1 4.0 1.1 17.0 17.5
P. aeruginosa 10.0 (4) 21.0 (1) 1.3 9.3 (5) 10.0 (3) 10.0 (4) 23.9 (2) 31.8 (1)
Acinetobacter spp. 2.6 (7) 4.0 (8) 11.5 (3) 11.3 (4) 6.7 (6) 2.4 (7) 4.5 (6)
H. influenza 15.2 (2) 3.0 (9) 28.2 (1) 15.5 (2) 26.0 (2) 16.7 (2) 5.7 (5) 2.2 (8)
S. pneumonia 1.0 (10) 9.0 (5) 4.1 (7) 1.6 (10) 0.9
E. coli 12.0 (3) 6.4 (6) 7.2 (6) 4.0 (6) 4.4 (8) 2.4 (7) 1.3 (10)
Klebsiella spp. 5.2 (6) 9.0 (4) 6.4 (6) 2.1 (10) 2.0 (7) 4.4 (8) 5.2 (6) 5.4 (5)
Enterobacter spp. 5.8 (5) 8.0 (5) 3.8 (9) 3.1 (9) 8.0 (5) 6.7 (6) 9.7 (3) 8.5 (4)
Proteus spp. 1.0 (10) 1.0 2.1 (10) 2.0 (7) 10.0 (4) 1.6 (10) 2.2 (8)
Serratia spp. 1.6 (9) 6.0 (7) 5.1 (8) 2.1 (10) 2.4 (7) 3.1 (7)
Streptococcus spp. 11.0 (3) 2.6 (10) 4.1 (7) 10.0 (3) 11.1 (3)
S.maltophilia 2.1 (8) 8.0 (5) 10.3 (4) 14.4 (3) 6.9(4) 9.4 (3)
polymikrobiell n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 20.9 27.6
ICU: Intensive Care Unit, MICU: Medical Intensive Care Unit, SICU: Surgical Intensive Care Unit
Tab. 6 Risikofaktoren für multiresistente Infektionserreger bei nosokomia-ler Pneumonie. Nach [34, 35, 36].
– Antimikrobielle Therapie
– Hospitalisierung > 4 Tage (late-onset)
– Invasive Beatmung>4–6 Tage
– Aufenthalt Intensivstation
– Malnutrition
– Strukturelle Lungenerkrankung
– Bekannte Kolonisation durch MRE
– Aufnahme aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse,Tracheostomaträger, offene Hautwunden
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bei abdominellen, urogenitalen und primär bakteriämischen In-fektionen als Pneumonieerreger in Deutschland bislang eine un-tergeordnete Rolle.In der Leitliniengruppe besteht Konsens darüber, dass im Hinblickauf das Management und die initiale, kalkulierte antimikrobielleTherapie der nosokomialen Pneumonie zwischen Patienten mitund ohne Risikofaktoren für multiresistente Erreger unterschie-den werden sollte.Die Gewichtung dieser Faktoren ist nicht exakt quantifizierbar.Die Präsenz eines einzelnen Merkmals führt nicht notwendiger-weise zu einer Infektion mit MRE. Das Risiko hängt von derSuszeptibilität des Patienten, der Dauer und Intensität der Ein-wirkung einzelner Risikofaktoren (Spektrum der Antibiotikathe-rapie), dem Zusammenwirken mehrerer Faktoren sowie derlokalen Erregerepidemiologie (Wahrscheinlichkeit der Akquisi-tion von MRE aus der hospitaleigenen Flora) ab. Die Beurteilungdes Gesamtrisikos bleibt einer kompetenten klinischen Einschät-zung vorbehalten.
6.1 Interpretation von Daten zum ErregerspektrumDie verlässlichsten Daten zur Erreger- und Resistenz-Epidemiolo-gie der HAP liefern prospektive Studien, in denen standardisierteKriterien für die Diagnose der Pneumonie, invasive Methodenzur Sekretgewinnung, eine optimale Logistik (Probenentnahmevor Beginn der antibiotischen Therapie, sofortiger Transport undsofortige Weiterverarbeitung der Materialien im Labor) und einestandardisierte, qualitätskontrollierte mikrobiologische Diagnos-tik gewährleistet sind. Weniger zuverlässig sind Daten aus epide-miologischen und mikrobiologischen Surveillancestudien, indenen lediglich klinische Surveillance-Kriterien für die Diagnose
der Pneumonie herangezogen werden (KISS) bzw. die Resistenz-epidemiologie von Erregern aus Atemwegsmaterialien ausge-wertet wird, aber letztlichmeist unklar bleibt, ob der nachgewie-sene Erreger tatsächlich eine Atemwegsinfektion verursacht hatoder lediglich eine Atemwegsbesiedlung darstellt [37,38].Die besten verfügbaren Daten zum Erregerspektrum der nosoko-mialen Pneumonie in Deutschland liefert das KISS.Die häufigstenErreger nach aktuellen Daten sind demnach S.aureus (26,4 pro100 VAP-Fälle), P. aeruginosa (15,4 pro 100 Fälle), Klebsiella spp.(10,2 pro 100 Fälle) und E. coli (10,0 pro 100 Fälle) [14*]. DieseVerteilung entspricht den Ergebnissen der SENTRY-Studie auseuropäischen Krankenhäusern [39*]. Im Vergleich zu Pneumo-nien bei invasiv beatmeten Patienten traten in dieser Studie beiPatienten mit nicht invasiver Beatmung und ohne Beatmung sig-nifikant häufiger durch Pneumokokken bedingte Infektionen auf.Alle Gram-negativen Erreger einschließlich P. aeruginosawurdensignifikant häufiger bei beatmeten Patienten beobachtet [14*].Pneumonie-Fälle, die durch P. aeruginosa bedingt sind, zeigenauch ein längeres Intervall zwischen Aufnahme auf die Intensiv-station und Pneumonie-Entwicklung im Vergleich mit Fällen,welche durch andere Erreger hervorgerufen werden (13 vs. 9 Ta-ge).●" Tab.8 zeigt zum Vergleich Daten zum Erregerspektrumbeatmungsassoziierter Pneumonien aus internationalen Studien.Zum Erregerspektrum nicht beatmungsassoziierter nosokomia-ler Pneumonien liegen lediglich zwei neuere internationale Stu-dien vor [40,41], die ein breites Spektrum bakterieller Pathogeneunter Einschluss von MRE und Legionella spp. ergaben.Nachfolgendwerden diewichtigsten Erreger nosokomialer Pneu-monien und ihre wichtigsten Resistenzmechanismen im Über-blick dargestellt:
Tab. 8 Erregerspektrum beatmungsassoziierter Pneumonien in internationalen Studien.
Author/no. Koulenti
2009 [41]
Chastre
2008 [47]
Kollef
2006 [48]
Chastre
2003 [49]
Combes
2002 [50]
Hayon
2002 [51]
Ibrahim
2000 [46]
Rangel
2009 [44]
Fowler
2003 [52]
Anzahl Patienten/Anzahl Erreger
356 /491 531 /725 197 /184 401 /625 124 /207 125 /220 420 /470 113 /175 156 /117
Studiendesign prospektiv,multizentrisch
prospektiv,randomisiert,multizentrisch
prospektiv,multizentrisch
prospektiv,randomisiert,multizentrisch
prospektiv,2 ICUs
prospektiv,monozentrisch
prospektiv,2 ICUs
retrospektiv,1 SICU
prospektiv,2 MSICU
Nutzung invasiverdiagnostischerMethoden
teilweise,bei 23% derPatienten
teilweise teilweise ja ja ja teilweise ja nein, TS
Erregerhäufigkeit% (Rang)
S. aureus 23.6 (1) 18.6 (1) 51.1 (1) 20.0 (1) 17.9 (3) 20.0 (2) 30.4 (1) 18.9 (2) 25.6 (1)
MSSA 13.0 12.8 19.0 12.8 4.3 4.1 12.9 13.7 18.8
MRSA 10.6 5.8 32.1 7.2 13.5 15.9 17.2 5.1 6.8
P. aeruginosa 16.5 (2) 7.6 (4) 31.0 (2) 19.2 (2) 26.1 (1) 15.9 (3) 27.7 (2) 5.7 (6) 23.9 (2)
Acinetobacter spp. 14.7 (3) 4.3 (7) 4.3 (6) 1.8 (10) 5.3 (4) 9.5 (4) 3.4 (7) 11.4 (4) 2.6 (10)
H. influenzae 5.7 12.3 (2) 7.2 (5) 3.9 (5) 4.5 (5) 4.0 (6) 21.1 (1) 5.1 (7)
S. pneumoniae 3.7 4.1 (8) nd. 1.3 6.3 (6) 0.9
E. coli 5.8 (6) 6.5 (5) 9.3 (4) 3.9 (5) 4.1 (6) 1.9 (9) 6.9 (5) 4.3 (8)
Klebsiella spp. 8.4 (3) 7.1 (3) 3.2 (8) 1.0 0.9 (10) 5.3 (5) 4.0 (7) 8.5 (4)
Enterobacter spp. 7.6 (4) 7.1 (3) 3.8 (7) 1.9 (10) 0.9 (10) 9.1 (3) 2.9 (8) 12.0 (3)
Proteus spp. 2.3 (8) 4.6 (6) 3.4 (8) 3.6 (8) 1.9 (9) 0.6
Serratia spp. 2.3 (8) 2.6 (9) 2.4 (9) 1.4 (9) 2.8 (8) 2.3 (10) 7.7 (5)
Streptococcus spp. 13.4 (3) 21.7 (5) 23.2 (1) 2.9 (8) 2.7 (9)
S.maltophilia 1.7 (10) 0.8 3.9 (4) 4.1 (6) 8.1 (4) 12.6 (3) 6.0 (6)
Polymikrobiell 32.0 n.d. n.d. n.d. 68.6 n.d. 21.3 n.d. 30.0
Enterobacteriaceae 31.2 random.Intervent.
random.Intervent.clinical trial
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Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae S. pneu-moniae undH. influenzae sind typische Erreger der nosokomialenearly-onset Pneumonie bei antibiotisch nicht vorbehandelten Pa-tienten. In den meisten Studienwird S. pneumoniae in einer Häu-figkeit zwischen 1% und 10% aller beatmungsassoziierten Pneu-monien als ursächlicher Erreger nachgewiesen. Bei Patienten mitVAP wurde nach den Daten aus dem KISS S. pneumoniae bei 9,3%der Patienten, bei denen die Pneumonie innerhalb von vier Tagennach Beatmungsbeginn, aber auch bei 4,3% der Patienten nach-gewiesen, bei denen die Pneumonie erst mehr als sieben Tagenach Beatmungsbeginn auftrat. In Deutschland sind nur wenigerals 1% der S. pneumoniae-Stämme resistent gegenüber Penicilli-nen, noch geringer ist die Resistenz gegenüber Drittgenerations-cephalosporinen, die Resistenzraten gegenüber Erythromycinund anderen Makrolidantibiotika in Deutschland sind in denletzten Jahren wieder rückläufig und liegen bei Erwachsenen ak-tuell zwischen 8 und 10%. H. influenzae trat in Deutschland nachErgebnissen aus dem KISS bei 6,9% der Patienten mit Pneumo-niebeginn innerhalb von vier Tagen und bei 2,9% der Patientenmit Pneumoniebeginn nach dem siebten Tag nach Beatmungs-beginn auf. In anderen Studien findet sich H. influenzae in bis zu28% als Erreger einer VAP, in der Regel sehr viel häufiger bei ear-ly-onset Pneumonien. Etwa 10–15% aller H. influenzae-Isolatesind Betalaktamase-Bildner und daher resistent gegenüber Ami-no- und Ureidopenicillinen; sie sind jedoch ausnahmslos emp-findlich für Betalaktam-Betalaktamase-Inhibitorkombinationen,Cephalosporine der Cefotaximgruppe und Fluorchinolone undstellen daher kein therapeutisches Problem dar. Bei Patienten,die vor Auftreten der Pneumonie bereits wegen einer anderen In-fektion antibiotisch behandelt wurden, treten S. pneumoniae undH. influenzae aufgrund ihrer guten Antibiotikaempfindlichkeitals Pneumonieerreger praktisch nicht mehr in Erscheinung.Staphylococcus aureus S. aureus stellt in den meisten Studienden häufigsten oder zweithäufigsten Erreger der HAP dar. Da inDeutschland ambulant erworbene Methicillin-resistente S. au-reus-Stämme (MRSA) ausgesprochen selten sind, findet man beider early-onset Pneumonie meist Methicillin-empfindliche S. au-reus-Stämme (MSSA), während mit zunehmender Krankenhaus-verweildauer die Häufigkeit vonMRSA zunimmt. So betrug in derStudie von Gastmeier und Kollegen die Häufigkeit von MSSA un-ter den Erregern der innerhalb von vier Tagen nach Beatmungs-beginn auftretenden Pneumonien 21,4% gegenüber 4,3% MRSA,während bei später als sieben Tage nach Beatmungsbeginn auf-tretenden Pneumonien MSSA bei 14,5% der Patienten, MRSA bei6,5% der Patienten nachgewiesen wurde. Insgesamt lag die Häu-figkeit von S. aureus zwischen 21% und 27%. In anderen Studienliegt die Häufigkeit von S. aureus noch deutlich darüber.Wäh-rend die meisten MSSA-Stämme neben ihrer Empfindlichkeitgegenüber Penicillinase-festen Betalaktamantibiotika auch emp-findlich für Makrolide, Clindamycin und Fluorchinolone mit Re-sistenzraten von jeweils unter 10% sind, liegt die Resistenzrategegenüber diesen Antibiotika bei MRSA-Stämmen über 80%.MRSA-Stämme sind in Deutschland zu 100% empfindlich fürVancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Daptomycin und Tigecy-clin sind zur Behandlung der HAP nicht zugelassen. Die Resis-tenzraten gegenüber Fosfomycin, Fusidinsäure, Cotrimoxazolund Rifampicin sind regional unterschiedlich, liegen aber in derRegel unter 5%.Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa stellt zusammen mitS. aureus den häufigsten Erreger nosokomialer Pneumonien dar.Die Häufigkeit wird in denmeisten Studien zwischen 10 und 30%angegeben, wobei die Häufigkeitsraten bei Patienten mit Risiko-
faktoren fürMRE deutlich größer sind. Aus den KISS-Daten ergibtsich eine Häufigkeit von 11,6% bei Patienten mit Pneumonie-beginn innerhalb von vier Tagen und von 19,9% bei Patientenmit Pneumoniebeginn nach dem siebten Tag nach Beatmungsbe-ginn. P. aeruginosa-Stämmeweisen eine ausgeprägte intrinsischeResistenz gegenüber einer Vielzahl von Antibiotika auf wie Am-picillin und Cotrimoxazol sowie Drittgenerationcephalosporinender Cefotaximgruppe. Darüber hinaus hat in den letzten Jahrenauch die erworbene Resistenz gegenüber Pseudomonas-wirk-samen Antibiotika wie Piperacillin, Ceftazidim, Cefepim, Fluor-chinolonen, Aminoglykosiden und Carbapenemen weltweit zu-genommen. Hierfür verantwortlich sind eine Vielzahl verschie-dener Resistenzmechanismen wie Veränderungen der äußerenZellmembran (z.B. Porinverlust), Aminoglykosid-modifizierendeEnzyme, Betalaktamasen, darunter insbesondere Oxacillinasenund Metallobetalaktamasen, sowie die Hochregulation von Ef-fluxmechanismen. Insbesondere bei Patienten mit strukturellenLungenerkrankungen und chronischer Besiedlung mit P. aerugi-nosa lassen sich oft mukoide Kulturvarianten mit wechselndemResistenzphänotyp nachweisen. Somit ist mit Ausnahme vonColistin keine Antibiotikaklasse in der kalkulierten Therapie alssicher wirksam anzusehen.Enterobacteriaceae Die verschiedenen Spezies der FamilieEnterobacteriaceae finden sich in allen Studien unter den zehnhäufigsten Erregern der HAP. Hierzu zählen insbesondere E. coli,K. oxytocaund K. pneumoniae, aber auch Enterobacter spp., S. mar-cescens, Proteus spp. und Citrobacter spp. Die Rangfolge ist vonStudie zu Studie verschieden, hier spielen lokale Ausbruchssitua-tionen eine wesentliche Rolle. In Deutschland stehen E. coli undK. pneumoniae im Vordergrund. Die Häufigkeit der einzelnenSpezies wird in den meisten Studien mit unter 10% angegeben.Fasst man dagegen alle Enterobakterien zusammen, so stellensie als Gruppe in der Regel den größten Anteil unter den Erregernder HAP dar. In den meisten Studien unterscheidet sich die Häu-figkeit von Enterobacteriaceae zwischen früh und spät auftreten-den Pneumonien nur unwesentlich, möglicherweise als Hinweisdarauf, dass ein Teil der Patienten schon bei Krankenhausaufnah-me mit diesen Erregern kolonisiert ist und der Infektionsweg inder Regel endogener Natur ist. Auch bei Enterobakterien ist inden letzten Jahren eine deutliche Resistenzzunahme zu beobach-ten, wobei hier Resistenzen gegenüber Fluorchinolonen (über-wiegend bei E. coli, in zunehmendem Maße aber auch bei Kleb-siella spp.) sowie gegenüber Cephalosporinen der Cefotaxim-gruppe und Betalaktam-Betalaktamase-Inhibitorkombinationenim Vordergund stehen. Verantwortlich für Fluorchinolonresis-tenz bei Enterobakterien sind Mutationen, die zu Veränderungenan Gyrasen und Topoisomerasen führen, sowie Effluxmechanis-men. Die Resistenzzunahme gegenüber Penicillinen und Cepha-losporinen ist auf meist Plasmid-kodierte Breitspektrumbetalak-tamasen (ESBLs) zurückzuführen. Hier lässt sich in Deutschlandeine stetige Zunahme ESBL-bildender E. coli- und K. pneumo-niae-Stämme beobachten, die oft eine gleichzeitige Resistenz ge-genüber Fluorchinolonen und Aminoglykosiden aufweisen. Inder Gruppe Enterobacter-Serratia-Citrobacter ist die häufig zubeobachtende Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalospo-rinen dagegen durch meist chromosomal kodierte AmpC-Beta-laktamasen bedingt. Resistenz gegenüber Carbapenemen ist inDeutschland noch sehr selten, stellt allerdings in Griechenland,der Türkei, arabischen Ländern und Israel ein immer häufiger be-obachtetes Phänomen dar. Ursächlich sind hierfür verschiedeneBetalaktamasen wie Carbapenemasen, Metallo-Betalaktamasen
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und Oxacillinasen sowie Veränderungen an der äußeren Zell-membran.Acinetobacter spp. Zu den Acinetobacter spp. der A. baumannii-Gruppe zählen A. baumannii, A. nosocomialis und A. pittii. Sie sindim Rahmen der mikrobiologischen Routinediagnostik nicht si-cher zu unterscheiden und werden daher in der Regel als A. bau-mannii identifiziert. Die A. baumannii-Gruppe hat weltweit alsErreger der VAP an Bedeutung gewonnen. Ihre Häufigkeit liegtzwischen 5% und 15% und ist regional sehr unterschiedlich. Dieshängt mit der Tatsache zusammen, dass A. baumannii häufig zuHospitalausbrüchen führt, die nur schwer zu kontrollieren sind.Eine bedeutende Eigenschaft, die auch zur epidemischen Ver-breitung von A. baumannii beiträgt, ist die hohe intrinsischeResistenz dieser Erreger gegenüber Penicillinen und Cephalospo-rinen verbunden mit einer Fähigkeit, in rascher Folge weitereResistenzeigenschaften z.B. gegenüber Fluorchinolonen, Amino-glykosiden und seit einigen Jahren auch gegenüber Carbapene-men zu erwerben. Die Resistenz gegen Carbapeneme ist bedingtdurch Oxacillinasen und seltener auch durch Metallobetalakta-masen. Immer häufiger werden panresistente Stämme gefunden,die nur noch gegenüber Colistin empfindlich sind.Stenotrophomonasmaltophilia S.maltophilia, ebensowieA. bau-mannii eher für late-onset VAP verantwortlich, zeichnet sichdurch eine umfangreiche intrinsische Resistenz gegenüber einerVielzahl von Antibiotikaklassen aus. Zuverlässig wirksam sindlediglich Cotrimoxazol, welches als Mittel der Wahl gilt, sowieFluorchinolone. Schwere Pneumonien durch S. maltophilia sindeher selten, meist handelt es sich um eine Besiedlung der Atem-wege bei beatmeten Patienten, wobei eine vorausgehende Thera-pie mit einem Breitspektrumantibiotikum, insbesonderemit Car-bapenemen, den entscheidenden Risikofaktor darstellt. Die meis-ten Studien geben die Häufigkeit von S. maltophilia als Erregerder HAP mit 2% bis 10% an.Legionella pneumophila HAP mit Legionella pneumophila oderanderen Legionella spp. treten insbesondere bei immunkompro-mittierten Patienten auf. Zur Häufigkeit nosokomialer Legionel-lenpneumonien außerhalb dieser Risikogruppen gibt es wenigverlässliche Zahlen. Ihr Auftreten ist regional sehr unterschied-lich und hängt einerseits vom Ausmaß der Legionellenbelastungin der Wasserversorgung des jeweiligen Krankenhauses, ande-rerseits von der Exposition beatmeter und nichtbeatmeter Pa-tienten mit kontaminiertem Leitungswasser ab.Polymikrobielle bakterielle Infektionen Obwohl allgemein ak-zeptiert ist, dass beatmungsassoziierte Pneumonien oft poly-mikrobielle Infektionen darstellen, geben die meisten der hier
aufgeführten Studien hierzu keine genauen Zahlen an, ihr Anteilwird auf mindestens 30–40% geschätzt.Aspergillus spp. Nosokomiale Pneumonien durch Aspergillusspp.werden auch bei Patienten außerhalb der klassischen Risiko-kollektive mit definiertem Immundefizit beobachtet. Die Häufig-keit liegt bei 1–1,4% [53,46,14*,54]. Gefährdet sind insbeson-dere Patienten auf Intensivstationen sowie Patienten mit COPDmit einer über einen längeren Zeitraum durchgeführten Gluco-corticoidmedikation. Die Sterblichkeit liegt mit 70–80% sehrhoch.Viren Viren treten bei Immunkompetenten selten als Erregereiner HAP in Erscheinung. Allerdings sind Häufungen oder Aus-brüche nosokomialer Pneumonien mit Adenoviren, RSV-Viren,Herpesviren und insbesondere Influenza-Viren beschrieben [55,56]. In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde über einenhohen Anteil (16%) von akuter Cytomegalievirusinfektion bei be-atmungsassoziierten Pneumonien immunkompetenter Patientenberichtet [57]. Wie bei allen Herpesviren ist die Differenzierungvon asymptomatischer Infektion und CMV-Erkrankung insbe-sondere vor dem Hintergrund der VAP schwierig; quantitativecut-offs der CMV-PCR in der BAL sind für dieses Kollektiv nichtetabliert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist daher nichtgesichert und letztlich nur durch eine kontrollierte Therapiestu-die zu klären.Resistenzepidemiologie Nach aktuellen KISS-Daten liegt dieHäufigkeit von MRSA unter allen S.aureus-Stämmen, die im Zu-sammenhang mit beatmungsassoziierten Pneumonien isoliertwurden, in Deutschland bei 36%. Bei den Gram-negativen Erre-gern ist der Anteil von MRE deutlich geringer (●" Tab.9). Es ist al-lerdings darauf hinzuweisen, dass diese Daten nur einen grobenAnhaltspunkt zur Häufigkeit des Auftretens resistenter Erregerbei HAP bieten können und nicht als Grundlage therapeutischerEntscheidungen dienen können. Auch nationale oder internatio-nale Daten zur Resistenzepidemiologie können, selbst wenn siein aktuellen, prospektiven Studien unter Verwendung adäquatermikrobiologischer Methoden gewonnen wurden, für eine indivi-duelle Therapieentscheidung nicht herangezogen werden. Aufeine Veröffentlichung entsprechender Tabellen wird daher indieser Leitlinie verzichtet. Sowohl die Häufigkeit der verschiede-nen Erreger nosokomialer Pneumonien als auch die Häufigkeitdes Auftretens von Pneumonieerregern mit bestimmten Antibio-tikaresistenzen ist starken regionalen Schwankungen unterwor-fen, unterscheidet sich von Krankenhaus zu Krankenhaus undauch innerhalb eines Krankenhauses von Abteilung zu Abteilung.Das Vorhandensein einer lokalen Resistenzstatistik möglichst auf
Tab. 9 Auftreten von multiresis-tenten Erregern bei Patienten mitunteren Atemwegsinfektionenin KISS-Intensivstationen2005–2009 [58], bezogen auf17 770 Infektionen, davon14770 (83,1%) mit Erreger-nachweis.
Erreger1 Nicht multiresistente
Erreger (%)
Multiresistente
Erreger (%)
Resistenzrate2
S. aureus 12,9 7,1 36%
P. aeruginosa 15,6 1,2 7%
E.coli+ ESBL3
10,40,21,3
13%4
Klebsiella spp.+ ESBL3
9,90,51,4
16%4
Enterobacter spp. 7,9 0,3 4%
S. maltophilia 3,6 0,4 10%
A. baumannii 2,1 0,5 19%
Summe 62,4 12,9 17%
1 Mehrfachnennung möglich2 Resistenzrate=Anteil multiresistenter Stämme / Gesamtzahl der Isolate des Erregers3 trifft für Erreger sowohl die Definition für ESBL als für Multiresistenz zu, ist der Erreger als ESBL zu verkodieren4 ESBL und Multiresistenz zusammengefasst.
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Abteilungsebene ist daher neben einer kompetenten Bewertungindividueller Risikofaktoren für die Auswahl einer kalkuliertenAntibiotikatherapie von überragender Bedeutung.In der Leitliniengruppe besteht Konsens darüber, dass in Abstän-den von 6–12 Monaten das Erregerspektrum und die Resistenz-situation der jeweiligen Station/Einrichtung erhoben und so dar-gestellt werden sollte, dass diese Daten für Entscheidungen zurkalkulierten Antibiotikatherapie herangezogen werden können.Die Erhebung erfolgt idealerweise bezogen auf die bei HAP nach-gewiesenen Erreger, mindestens aber auf solche, die in Atem-wegsmaterialien nachgewiesen wurden.
7 Antiinfektiva!
7.1 Aminopenicilline mit BetalaktamaseinhibitorZwei verschiedene Kombinationspräparate sind erhältlich, Amo-xicillin/Clavulansäure und Ampicillin/Sulbactam. Aminopenicil-line sind wirksam gegenüber Streptokokken incl. Pneumokokkensowie gegenüber H. influenzae. Vorteil der mit einem Betalakta-mase-Inhibitor geschützten Substanzen gegenüber Ampicillinist das umM. catarrhalis, Klebsiella spp., S. aureus und viele Anae-robier erweiterte Spektrum; die gelegentlich auftretenden Beta-laktamase-positiven Haemophilus spp. werden ebenfalls erfasst.Zu den Nebenwirkungen beider Substanzen gehören gastrointes-tinale Störungen. Bei Amoxicillin/Clavulansäure wurden Fällevon irreversiblem Leberversagen beschrieben, die sehr wahr-scheinlich auf den Clavulansäureanteil zurückzuführen sind.Auch bei Ampicillin/Sulbactam wurden intrahepatische Choles-tasen, selten auch Thrombopenie, Leukopenie und Anämie (re-versibel) beschrieben. Darüber hinaus sollte an die erhöhte Kali-umzufuhr gedacht werden. Bei beiden Substanzen wird dahereine Kontrolle von Blutbild, Serum-Kreatinin und Leberfunkti-onsparametern bei längerer Anwendung empfohlen.
7.2 Ureidopenicilline mit BetalaktamaseinhibitorHierzu gehört Piperacillin/Tazobactam, das klinisch bei HAP gutuntersucht ist und eine gute bis sehr gute Aktivität gegenüberP. aeruginosa besitzt. Das Wirkspektrum von Piperacillin ähneltdem der Aminopenicilline, obwohl die In-vitro-Aktivität gegen-über Enterobacteriaceae höher ist. In Kombination mit Sul-bactam oder Tazobactam erweitert sich das Wirkspektrum und
umfasst zusätzlich eine Reihe Ampicillin-resistenter Enterobacte-riaceae, S. aureus (geringere Aktivität als Ampicillin/Sulbactam)und zahlreiche Anaerobier; die Aktivität gegenüber P. aeruginosaist jedoch nur unwesentlich verbessert. Bei Nachweis AmpC-Be-talaktamase-bildender Enterobacteriaceae wie Enterobacter spp.,Citrobacter spp., Serratia spp.u.a. ist eine Monotherapie mit Pi-peracillin/Tazobactam wegen einer Resistenzentwicklung unterTherapie nicht empfehlenswert.Der als freier Kombinationspartner angebotene Betalaktamase-inhibitor Sulbactam hat mit Piperacillin in vitro eine deutlich ge-ringere Wirksamkeit gegen Enterobacteriaceae als Piperacillin/Tazobactam; eine Übertragbarkeit der In-vitro-Testergebnissefür Piperacillin/Tazobactam auf Piperacillin/Sulbactam ist daherfür Enterobacteriaceae nicht zulässig. Die fixe Kombination mitTazobactam ist gut untersucht, die Dosierung beträgt 3–4×4,5g.Die Nebenwirkungen sind denen der Aminopenicilline vergleich-bar. Piperacillin/Tazobactam ist für die intermittierende Gabemit verlängerter Infusionsdauer (vier Stunden) und auch als kon-tinuierliche Infusion untersucht (●" Tab.10).
7.3 CephalosporineZu den bei HAP klinisch gut untersuchten Substanzen gehörenaus der Gruppe 3a (Drittgenerationscephalosporine der Cefota-xim-Gruppe) Ceftriaxon und Cefotaxim, aus der Gruppe derpseudomonaswirksamen Substanzen Ceftazidim und Cefepim.Ceftriaxon und Cefotaxim haben ein breites Wirkungsspektrummit ausgeprägter Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien.Durch die Ausbreitung von ESBL-bildenden Enterobacteriaceae,die auch die Drittgenerationscephalosporine inaktivieren, habendie Substanzen an Bedeutung beim Einsatz gegen diese Erregerverloren. Cefotaxim und Ceftriaxon sind in vitro wirksamer alsCefuroxim gegen H. influenzae., M. catarrhalis, Klebsiella spp.und gegen S. pneumoniae. Dies gilt auch für Pneumokokken mitintermediärer Sensitivität gegenüber Penicillin. Penicillinresis-tente Pneumokokken sind dagegen noch in etwa 90–95% emp-findlich bzw. intermediär empfindlich gegenüber Ceftriaxonund Cefotaxim (MHK≤2mg/L). Die Aktivität der Cephalosporineder Gruppe 3a gegenüber Staphylokokken ist dagegenwesentlichgeringer als die der Cephalosporine der 1. oder 2. Generation. Fürdie Behandlung von Staphylokokkeninfektionen sind diese Sub-stanzen daher nicht geeignet.
Tab. 10 PK/PD-Studien mit signifikanten Unterschieden bei klinischen Ergebnis-Variablen. CI: kontinuierliche Infusion; IB (intermittent bolus): Kurzzeit-infusion. PI: prolongierte Infusion. LOS: Length of stay, MV: Mechanische Ventilation.
Antibiotikum Dosierungschema Patienten Design Variable CI (PI) IB p
Ceftriaxon [79] CI: 2 g/d über 24hIB: 2 g als Bolus alle 24h
Sepsis (n = 57) RCT klinische Heilung (%) 52 20 < 0,04
Piperacillin/Tazobactam[80]
Gram-negative VAP(n =83)
retrospektiveKohorte
klinische Heilung (%) 89 57 0,001
Piperacillin/Tazobactam[81]
CI(PI): 3.375g über 4 halle 8 hIB: 3.375g über 30minalle 4–6h
Intensivpatientenmit P. aeruginosa-Infektionen (n = 194)
retrospektiveKohorte
Letalität (%)Krankenhaus LOS (d)
1221
3238
0,040,02
Ceftazidim [82] CI: 3 g über 24 hIB: 2 g alle 8 h
Intensivpatientenmit HAP (n = 35)
RCT klinische Heilung (%)Dauer MV (d)Aufenthalt auf ICU (d)Dauer des Fiebers (d)
417,9 ± 4,08,5 ± 3,43,5 ± 2,1
338,3 ± 4,39,3 ± 4,05,2 ± 4,3
NSNSNS0,0015
Meropenem [83] CI: 1 g über 6 halle 6 hIB: 1 g über 30minalle 6 h
Gram-negative VAP(n =99)
retrospektiveKohorte
klinische Heilung (%) 90 60 0,001
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Zu den Cephalosporinen mit Wirksamkeit gegen P. aeruginosagehören Ceftazidim und Cefepim. Die Aktivität von Ceftazidimwie auch von Cefepim gegenüber Staphylokokken (mittlereMHK-Werte um 2µg/ml) ist ähnlich wie die der Cefotaxim-Grup-pe unzureichend. Die Aktivität von Ceftazidim gegenüber Pneu-mokokken (mittlereMHK-Werte um 0.25mg/l) ist etwas geringerals die von Cefepim (mittlere MHK-Werte um 0.125mg/l) und istder Aktivität von Ceftriaxon/Cefotaxim (mittlere MHK-Werte< 0.05mg/l) unterlegen. Ceftazidim ist daher für die kalkulierteMonotherapie der HAP nicht geeignet. Zum Einsatz von Cefepimbei schweren Infektionen besteht eine kontroverse Diskussionaufgrund von Metaanalysen, die eine Übersterblichkeit bei The-rapie mit dieser Substanz fanden [59] bzw. nicht bestätigenkonnten [60*]. Die Verfügbarkeit von Cefepim in Deutschland istlimitiert.Ceftriaxon und Cefotaxim unterscheiden sich durch ihre Halb-wertszeit, die bei Cefotaxim ca. eine Stunde beträgt und beiCeftriaxon mit acht Stunden wesentlich länger ist. Für die kalku-lierte Initialtherapie wird eine Tagesdosis von 1×2g Ceftriaxonempfohlen. Bei der sehr kurzen Halbwertszeit von Cefotaximwerden Einzeldosen von 2g und ein Dosierungsintervall vonhöchstens acht Stunden empfohlen. Auch Ceftazidim und Cefe-pim werden bei schweren Infektionen in einer Dosis von 3×2gtäglich verabreicht. Ceftriaxon wird überwiegend biliär elimi-niert, während Cefotaxim, Ceftazidim und Cefepim nahezu voll-ständig renal ausgeschieden werden. Ihre Dosis muss an die Nie-renfunktion angepasst werden. Häufige Nebenwirkungen betref-fen gastrointestinale Symptome, Exantheme und Reaktionen ander Injektionsstelle. Für alle aufgeführten Cephalosporine wurdeein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Diarrhöen durchClostridium difficile beschrieben. Cefepim ist bei hohen Tages-dosen und eingeschränkter Nierenfunktion mit Neurotoxizitätassoziiert.
7.4 CarbapenemeCarbapeneme besitzen ein breites antimikrobielles Spektrumund sind wirksam gegenüber Gram-positiven und Gram-negati-ven Bakterien einschließlich ESBL-Bildnern und Anaerobiern. Siehaben eineWirkungslücke (Primärresistenz) gegenüber S.malto-philia, MRSA und E. faecium. Zur Gruppe der pseudomonaswirk-samen Substanzen zählen Imipenem/Cilastatin, Meropenem undDoripenem; Ertapenem ist bei sonst vergleichbarer Aktivität ge-genüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien unwirk-sam gegenüber P. aeruginosa und A. baumannii. Die MHK-Wertebei Gram-negativen Bakterien liegen für Meropenem um etwazwei Verdünnungsstufen niedriger als für Imipenem; bei beidenSubstanzen ist die Aktivität gegen P. aeruginosa relativ gering; dieMHK-Werte gruppieren sich um 0,5 (Meropenem) oder 1mg/l(Imipenem), die klinische Aktivität ist jedoch meist ausreichend.Die Aktivität von Meropenem bei Streptokokken, Staphylokok-ken und A. baumannii ist geringer als die des Imipenems. Doripe-nem ist eine relativ neue Substanz mit etwas höherer In-vitro-Aktivität gegenüber P. aeruginosa im Vergleich zu Meropenemund gegenüber E. coli im Vergleich zu Imipenem.Die Halbwertszeit bei nierengesunden Patienten liegt bei denCarbapenemen bei ca. einer Stunde mit Ausnahme von Ertape-nem, dessen Halbwertszeit (HWZ) ca. vier Stunden ausmacht.Die Ausscheidung erfolgt bei allen Substanzen überwiegend re-nal. Ertapenemwird einmal täglich in einer Dosis von 1g intrave-nös infundiert. Imipenem und Meropenem werden dreimal täg-lich in einer Dosis von 1g, Doripenemmit dreimal 0,5–1g appli-ziert, wobei Meropenem auch als Bolus verabreicht werden kann
und bei Doripenem eine verlängerte Infusionsdauer von vierStunden untersucht und zugelassen wurde.Übelkeit und Erbrechen bei ca. 3–4% der Patienten sowie Diar-rhöen in einer ähnlichen Frequenz sind die häufigsten uner-wünschten Wirkungen der Carbapeneme. In seltenen Fällen, ins-besondere nach Überdosierung bei Niereninsuffizienz, wurdenunter der Therapie mit Imipenem, seltener auchmit anderen Car-bapenemen, Krampfanfälle gesehen. Bei gleichzeitiger Gabe vonValproinsäure mit Carbapenemen kann die Plasmakonzentratio-nen des Antiepileptikums deutlich reduziert sein, sodass es auchdadurch zu Krampfanfällen kommen kann.
7.5 FluorchinoloneFür die Behandlung der HAP sind die Fluorchinolone Ciprofloxa-cin, Levofloxacin und Moxifloxacin von Bedeutung. Alle Substan-zen sind hochaktiv gegen H. influenzae, M. catarrhalis und häufigauch gegen Enterobacteriaceae einschließlich Klebsiella spp. DieAktivität gegenüber Legionellen ist besser (MHK90-Werte ~ 0,06mg/l) als die von Clarithromycin; auch in Zellkulturmodellenwir-ken sie besser als Makrolide. Ein Argument für die Wahl dieserSubstanzen als Kombinationspartner bei HAP kann daher dieSpektrumserweiterung gegenüber Legionellen darstellen.Zu unterscheiden sind Substanzen mit Pneumokokkenaktivität(Moxifloxacin, Levofloxacin) und Substanzen mit Pseudomonas-aktivität (Ciprofloxacin, Levofloxacin). Die In-vitro-Aktivität vonMoxifloxacin gegenüber S.pneumoniae ist stärker als die vonLevofloxacin. Die mittleren MHK90-Werte betragen für Moxi-floxacin ~0,125mg/l und für Levofloxacin 0,5–1mg/l. UnterBerücksichtigung pharmakokinetisch-pharmakodynamischerEigenschaften sind beide Präparate bei Pneumokokkeninfektio-nen als ähnlich effektiv zu betrachten.Das Wirkspektrum von Moxifloxacin umfasst auch Anaerobier.Im Unterschied zu Moxifloxacin kann Levofloxacin in der beiHAP untersuchten höheren Dosis von 2×500mg als für fluorchi-nolonempfindliche P. aeruginosa klinisch ausreichend wirksambetrachtet werden. Bei gesicherter Pseudomonasinfektion sollteallerdings auf Ciprofloxacin gewechselt werden, das eine bessereWirkung gegenüber P. aeruginosa zeigt.Ciprofloxacin wird aufgrund seiner schwachen Wirkung gegen-über S. pneumoniae (mittlere MHK-Werte 1–2mg/L) nicht fürdie kalkulierte Therapie von Infektionen mit Pneumokokken alsmöglichem Erreger empfohlen (early-onset HAP). Ferner weistdie Substanz eine schwächere Wirksamkeit gegen Staphylokok-ken auf. Dagegen kann es als Kombinationspartner bei VAP miterhöhtem Risiko von MRE eingesetzt werden. Allerdings mussbei der Auswahl der kalkulierten Therapie beachtet werden,dass Resistenzen wichtiger Enterobacteriaceae wie E. coli oderKlebsiella spp. gegenüber allen Fluorchinolonen in den letztenzehn Jahren deutlich zugenommen haben.Die Konzentrationen der Fluorchinolone sind aufgrund ihrer gu-ten Gewebegängigkeit in der bronchoalveolären Epithelflüssig-keit deutlich höher als die Serumkonzentrationen. Die Vertei-lungsvolumina betragen ~1,2 l/kg (Levofloxacin) bzw. ~2,5 l/kg(Moxifloxacin). Die Elimination von Levofloxacin erfolgt fast aus-schließlich renal und ist daher von der Nierenfunktion abhängig.Moxifloxacin dagegen wird mit einer Halbwertszeit von etwa 13Stunden überwiegend hepatisch eliminiert undwird unabhängigvon der Nierenfunktion mit 1×400mg/d dosiert. Nur etwa 20%lassen sich unverändert im Urin nachweisen. Da der Metabolis-mus der Substanz unabhängig von der Aktivität hepatischerMonooxygenasen ist, sind entsprechende Interaktionen nicht zu
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erwarten. Die in klinischen Studien getestete Dosierung vonCiprofloxacin bei HAP beträgt 3×400mg parenteral.Häufigste unerwünschte Wirkungen der Fluorchinolone sindgastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen,Bauchschmerzen) sowie Leberfunktionsstörungen. Es sind Fällevon tödlicher Hepatitis im Zusammenhang mit Moxifloxacin be-richtet worden, die die Indikation der Substanz bei ambulanterworbenen Atemwegsinfektionen eingeschränkt haben. Füralle Fluorchinolone wurde ein erhöhtes Risiko für das Auftretenvon Diarrhöen durch C. difficile beschrieben. Gelegentliche bisseltene Nebenwirkungen aller Fluorchinolone sind eine Verlän-gerung der QTc-Zeit im EKG sowie schmerzhafte Sehnenentzün-dungen (incl. der seltenen Sehnenruptur, meist bei längererAnwendung), ZNS-Reaktionen wie Krampfanfälle, Erregungszu-stände, Verwirrtheit und Halluzinationen, Sehstörungen, Haut-reaktionen und Hyperglykämie oder Hypoglykämie. Vorsicht istgeboten bei Hypokaliämie, erworbener QTc-Intervall-Verlänge-rung, Bradykardie und schwerer Herzinsuffizienz, symptomati-schen Herzrhythmusstörungen sowie gleichzeitiger Anwendungvon Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die das QTc-In-tervall verlängern.
7.6 AminoglykosideGut untersucht als Kombinationspartner bei schweren Infektio-nen sind Gentamicin, Tobramycin und Amikacin. Die Substanzenzeigen eine guteWirkung gegen viele Enterobacteriaceae und ge-gen P. aeruginosa. Ihre Wirkung gegenüber Gram-positiven Bak-terien ist weniger ausgeprägt. Unzureichend ist die Aktivität beiStreptokokken und Pneumokokken. Die Konzentrationen im pul-monalen Kompartiment sind nach systemischer Applikationniedrig. Eine Monotherapie mit Aminoglykosiden ist daher nichtindiziert. In der Kombinationstherapie sollten bei pulmonalenInfektionen hohe Einzeldosen bei einmal täglicher Applikationüber eine Stunde gewählt werden, um ausreichende Konzentra-tionen im Alveolarfilm zu erzielen. Aminoglykoside werden renalausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt bei nierengesunden Pa-tienten bei ca. zwei Stunden; bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion kann sich die HWZ beträchtlich verlängern. Eintherapeutisches Drug-Monitoring ist erforderlich. Die Dosierungder Aminoglykoside muss an die Nierenfunktion angepasst wer-den. Talspiegelmessungen zur eventuellen Dosisanpassung sindab dem dritten Behandlungstag sinnvoll und können Überdosie-rungen vermeiden helfen. Innerhalb eines 24-Stunden-Dosie-rungsintervalls werden als therapeutische Zielbereiche Tal-konzentrationen von<1mg/l für Gentamicin und Tobramycinund <5mg/l für Amikacin angestrebt. Pharmakologische und kli-nische Daten sprechen überwiegend dafür, dass durch die tägli-che Einmaldosierung bei verbesserter Wirkung das Nebenwir-kungsrisiko gesenkt werden kann. Während die zugelassenenTagesdosen von Gentamicin und Tobramycin bei 3–6mg/kg/dliegen, werden diese Substanzen in der Therapie schwerer Infek-tionen auch in höheren Dosierungen von 5–7mg/kg/d bei ein-mal täglicher Applikation eingesetzt. Die Tagesdosis von Amika-cin liegt bei normaler Nierenfunktion bei 15–20mg/kg/d.Bei den unerwünschten Wirkungen ist besondere Aufmerksam-keit hinsichtlich der Nephrotoxizität, der Oto- und Vestibulotoxi-zität und der Hemmung der neuromuskulären Übertragung ge-boten. Vorschädigungen dieser Organsysteme sollten zu zurück-haltendem Einsatz der Aminoglykoside führen, auch sollte diegleichzeitige Gabe weiterer nephrotoxischer Substanzen ver-mieden werden. Selten werden schwere Bronchospasmen undanaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Im Rahmen der heute
üblichen Deeskalationskonzepte werden die ausschließlich inKombination eingesetzten Aminoglykoside bei klinischem An-sprechen und/oder Nachweis eines auf den Kombinationspartnerempfindlichen Erregers nach wenigen Tagen abgesetzt, wodurchdas Nebenwirkungsrisiko reduziert wird.Die inhalative adjunktive Therapie mit Aminoglykosiden wirdmit Gentamicin, Amikacin oder Tobramycin durchgeführt. DieDosierungen sind nicht standardisiert. Für die Anwendung voninvasiv beatmeten Patienten wurde u.a. Tobramycin in einerDosis von 2×200mg/d geprüft. Für die Verneblung mit einemUltraschallvernebler wurde die Substanz mit NaCl (0,9%) auf10 ml aufgefüllt. Mit diesem Vorgehen ergaben sich bereits er-höhte Serumspiegel bei Patienten mit Niereninsuffizienz [61].Bisher gibt es keine prospektiven randomisierten Studien, dieeinen Nutzen der zusätzlichen Gabe von vernebelten Aminogly-kosiden bei der VAP belegen und die Art und Weise der Verneb-lung ist nicht geprüft und/oder standardisiert.
7.7 MakrolideMakrolide haben eine gute Wirkung gegenüber Mykoplasmen,Chlamydien und Legionellen sowie gegenüber Streptokokken. InDeutschland sind neben Erythromycin auch Clarithromycin undAzithromycin zur parenteralen Anwendung verfügbar. DieseSubstanzen zeichnen sich im Vergleich zu Erythromycin durchvermehrte Säurestabilität und bessere orale Bioverfügbarkeitaus, teilweise auch durch ein geringeres Potenzial zu Arzneimit-tel-Interaktionen. Die zeitweise hohen Resistenzraten gegenüberPneumokokken waren in den letzten Jahren rückläufig. Die Akti-vität der „neueren“Makrolide gegenüber H. influenzae ist mäßig,bei Clarithromycin oft im MHK-Bereich 8–16mg/l, und die klini-scheWirkung entsprechend unsicher. Im Fall von Clarithromycinwirkt in vivo zusätzlich der 14-OH-Metabolit. Die In-vitro-Akti-vität von Azithromycin ist vergleichsweise stärker (MHK-Werte1–2mg/l). Sie wird aber hinsichtlich der klinischen Wirksamkeitebenfalls nicht als ausreichend betrachtet. Gegenüber Legionellaspp. ist Clarithromycin die in vitro wirksamste Substanz (MHK90
≤0,004mg/l). Die MHK-Werte von Erythromycin und Azithromy-cin sind höher (MHK90-Werte ~0,125mg/l). DieWirkung von Cla-rithromycin auf intrazelluläre Legionellen scheint allerdingsnicht besser als die der anderen Makrolide zu sein und ist derFluorchinolonwirkung unterlegen.Makrolide werden bei HAP als Kombinationspartner eingesetzt,wenn eine Infektion mit Legionellen, Mykoplasmen oder Chla-mydien vermutet wird und Fluorchinolone nicht gegeben wer-den können. Darüber hinaus wird eine Kombinationstherapiemit Nutzung der antiinflammatorischen Wirkung der Makrolideähnlich wie bei der schweren ambulant erworbenen Pneumoniediskutiert; hierfür reicht die bisherige Evidenz [62] allerdingsnicht aus. Nach Infusion von 1g Erythromycin über eine Stundebeträgt die Halbwertszeit ~ zwei Stunden; das empfohlene Dosie-rungsintervall ist sechs bis acht Stunden. Das Verteilungsvolu-men ist ~0,7 l/kg. Das Verteilungsvolumen von Clarithromycinist größer, das von Azithromycin mit 23 bis 31 l/kg erheblich grö-ßer. Relativ niedrige Serumspiegel dieser Substanzen bei sehrhohen Gewebespiegeln sind die Folge. Die Halbwertszeit von Cla-rithromycin beträgt ~ drei bis vier Stunden. Charakteristisch fürAzithromycin sind die sehr lange Eliminationshalbwertzeit vonetwa 20 bis 40 Stunden und die hohen Konzentrationen im Ge-webe. Die infolge der langen Halbwertszeit vorkommenden sub-inhibitorischen Wirkstoffkonzentrationen sind mit einer ver-mehrten Resistenzselektion bei S. pneumoniae assoziiert worden.
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Die Makrolide werden in der Leber metabolisiert und vorzugs-weise biliär ausgeschieden.Bei allen Substanzen stehen gastrointestinale Beschwerden mitMotilitätssteigerung als unerwünschte Wirkungen im Vorder-grund. Im Vergleich zu Erythromycin sind diese unerwünschtenWirkungen bei den neueren Makroliden seltener. Selten kann eszu ZNS-Reaktionen oder Hautreaktionen kommen. Die Venen-verträglichkeit bei intravenöser Gabe von Erythromycin und Cla-rithromycin ist schlecht. Alle Makrolide können eine Verlänge-rung der QTc-Zeit im EKG verursachen. Vorsicht ist geboten beiPatientenmit koronarer Herzkrankheit, bekannten ventrikulärenArrhythmien, Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitiger An-wendung von anderen Substanzen, die die QTc-Zeit verlängern.
7.8 GlykopeptideGlykopeptide sind unwirksam gegenüber allen klinisch relevan-ten Gram-negativen Bakterien. Aufgrund ihres schmalen Wir-kungsspektrums, ihrer klinisch relevanten Toxizität und einerlimitierten Gewebegängigkeit gewannen Vancomycin und Teico-planin erst mit der MRSA-Epidemie an Bedeutung. Fast alleGram-positiven Bakterien einschließlichMRSA und Penicillin-re-sistenter Pneumokokken sind gegenüber Glykopeptiden emp-findlich. Sie wirken zeitabhängig, d.h. die antibakterielle Wir-kung ist abhängig von der Dauer des Serumspiegels oberhalbder MHK der Zielerreger, nicht vom Serumspitzenspiegel. In derPneumoniebehandlung beschränkt sich ihr Einsatz auf Infektio-nen durch MRSA-Stämme und auf Fälle, bei denen wegen Aller-gie kein anderes Antibiotikum eingesetzt werden kann. S. au-reus-Pneumonien durch Methicillin-sensible Stämme werdennicht mit Glykopeptiden therapiert, da diese geeigneten Penicil-linen in den klinischen Endpunkten unterlegen sind [63].Vancomycin wird intravenös verabreicht, da es nicht im relevan-ten Umfang enteral resorbiert wird; die Elimination erfolgt renal.Die Serumhalbwertzeit von Vancomycin beträgt ca. sechs Stun-den. Der Talspiegel sollte bei schweren Infektionen auf etwa 15mg/l eingestellt werden. Zwei Varianten der Applikation vonVancomycin können empfohlen werden: 1.) Die Infusion über1–2 Stunden von initial 1g (15mg/kg Körpergewicht) im Inter-vall von 12 Stunden mit nachfolgender Anpassung der Einzel-dosis zur Erzielung des erwünschten Talspiegels und 2.) die kon-tinuierliche Infusion mit Einstellung des Steady-state-Spiegelsauf ca. 20mg/l. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz sind Mes-sungen des Talspiegels zur Dosissteuerung obligat. Die Regeldosisbeträgt unter diesen Umständen 15mg/ml glomeruläre Filtra-tionsrate (ml/min)/d. Der Einsatz alternativer Antiinfektiva istdann zu erwägen. Die Nephrotoxizität von Vancomycin wurdezunächst als hoch eingeschätzt. Sie war jedoch teilweise durchVerunreinigung der frühen Formulierung des Medikamentes be-dingt. Es ist aktuell mit einer Vancomycin-induzierten Nephro-toxizität von 5–7% zu rechnen. Eine Ototoxizität wird bei hohenSerumspiegeln ab 80mg/l beobachtet. Im Rahmen der empfohle-nen therapeutischen Spiegel kommt sie selten vor. Bei Unter-schreiten der empfohlenen Infusionszeit von mindestens 60 Mi-nuten der verdünnten Lösung kann es zu Schmerzen, Throm-bophlebitis und einer Erythrodermie („red man syndrome“)kommen.Teicoplanin zeichnet sich durch eine Serumhalbwertzeit von70–100 Stunden aus. Seine Dosierung beträgt am ersten Tag400mg im Abstand von 12 Stunden, danach 6–12mg/kg Körper-gewicht alle 24 Stunden.
7.9 OxazolidinoneDie neue Klasse der Oxazolidinone (in Deutschland verfügbar:Linezolid p.o. und i.v.) wurde in erster Linie zur Behandlung vonMRSA-Infektionen entwickelt. Linezolid ist aktiv gegenüber denmeisten aeroben Gram-positiven Kokken. Die orale Bioverfügbar-keit ist sehr hoch. Die Halbwertszeit beträgt fünf bis sieben Stun-den, die Substanz wird in Form der Hauptmetaboliten vorwie-gend über die Niere eliminiert. Die Dosis beträgt 2×600mg/d,eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion istnicht notwendig. Bei den unerwünschten Wirkungen stehengastrointestinale Beschwerden, teils lang anhaltende Neuro-pathien (incl. den Sehnerv betreffend) und Myelosuppression imVordergrund. Blutbildveränderungen wurden v.a. bei längererBehandlungsdauer gesehen. Aufgrund dieser Nebenwirkung sindwöchentliche Blutbildkontrollen während einer Therapie ange-zeigt; eine Therapiebegrenzung auf maximal 28 Tage wird emp-fohlen. Linezolid ist ein Hemmstoff der Monaminoxidase. Auf-grund dieser Wirkung können Interaktionen mit Sympathomi-metika und anderen Arzneimitteln vorkommen. Die gleichzeitigeEinnahme übermäßiger Mengen tyraminhaltiger Lebensmittel(z.B. Sojasoße, reifer Käse) sollte vermieden werden. Im Tierver-such wurde eine verminderte Fertilität beobachtet; möglicheAuswirkungen auf die reproduktiven Organe beim Menschensind nicht bekannt.
7.10 ColistinColistin (Polymyxin E) ist ein kationisches zyklisches Polypeptid-Antibiotikum aus der Familie der Polymyxine mit vernachlässig-barer Resorption nach oraler Gabe. Nach der Erstzulassung imJahr 1959 wurde eine erhebliche Nephrotoxizität beobachtet,die seine Verwendung über lange Zeit stark einschränkte. Des-halb sind viele pharmakologische und klinische Eigenschaftennoch unbekannt. Colistin wirkt ausschließlich gegenüber Gram-negativen Bakterien mit Ausnahme von Proteus spp., Providenciaspp., Serratia spp., Burkholderia spp. und vielen Stämmen vonS. maltophilia. Gegenüber Gram-positiven Kokken zeigt Colistinkeine Wirksamkeit. Colistin wirkt konzentrationsabhängig rasch,aber nicht lang anhaltend, durch Destabilisierung der bakteriel-len Zellmembran (Interaktion mit Ca2+ und Mg2+-Ionen undPhospholipiden).Der Einsatz von Colistin in der systemischen Therapie ist aufschwere Infektionen durch multiresistente Stämme von P. aeru-ginosa, A. baumannii und Carbapenem-resistente Enterobakte-rien beschränkt. Allerdings ist die klinische Wirksamkeit beiPneumonien durch multiresistente Gram-negative Erreger nurin kleinen Fallserien belegt, die meisten Studien wurden in Kom-binationstherapie mit Carbapenemen, Tetracyclinen, Tigecyclin,Rifampicin u.a. durchgeführt.Die optimale Dosierung von Colistin in der parenteralen Therapieist nicht bekannt [64*]. Es existieren verschiedene Formulierun-gen mit unterschiedlichen Dosierungsempfehlungen; sie sind inDeutschland zur parenteralen Therapie nicht zugelassen. Die ausdem europäischen Ausland über internationale Apotheken er-hältlichen Formulierungen beinhalten Colistinmethylsulfonat,das in Milligramm und in internationalen Einheiten (IE) angege-ben wird. 1mg Colistinmethylsulfonat (CMS) entspricht 12500IE; die in den USA übliche Dosisberechnung anhand der reinenColistinbase sollte nicht genutzt werden, um Verwechslungenund Fehldosierungen zu vermeiden. Die empfohlene maximaleTagesdosis von CMS für nierengesunde Erwachsene divergiertbei den unterschiedlichen Herstellern erheblich in einem Bereichzwischen 480mg und 720mg, entsprechend 6–9 Mio IE, verteilt
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auf zwei bis drei Einzeldosen. Die damit erreichbaren Serumkon-zentrationen liegen nur gering über der MHK der als empfindlich(≤2mg/ml) geltenden Erreger. Die Elimination erfolgt renal. BeiNierengesunden treten abhängig von der Definition der Nephro-toxizität in 8% bis 37% Störungen der Nierenfunktion unter derTherapie auf [65,66,67]. Bei vorbestehender Niereninsuffizienzverschlechtert sich diese in über 30% der Patienten [68]. Eine täg-liche Kontrolle der Nierenfunktion ist deshalb notwendig; dieDosis ist bei Niereninsuffizienz zu reduzieren, eine gleichzeitigeGabe nephrotoxischer Medikamente sollte vermieden werden.Neurotoxische Effekte wurden in Einzelfällen ebenfalls beschrie-ben. Unklar ist die Notwendigkeit der in Schweden als Standardempfohlenen initialen Loading dose in Höhe von einmalig 720mgentsprechend 9 Mill. IE. Nach neueren Daten ist damit keineerhöhte Nephrotoxizität verbunden.Für die inhalative adjunktive Applikation von Colistin existierenkeine randomisierten Studien zur Dosisfindung bei intubiertenPatienten mit Pneumonie. Die Vorgehensweisen sind denen vonPatienten mit Zystischer Fibrose entlehnt [69]. Es wurden Dosie-rungen von 2–6 Mill. IU entsprechend 160mg–480mg, aufge-teilt auf zwei bis drei Gaben, angewendet. Bei Patienten miteinem Körpergewicht von weniger als 50Kg und/oder Nieren-insuffizienz (Serumkreatinin >2mg/dl) wurden 1,5 Mill. IU, auf-geteilt auf drei Dosierungen, verwendet [70].
7.11 CotrimoxazolCotrimoxazol spielt im Indikationsbereich der schweren nosoko-mialen Infektionen heute nur noch bei der gezielten Therapie vonInfektionen mit S. maltophilia eine Rolle. Die Dosierung beträgt2–3×960mg, bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion er-forderlich. Die Substanz sollte bei parenteraler Gabe durch einenweitlumigen venösen Zugang appliziert werden. Eine Sulfon-amidallergie sollte ausgeschlossen sein und auf Nephrotoxizität,Hyperkaliämie, Lebertoxizität, Leuko- und Thrombozytopeniesollte geachtet werden.
7.12 TigecyclinTigecyclin ist ein Glycylcyclin mit erhöhter Stabilität gegenüberMechanismen der Tetrazyklinresistenz. Die Substanz war gegen-über Imipenem in einer randomisierten Studie bei Patienten mitVAPmit einer geringeren Heilungsrate sowie erhöhtenMortalitätassoziiert [71*]. Zudem ergab eine gepoolte Analyse von 13 The-rapiestudien zu Tigecyclin im Auftrag der FDA für Patienten mitVAP eine Exzessletalität gegenüber den Komparatoren. Die Sub-stanz wurde daher weder in den USA noch in Europa zur Thera-pie der HAP zugelassen undwird in dieser Leitlinie nicht empfoh-len. Die einzige, in Deutschland bislang sehr seltene Ausnahmehiervon stellt die gezielte Salvage-Therapie von Infektionen mitMRE wie Carbapenemase-bildenden Enterobakterien oder A.baumannii dar, wenn keine besser getesteten Alternativen zurVerfügung stehen (s. Empfehlung E22). Tigecyclin sollte in die-sem Fall möglichst als Kombinationspartner einer weiteren invitro aktiven Substanz eingesetzt werden.
Applikation von Antiinfektiva unter Berücksichtigung von phar-makokinetisch/pharmakodynamischen (PK/PD) PrinzipienIn-vitro- und tierexperimentelle Studien belegen, dass die Wirk-samkeit eines Antibiotikums am besten durch die gleichzeitigeBetrachtung pharmakodynamischer (=minimale Hemmkonzen-tration des Erregers) und pharmakokinetischer (z.B. Spitzenkon-zentration oder AUC) Parameter vorhergesagt werden kann(Übersicht bei [72]). Diese Studien zeigen, dass Antibiotika nach
PK/PD in zwei Gruppen unterteilt werden können: 1) konzentra-tionsabhängig wirksame (Aminoglykoside, Fluorchinolone) und2) zeitabhängig wirksame Substanzen (Betalaktame, Glykopep-tide). Während bei konzentrationsabhängig wirksamen Substan-zen ein hohes Verhältnis aus Spitzenkonzentration (Cmax) bzw.Area under the curve (AUC) zu MHK (Cmax/MHK; AUC/MHK)eine gute Wirksamkeit bedingt, ist bei zeitabhängig wirksamenAntibiotika die Zeit, in der der Plasmaspiegel des Antibioti-kums oberhalb der MHK liegt (T>MHK), von vorrangiger Be-deutung. Für Penicilline wurde eine für die Wirksamkeit erfor-derliche T>MHK von mindestens 50% des Dosisintervalls, fürCephalosporine von 60–70% und für Carbapeneme von mindes-tens 40% ermittelt.In der Praxis bedeutet die Berücksichtigung von PK/PD, einemöglichst hohe Cmax für konzentrationsabhängig wirksameAntibiotika und eine möglichst lange Expositionszeit für zeitab-hängig wirksame Antibiotika zu gewährleisten. Während sich indiesem Zusammenhang die einmal tägliche Gabe von Amino-glykosiden in hoher Konzentration durchgesetzt hat [73], gibt eszur Expositionsverlängerung von zeitabhängig wirksamen Anti-biotika durch prolongierte Infusionszeiten (z.B. Infusion vonMeropenem über drei oder vier Stunden) oder kontinuierlicheInfusionen klinische Daten nur aus retrospektiven oder kleinenprospektiven Studien. Diese legen für Meropenem, Ceftazidim,Ceftriaxon und Piperacillin/Tazobactam eine mindestens gleich-wertige bis tendenziell bessere Wirksamkeit, insbesondere beihöherer MHK des zugrunde liegenden Erregers, nahe (●" Tab.10).Umgekehrt wurde ein signifikant oder tendenziell besseres Er-gebnis durch die traditionelle Kurzzeitinfusion bislang in keinerStudie gezeigt. Eine schlechtere Gewebspenetration aufgrundder niedrigeren Spitzenspiegel bei kontinuierlicher Therapiemuss offensichtlich nicht befürchtet werden (Review bei [74*]).Vorteile der kontinuierlichen Infusion können darüber hinausbei Substanzen wie Vancomycin in der besseren Steuerbarkeitder Serumspiegel liegen, ein besseres klinisches Ergebnis durchkontinuierliche Gabe wurde allerdings nicht gezeigt [75]. Bei ge-planter kontinuierlicher Gabe sollte die erste Dosis als loadingdose appliziert werden, um eine schnelle Penetration des Anti-biotikums in das Zielgewebe zu gewährleisten.Bei Patienten mit septischem Schock/schwerer Sepsis legen diewenigen Studien zur Pharmakokinetik von Antibiotika nahe,dass die vom Hersteller angegebenen Dosen sowohl innerhalbder ersten 24 Stunden [76*] als auch im steady state nach dreiTagen häufig in insuffizienten Spiegeln resultieren [77*]. Dahersollte bei eingeschränkter Nierenfunktion zumindest die ersteGabe nicht angepasst werden, und in der Initialphase kann einehöhere Dosierung von Substanzenmit ausreichender therapeuti-scher Breite sinnvoll sein. Perspektivisch ist bei kritisch krankenPatienten eine individuelle Steuerung der Dosierung durch the-rapeutisches Drug Monitoring nicht nur aus Gründen der Toxizi-tät, sondern auch der Effektivität zu wünschen. Eine retrospek-tive Kohortenanalyse an 638 Patienten mit VAP zeigte, dass dieindividuelle Dosisanpassung zum Erreichen vorab definierterZielspiegel entsprechend PK/PD im klinischen Alltag realisierbarist und mit besseren klinischen Ergebnissen einhergeht (Letalität10% versus 24%) [78].Das einzige Antibiotikum, für das eine Zulassung mit einem PK/PD-optimierten Applikationsschema besteht, ist derzeit Doripe-nem [47]. Bei Piperacillin/Tazobactam sowie Flucloxacillin kön-nen die bisherigen klinischen Studien als ausreichender Belegfür antimikrobielle Effektivität und Sicherheit gelten. Bei anderenSubstanzen muss bei kontinuierlicher Applikation oder prolon-
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gierter Infusionszeit die Haltbarkeit der Infusionslösung gewähr-leistet sein. Ggf. muss die Infusionslösung bei kontinuierlicherInfusion in definierten Abständen gewechselt werden. Hierzusollten die Empfehlungen des Herstellers konsultiert werden.
8 Diagnostik!
E1:Wiewird eine HAP klinisch diagnostiziert undwelcheDifferenzialdiagnosen sind zu beachten?Therapierelevant ist bereits die Verdachtsdiagnose einer HAP,diese soll gestellt werden bei neuem oder progredientem Infil-trat, in Kombination mit zwei von drei weiteren Kriterien: Leuko-zyten>10.000 oder<4.000/µl, Fieber>38.3 °C, purulentes Sekret.Differenzialdiagnostisch sind u.a. Atelektasen (Sekretverle-gung), Herzinsuffizienz/Überwässerung, alveoläre Hämorrhagie,interstitielle Lungenerkrankungen wie eine cryptogen organisie-rende Pneumonie (COP), ARDS und Lungenarterienembolien ab-zugrenzen.Starke Empfehlung, Evidenz CDie klinische Diagnose einer HAP ist schwierig. Es gibt keine uni-versell akzeptierten Kriterien auf der Basis randomisierter Studi-en, sondern lediglich prospektive Kohortenanalysen. Therapiere-levant ist die klinisch zu stellende Verdachtsdiagnose einer HAP.In den meisten Leitlinien werden die von Johanson formuliertenKriterien empfohlen: Neues oder progredientes Infiltrat in derThoraxröntgenuntersuchung in Kombination mit zwei der dreifolgenden Kriterien: Leukozyten>10.000/nl bzw. <4000/nl, Fie-ber≥38.3°C, purulentes Sekret [84]. Diese Kriterien sind in einerprospektiven Kohortenanalyse an 25 verstorbenen beatmetenPatienten validiert worden. In dieser lag die histologisch über-prüfte Sensitivität bei 69% und die Spezifität bei 75% [85]. Fagonet al. (1993) [86] konnte in einer Studie an 84 beatmeten Patien-ten zeigen, dass die klinische Diagnose in 62% eine VAP vorher-sagt und bei 84% korrekt keine VAP diagnostiziert. In allen Studi-en liegen Sensitivität und Spezifität dieser Kriterien bei ca. 70%,sodass etwa 30% der HAP-Patienten nicht erkannt werden undbei ca. 30% eine andere Diagnose als eine HAP vorliegt. Der Ein-satz mikrobiologischer Kriterien zur Diagnose einer HAP verbes-sert die Sensitivität und Spezifität nicht [85].Andere Autoren konnten zeigen, dass postoperative Patientenmit der klinischen Diagnose HAP (beruhend auf diesen Kriterien)eine höhere Mortalität hatten als Patienten ohne Verdacht aufHAP (8 von 46, 17% vs 16 von 306, 5%, p=0.046 [87]. Wichtig ist,dass die schwere HAP mit einer Sepsis assoziiert sein kann. Ins-besondere bei schwerer HAP sollten daher die klinischen Krite-rien der Sepsis beachtet werden [88*]. Zeichen der Sepsis oderdes septischen Schocks sind jedoch nicht spezifisch für eine HAP.Insgesamt ist die klinische Diagnose der HAP eine Arbeitsdiagno-se, die für die zeitnahe Einleitung einer kalkulierten antimikro-biellen Therapie relevant ist und der regelmäßigen Überprüfungbedarf. In diesem Zusammenhang sind die aufgeführten Diffe-renzialdiagnosen zu bedenken.
E2: Welche bildgebenden Verfahren sind in derDiagnostik der HAP indiziert?Bei Verdacht auf eine HAP soll eine Thoraxröntgenuntersuchungmöglichst in zwei Ebenen in Standardtechnik durchgeführt wer-den. Bei immobilen Patienten wird eine Röntgenuntersuchungim Liegen durchgeführt.Starke Empfehlung, Evidenz C
Bei therapierefraktären Infiltraten und schwieriger Differenzial-diagnose sollte eine erweiterte bildgebende Diagnostik erwogenwerden.Schwache Empfehlung, Evidenz CEs existieren nur wenige Untersuchungen zur Bildgebung derHAP. Bei beatmeten Patienten ist die Sensitivität und Spezifitätu.a. wegen der Notwendigkeit der Aufnahmetechnik im Liegendeutlich eingeschränkt. Die Sensitivität der Thoraxröntgenunter-suchung liegt in prämortalen und postmortalen Studien bei le-diglich 50–70%, die Spezifität bei 30–50%. Die akkurate Diagno-se einer VAP mittels Röntgenuntersuchung im Liegen ist somitnur in ca. 50% möglich [89,90]. Ein einzelnes Pneumobroncho-gramm hat eine Spezifität von 95%, ist aber nur selten zu sehen,die Sensitivität beträgt lediglich 17%. Den höchsten Stellenwerthaben multiple Pneumobronchogramme mit einer Prädiktions-rate von ca. 64%. Untersuchungen bei postoperativen Patientenmit Computertomografie als Vergleich zeigen eine Sensitivitätvon 50–70% und Spezifität von 80–100% für die Detektion vonKonsolidierungen (Infiltrate und Atelektasen) mittels Aufnahme-technik im Liegen. In den Unterfeldern, insbesondere retrokardi-al, werden am häufigsten Konsolidierungen übersehen [91]. Umdie bestmögliche Aussage zu erhalten, sollte gerade bei der Bett-lungenaufnahme auf die Einhaltung der technischen Standardsgeachtet werden [92]. Regelmäßige, routinemäßige Verlaufskon-trollen des Röntgenbefundes auf Intensivstationen sind nichterforderlich. Verlaufsaufnahmen sind zunächst einmalig zur Be-urteilung des Therapieerfolgs sowie bei neuen klinischen Ereig-nissen indiziert.CTund Röntgenuntersuchung differenzieren nicht eindeutig zwi-schen VAP und anderen Ursachen einer Konsolidierung [91].Publikationen zur Sensitivität und Spezifität der CT oder MRT inBezug auf nosokomiale Pneumonien sind kaum zu finden. Ineiner kleinen Studie an Patienten mit VAP und Nachweis vonP. aeruginosa konnten bei 13 von 30 Patienten mittels Liegen-dröntgenuntersuchung Einschmelzungen gezeigt werden, dasCT zeigte bei vier von acht Patienten zusätzlich Einschmelzungenoder Pleuraergüsse [93]. Eine CT-Thorax-Untersuchung ist insbe-sondere bei therapierefraktären Infiltraten aus differenzialdiag-nostischen Erwägungen zu begründen. Bei V.a. Lungenarterie-nembolie sollte eine Angio-CT-Technik genutzt werden. Zudemkann das CT sicherer und schneller Komplikationen wie eine ne-krotisierende, abszedierende Pneumonie diagnostizieren. Derschnelle und sichere Nachweis von Pleuraergüssen und größerenKonsolidierungen bis in die Peripherie gelingt mit der Thorax-sonografie. Darüber hinaus kann die Echokardiografie zur Klä-rung einer kardialen Komorbidität oder akuten Rechtsherzbelas-tung hilfreich sein.
E3: Welche Rolle spielen Scores in der Diagnose undRisikobeurteilung der HAP?Die klinische Diagnose der HAP wird durch die Verwendung vonPneumonie-Scores wie dem „clinical pulmonary infection score“(CPIS) nicht verbessert. Bei Patienten mit schwerer Sepsis sollenSepsis Scores angewandt werden.Starke Empfehlung, Evidenz CKohortenuntersuchungen haben gezeigt, dass der „Clinical Pul-monary Infection Score“ (CPIS) bei V.a. HAP nicht besser als klini-sche Kriterien (Leukozytose, Fieber und purulentes Sekret) ab-schneidet [85]. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten haben, istdie Sensitivität und Spezifität noch schlechter. Der modifizierteCPIS unter Verwendung der Gramfärbung als zusätzlichem Krite-rium zeigt eine hohe Sensitivität von 85% [94]; die Spezifität be-
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trug indes nur 49%. Der CPIS und andere Scores sollten daheraußerhalb von Studien nicht zur Diagnose genutzt werden.Die Sterblichkeit von Patienten mit HAP ist abhängig von ver-schiedenen Faktoren (s. auch Kapitel Epidemiologie). Prognos-tisch negative Einzelfaktoren sind eine initiale Bakteriämie unddie Schwere der akuten Lungenschädigung. Bei schwerer Sepsiskorreliert die Sterblichkeit mit den Organdysfunktionen. Bei die-sen Patienten sollten Scores angewandt werden, welche denSchweregrad der Sepsis und die Organdysfunktion messen,(MODS, SAPS, SOFA) [88*,95]. Als Score zur Risikoeinschätzungbei VAP wurde der VAP-PIRO Score evaluiert [96]. Dieser Scorevergibt je einen Punkt für definierte Komorbiditäten, Bakteri-ämie, systolische Hypotonie und ARDS. Die Datenlage ist be-grenzt, in einer Studie war der Score etablierten Intensivscores(APACHE II) überlegen [96]. Allerdings sind hieraus bislang keineKonsequenzen für das Patientenmanagement ersichtlich.
E4: Welche Rolle haben Biomarker für die Diagnoseder HAP?Der generelle Einsatz von Biomarkern zur Diagnose der HAP istderzeit nicht zu empfehlen, da keine ausreichende Evidenz füreine zusätzliche, von anderen Parametern unabhängige Aussage-kraft vorliegt. Dagegen soll Procalcitonin bei Verdacht auf pneu-mogene Sepsis im Rahmen der HAP als sensitiver Marker in derinitialen Diagnostik eingesetzt werden.Starke Empfehlung, Evidenz BEine Reihe von Biomarkern sind in der Diagnostik der VAP evalu-iert worden, darunter Procalcitonin (PCT) [97–101], soluble trig-gering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) [102–107], Interleukin-1ß (IL-1ß), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8(IL-8), G-CSF and Macrophage inflammatory protein-1 alpha[108*]. Keiner dieser Biomarker hat bisher eine gegenüber derkonventionell mikrobiologischen Diagnostik eigenständige undüberlegene Bedeutung erlangen können. Alle Biomarker unterlie-gen denselben Schwierigkeiten der Evaluation wie konventionel-le Methoden (fehlender Goldstandard!). Die bisherigen Studienhaben daher meist die zweifelhafte Referenz der quantitativenKultur herangezogen mit der Folge, dass Fehler potenziert wer-den können. Darüber hinaus sind die Messmethoden für Biomar-ker zum Teil noch nicht standardisiert. Aus diesen Gründen istkurzfristig nicht zu erwarten, dass Biomarker einen Einsatz inder Diagnostik der HAP erreichen werden. PCT hat sich dagegenfür die Diagnose der Sepsis als sensitiver und frühzeitiger Markeretabliert und wurde in Studien evaluiert, in denen eine pneumo-gene Sepsis einen erheblichen Teil des Kollektivs stellte [109,110]. Es sollte daher zur Etablierung der Diagnose HAP mitschwerer Sepsis oder septischem Schock in der initialen Diagnos-tik eingesetzt werden.
E5: Wann ist die Entnahme von Blutkulturen sinnvoll?Blutkulturen sollen bei HAP zur Diagnose der bakteriämischenPneumonie entnommen werden. Sie tragen darüber hinaus zurTherapiesteuerung und zur Aufdeckung extrapulmonaler Infek-tionsquellen bei.Starke Empfehlung, Evidenz CBei HAP nichtbeatmeter Patienten werden insgesamt in 9,3%, beiS.pneumoniae-Infektionen in 11,4% positive Blutkulturen gefun-den [40]. Bei VAP liegt eine Studie bei 162 Patienten vor [111].Blutkulturen waren in insgesamt 27 Fällen (16%) positiv, wobeidies deutlich häufiger der Fall war, wenn die BAL ebenfalls positivwar (22/90 gegen 5/72 Fällen). Allerdings waren Bakterien in derBlutkultur in 6/22 Fällen auf eine extrapulmonale Quelle zurück-
zuführen. Insgesamt hatte eine positive Blutkultur damit einenprädiktiven Wert von 73% für den Nachweis eines Pneumonieer-regers; eine Assoziation mit der Schwere der Erkrankung konntenicht verifiziert werden. Die Blutkultur bleibt damit der Gold-standard für die Diagnose der bakteriämischen Pneumonie. Da-rüber hinaus ist sie wertvoll für die Therapiesteuerung und dieDiagnose extrapulmonaler Infektionsquellen. Zur Technik derBlutkulturabnahme wird auf die nationale Sepsisleitlinie verwie-sen [88*].
E6: Wann ist die Entnahme von Urin zum Antigen-nachweis sinnvoll?Die Diagnostik auf Legionellen soll bei Patienten mit HAP insbe-sondere dann erfolgen, wenn epidemiologische Hinweise auf no-sokomiale Akquisition bestehen. Der Urin-Antigentest stellt indieser Situation das Verfahren der Wahl dar. Der Antigentest aufPneumokokken wird wegen fehlender differenzialtherapeuti-scher Relevanz nicht empfohlen.Starke Empfehlung, Evidenz CDie Detektion einer Pneumonie mit Legionella spp. ist bei Ver-wendung kultureller Techniken außerordentlich schwierig. BeiHAP nicht-beatmeter Patienten gehörte L. pneumophila in einerStudie nach S.pneumoniae zu den häufiger nachgewiesenen Erre-gern [40]. Demgegenüber spielt dieser Erreger bei Patienten, diebereits invasiv beatmet sind, eine untergeordnete Rolle [112].Der Urin-Antigentest selbst hat eine sehr hohe Spezifität von>99%, jedoch eine vergleichsweise niedrige Sensitivität (74%)[113]. Dabei bestehen zwischen den kommerziell verfügbarenTests deutliche Unterschiede hinsichtlich der Sensitivität insbe-sondere bei Isolaten, die nicht zur Serogruppe 1 der SpeziesL. pneumophila gehören [114]. Ein negativer Legionellen-Anti-gentest schließt eine Legionellen-Infektion daher nicht sicheraus. Bei fortbestehendem Verdacht sollte eine weiterführendeDiagnostik mittels Kultur oder PCR aus bronchoalveolärer Lava-ge durchgeführt werden.Der Urin-Antigentest auf S. pneumoniae hat bei HAP keine diffe-renzialtherapeutische Relevanz; somit kann auf ihn verzichtetwerden.
E7: Welche mikrobiologischen Untersuchungen solltenaus respiratorischen Materialien durchgeführt werden?Bei nosokomialer Pneumonie sollen quantitative Kulturen ausqualitativ hochwertigen unteren Atemwegsmaterialien wie tra-cheobronchialem Aspirat (TBAS) oder bronchoalveolärer Lavage(BAL) angelegt werden. Die resultierenden Keimzahlen haben ori-entierenden Wert und sind nicht als unabhängige Prädiktorendes Vorliegens einer Pneumonie zu betrachten, vielmehr im klini-schen Kontext zu interpretieren.Starke Empfehlung, Evidenz BDarüber hinaus sollte eine Ausstrichdiagnostik zur Validierungder Probe erfolgen. Die Ergebnisse eines Gram-Präparats habenkeinen prädiktiven Wert hinsichtlich der später isolierten Spe-zies. Dagegen hat ein negatives Gram-Präparat bei nicht antibio-tisch vorbehandelten Patienten einen hohen negativen prädikti-ven Wert. Ein Grampräparat sollte daher insbesondere in Fällenangefertigt werden, in denen eine antibiotische Therapie nichtindiziert erscheint oder frühzeitig abgesetzt werden soll.Schwache Empfehlung, Evidenz B
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Zur Diagnostik der HAP liegen zahlreiche Untersuchungen vor.Diese können nach folgenden Kriterien unterschieden werden:1. Vergleich quantitativer/semiquantitativer versus qualitativer
Kulturen respiratorischer Sekrete2. Vergleich diagnostischer Indizes invasiv (BAL bzw. protected
specimen brush [PSB]) und nichtinvasiv (TBAS) gewonnenerSekrete, jeweils unter Verwendung quantitativer oder qualita-tiver Kulturen
3. Evaluation nichtkultureller diagnostischer Methoden(Gramfärbung; Giemsafärbung auf intrazelluläre Erreger;Elastinfärbung)
4. Validierung über Referenz aus klinischen Kriterien oderpost mortem-Gewebehomogenaten bzw. Histologien
5. Vergleich des klinischen Therapieerfolgs bei Patienten, dieinvasiv (PSB und BAL) versus nichtinvasiv (TBAS) untersuchtworden sind.
Viele dieser Studien sind unter hohem Aufwand und methodischhochwertig durchgeführt worden. Die Ergebnisse können wiefolgt zusammengefasst werden:1. Nur quantitative (oder semiquantitative) Kulturen erlauben
eine Aussage zum Vorliegen einer Pneumonie; zum Nachweisdes Erregers sind quantitative und qualitative Kulturengleichwertig.
2. Nichtkulturelle diagnostische Methoden haben einen sehrbegrenzten diagnostischen Wert.
3. Es gibt keinen robusten „Goldstandard“ bei der Evaluationdiagnostischer Techniken, auch nicht post mortem gewonne-ne Gewebshomogenate oder Histologien; dennoch sindletztere aktuell die bestmöglichen „Goldstandards“. Ausklinischen Kriterien gewonnene Referenzen müssen sehrkritisch betrachtet werden.
4. Eine Überlegenheit einer invasiven Diagnostik unterZugrundelegung quantitativer Kulturen hinsichtlich desklinischen Therapieerfolgs hat sich nicht belegen lassen(s. Empfehlung E8).
Die Untersuchungen bei Verdacht auf HAP werden daher wiefolgt bewertet:
FärbungenEs sollte die Qualität des TBAS bzw. der BAL validiert werden.Mehr als 25 polymorphkernige Granulozyten sowie weniger als10 Plattenepithelien/Blickfeld sprechen für ein Material, das re-präsentativ für die tiefen Atemwege ist. Aus differenzialdiagnos-tischen Erwägungen kann ein Zytozentrifugenpräparat der BALFnach Giemsa gefärbt werden, um eine Differenzialzytologie aufder Basis von 300 ausgezählten Zellen zu erhalten.Darüber hinaus sollte eine Gram-Färbung angefertigt werden,um ggf. eine vorherrschende Bakterienart zu identifizieren. Derprädiktive Wert hinsichtlich der später isolierten Spezies ist al-lerdings gering. Ein negatives Grampräparat aus TBAS oder BALFspricht bei nicht antibiotisch vorbehandelten Patienten gegeneine bakterielle VAP.Schließlich kann bei Verdacht auf VAP eine Untersuchung aufintrazelluläre Erreger in phagozytierenden Zellen („intracellularorganisms“, ICO) erfolgen. Es wurden Grenzwerte von 2–15%positiver Zellen mit unterschiedlichen Resultaten untersucht.Ein Anteil von>5% ICO spricht bei nicht antibiotisch vorbehan-delten Patienten für das Vorliegen einer VAP. Die Sensitivitätdieser Untersuchung unter antimikrobieller Vorbehandlung istjedoch deutlich reduziert (<50%).
Kultur▶ Die kulturelle Aufarbeitung sollte nach den Qualitätsstandards
in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik (MiQ)mittels serieller Verdünnungstechnik quantitativ erfolgen.Unter einer quantitativen Kultur versteht man die serielleAuftragung zunehmend verdünnten respiratorischen Sekretsauf Kulturplatten. In der Regel werden drei Verdünnungsstu-fen angelegt (1:10, 1:1000, 1:10.000). Alternativ kann einesemiquantitative Aufarbeitung mit nur zwei Verdünnungs-stufen vorgenommenwerden. Die Technik der quantitativenKultur dient der Erfassung der Keimlast und (bei Patienten mitVerdacht auf HAP) der Unterscheidung von Kolonisations- undInfektionserregern.
▶ Es handelt sich dabei um eine Schätzung, die sich an derKeimlast im Sputum bei Patienten mit Pneumonie orientiert[115]. So finden sich im Sputum etwa 105 bis 106 koloniebil-dende Einheiten (KBE)/ml. Die PSB enthält ca. 0,01–0,001ml,die BALF 1ml respiratorisches Sekret. Für die Festlegung derSchwellenwerte, die das Vorliegen einer Pneumonie anzeigen,wird bei der PSB der Verdünnungsfaktor der Trägerlösung(100- bis 1000-fach) eingerechnet. Es wird geschätzt, dass beider BAL 5- bis 10-mal höhere Keimzahlen gewonnen werdenals bei der PSB. Als Schwellenwerte zur Unterscheidungzwischen Kolonisation und Infektion ergeben sich somit:▶ 105 KBE/ml für das TBAS (identisch zum Sputum)▶ 104 KBE/ml für die BALF▶ 103 KBE/ml für die PSB (entsprechend 105 bis 106 KBE/ml
Sputum)▶ Die Keimzahlen beziehen sich in den meisten Arbeiten auf
unterscheidbare bakterielle Spezies. Bei Mischinfektionenwurden auch Gesamtkeimzahlen über die Berechnung einesbakteriellen Indexes (logarithmische Umwandlung und Sum-mation der einzelnen Keimzahlen; dies ergibt einen „log BI“)herangezogen.
▶ Die geschilderten Berechnungen zur Schwellenwertbestim-mung von Keimzahlen stellen also Schätzungen dar undergeben keine exakten Messgrößen. Grundsätzlich führt eineSenkung des Schwellenwertes zu einer höheren Sensitivitätauf Kosten der Spezifität und umgekehrt. Störgrößen, die dieKeimzahl beeinflussen können, sind mannigfaltig und umfas-sen die Erregerart, die Transportdauer, die Technik der Mate-rialgewinnung, das Stadium der Infektion und die Wirtsim-munität. Zusätzlich stellen bei der BALF die Menge der instil-lierten Flüssigkeit sowie die Rückgewinnung Variablen dar,die das Ergebnis beeinflussen können.
▶ Allein aufgrund dieser Tatsache können Keimzahlen nurorientierendenWert haben und keine unabhängige Prädiktiondes Vorliegens einer Pneumonie darstellen.
▶ Schließlich ist zu berücksichtigen, dass im Falle einer vorbe-stehenden Antibiotika-Therapie die Schwellenwerte niedrigerangesetzt werden müssen [116].
▶ Auch wenn eine Überlegenheit einer quantitativen gegenüberder qualitativen Aufarbeitung nicht gezeigt werden konnte[117], ist die quantitative Kultur grundsätzlich vorzuziehen, dasie im Einzelfall eine bessere Abschätzung der Relevanz bakte-rieller Isolate erlaubt.
▶ Über die routinemäßige bakteriologische Aufarbeitung hinaussollte bei entsprechendem klinischem Verdacht eine gezielteUntersuchung auf weitere Erreger wie Mykobakterien, Pilze(s. Empfehlung E10) und Viren erfolgen.
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E8: Wann ist eine invasive Diagnostik, wann einenichtinvasive Materialgewinnung vorzuziehen?Eine invasive ist einer nichtinvasiven Diagnostik bei VAP nichtüberlegen, sodass die Entscheidung für oder gegen eine invasiveDiagnostik in Abhängigkeit von der lokalen Logistik, differenzial-diagnostischen Erwägungen, aber auch möglichen therapeuti-schen Aspekten einer endoskopischen Untersuchung getroffenwerden soll. Kontraindikationen zurDurchführung einer Broncho-skopie mit BAL sind zu beachten.Starke Empfehlung, Evidenz AEine Überlegenheit der invasiven Diagnostik (Bronchoskopie mitBAL und/oder PSB) über die nichtinvasive Diagnostik (TBAS)konnte nicht konsistent gezeigt werden. Drei monozentrischespanische [118–120] und zwei französische Arbeiten [121,122]fanden unter Zugrundelegung von post mortem Gewebskulturenund/oder Histologien vergleichbare operative Indizes (Sensitivi-tät und Spezifität) von invasiver und nichtinvasiver Diagnostik,lediglich eine französische Arbeit [123] fand die invasive Diag-nostik überlegen. Methodisch weisen diese Arbeiten eine Reihevon z.T. unaufhebbaren Schwächen auf. Hierzu gehört das Fehleneines eindeutigen Standards. Auch die post mortem Histologiekann diesen Anspruch nicht erheben [124–126]. Darüber hinausist die quantitative Kultur respiratorischer Sekrete zur Keimlast-bestimmung keine exakte Methode [115,127].Die Änderung der Perspektive des Vergleichs beider diagnosti-scher Techniken weg von operativen Indizes hin zu klinischenEndpunkten (Antibiotikatage, Letalität) erbrachte in einer mono-zentrischen spanischen [118] und einer französischen Studie[123] zwei entgegengesetzte Ergebnisse. Eine große kanadischemultizentrische Studie fand keinen Unterschied hinsichtlich desklinischen Therapieerfolgs zwischen quantitativer BAL und nich-tinvasivem, qualitativem TBAS unter Standardisierung der initia-len kalkulierten antibiotischen Therapie [117], wobei allerdingsdie genaue Aufarbeitung und Befundübermittlung des TBASnicht beschrieben wurde. Außerdem wurden Infektionen mitMRSA und P. aeruginosa ausgeschlossen, die Ergebnisse sind des-halb nur eingeschränkt übertragbar. Dennoch muss mit dieserStudie die Hypothese einer Überlegenheit der invasiven Diagnos-tik als unbelegt gelten. Weitere Untersuchungen gleicher Quali-tät, die diese Ergebnisse infrage stellen könnten, sind bis aufWeiteres nicht zu erwarten.Somit ist das nichtinvasiv gewonnene und meist problemlosverfügbare TBAS in der Regel ein hinreichendes Medium für diemikrobiologische Erregerdiagnostik.Differenzialindikationen für eine invasive Diagnostik könnendarstellen:1. Verdacht auf mit der Infektion assoziierte Atelektasen, bron-
chiale Blutungen oder Raumforderungen, die endoskopischidentifiziert und ggf. bereits therapiert werden können.
2. Die Visualisierung distaler purulenter Sekretionen sowie diePersistenz distaler Sekretionen während der Exspiration sindals unabhängige Prädiktoren für eine Pneumonie beschriebenworden [128].
3. Unzureichende Ausbeute bei der Gewinnung von TBAS4. Therapieversagen (s. Empfehlung E19)Folgende Kontraindikationen gegen eine invasive Diagnostik sindzu beachten:1. Spontan atmende Patienten mit schwerer respiratorischer
Insuffizienz sollten möglichst nicht einer invasiven Unter-suchung unterzogen werden.
2. Eine relative Kontraindikation gegen eine BAL besteht beiabszedierenden Pneumonien wegen der Gefahr der Keimver-schleppung während der Untersuchung. Eine Indikation kanndennoch aus differenzialdiagnostischen Erwägungen beste-hen.
3. Bei beatmeten Patienten besteht eine relative Kontraindika-tion gegen eine BAL in der schweren respiratorischen Insuffi-zienz (PaO2/FIO2<100). So konnte gezeigt werden, dass eineBAL unabhängig vom Lavagevolumen zu einer Reduktion derOxygenierung auch über 24 Stunden hinaus führt, insbeson-dere dann, wenn tatsächlich eine Pneumonie vorliegt [129].
Kontraindikationen gegen bronchoskopisch gewonnenes Bron-chialsekret sowie gegen die Durchführung einer PSB bestehenbei beatmeten Patienten nicht.
E9: Welche Standards werden bei der Material-gewinnung empfohlen?Die nichtinvasive Materialgewinnung soll mithilfe steriler Kathe-ter und Auffanggefäße erfolgen. Falls eine Bronchoskopie durch-geführt wird, sollen die im Hintergrundtext aufgeführten, aufdem Konsensus erfahrener Untersucher beruhenden Empfehlun-gen zur Durchführung der Endoskopie bei Pneumonien beachtetwerden.Starke Empfehlung, Evidenz CDie hier aufgeführten Empfehlungen sind den Ergebnissen einerKonsensuskonferenz entnommen, bei der die Erfahrungen inter-nationaler Experten zusammengetragen wurden, die an der Ent-wicklung der BAL-Diagnostik bei VAPmaßgeblich beteiligt waren[115]. Für die meisten dargestellten Maßnahmen liegen keineDaten aus kontrollierten Studien vor.Timing der Untersuchung: Die Probengewinnung sollte grund-sätzlich vor Einleitung einer kalkulierten antibiotischen Therapieerfolgen. Auch eine bronchoskopische Untersuchung sollte zumZeitpunkt des Verdachts auf eine HAP/VAP oder eines Therapie-versagens möglichst umgehend erfolgen. Für eine diagnostischeMaßnahme darf die Einleitung der Therapie insbesondere beihämodynamisch instabilen Patienten nicht länger als eine Stun-de verschoben werden [130]. Unabhängig vom gewählten Ver-fahren sollten bei der Materialentnahme Hinweise zur Vermei-dung von Kontaminationen beachtet werden (●" Tab.11).Vorbestehende Antibiotikatherapie: Falls eine Umstellung derAntibiotika-Therapie geplant ist, sollte die bronchoskopischeDiagnostik vor Gabe neuer Antibiotika erfolgen [116]. Ein Vorteileines sogenannten „diagnostischen Fensters“ mit Antibiotika-pause ist nicht nachgewiesen. Die Diagnostik sollte daher umge-hend erfolgen und die neue kalkulierte Therapie sollte danachohne Verzögerungen begonnen werden.
Tab. 11 Methodische Voraussetzungen zur Gewinnung qualitativ hochwer-tiger diagnostischer Proben aus dem unteren Respirationstrakt.
Probe Voraussetzungen
Tracheobronchialaspirat Absaugung des Sekrets aus dem Tubus
tiefes Einführen eines frischen Kathetersmit angeschlossenem Auffanggefäß,dann erst Absaugung aktivieren
keine vorherige Instillation von Kochsalz
Bronchoskopie gute Sedierung
keine Anwendung von Lokalanästhetika
keine Aspiration über den Arbeitskanaldes Bronchoskops vor Gewinnung derrespiratorischen Sekrete
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Techniken der Materialgewinnung: Bei der nichtinvasiven Ge-winnung von tracheobronchialem Aspirat (TBAS) müssen beider Abnahme sterile Katheter und Auffanggefäße verwendetund eine Kontamination mit Material aus dem Oropharynxmuss so weit wie möglich vermieden werden. Die bronchoskopi-sche Erregerdiagnostik umfasst heute in der Regel eine broncho-alveoläre Lavage (BAL). Der protected specimen brush (PSB) istwenig verbreitet, kostenintensiv und im Prinzip entbehrlich.Probenmenge: Laut MiQ sollen bei Sputum, Bronchialsekret undTBAS mehr als 1ml eingesandt werden, bei Mini-BAL 10–20ml,bei BAL 30–100ml. Die Probenmenge ist für die Durchführungmikrobiologischer Analysen i.A. nicht kritisch, die Probe sollte al-lerdings repräsentativ gewonnen sein.Bronchoalveoläre Lavage (BAL): Nach Erreichen der Wedge-Posi-tion im Segmentostium werden z.B. 6×20ml körperwarme NaClinstilliert und sofort reaspiriert. Bei einer Rückgewinnung von40–50ml sollte die Lavage beendet werden. Im Falle einerschlechten Rückgewinnung können weitere 40ml appliziertwerden. Die erste rückgewonnene Portion aus der BAL wird ver-worfen. Die übrigen Portionen werden gepoolt und ggf. aliquo-tiert.Mini-Bronchoalveoläre Lavage (Mini-BAL): Eine Minilavage kannunter Verwendung diverser Katheter wie dem Ballard Katheter[131,132] auch nichtbronchoskopisch durchgeführt werden. Indiesem Fall werden Lavagevolumina von ca. 30–100ml gewählt.Die diagnostischen Ergebnisse sind der BAL gleichwertig [131],ein Vorteil dieses Verfahrens ist jedoch weder für den Patientennoch ökonomisch (Verbrauchsmaterial) zu erkennen. Danebenwird auch die bronchoskopischeMaterialentnahme nach Instilla-tion von geringeren Lavagevolumina von 20–40ml als Mini-BALbezeichnet. Dieses Vorgehen kann als Alternative bei Kontraindi-kationen gegen die Standard-BAL empfohlen werden, die Moda-litäten der Materialentnahme sind allerdings deutlich schlechteruntersucht.Verarbeitung nichtinvasiv und invasiv gewonnener Proben: DieProbenverarbeitung sollte innerhalb von spätestens vier Stun-den nach Entnahme erfolgen. Lässt sich ein längerer Zeitraumbis zur Verarbeitung nicht vermeiden, muss das Material gekühlt(4–8°C) gelagert und transportiert werden. Unter diesen Bedin-gungen verschlechtert sich insgesamt die Aussagekraft der Unter-suchungen auch bei 24-stündiger Lagerung nicht wesentlich[133,134]. Andernfalls drohen empfindliche Erreger abzusterben(z.B. Pneumokokken, H. influenzae) und es besteht die Gefahr derÜberwucherung durch schnell wachsende Mikroorganismen, diedurch ihre Vermehrung eine falsch hohe Keimzahl einer nicht amGeschehen beteiligten Spezies vortäuschen können.
E10: Wann und wie soll eine mykologische Diagnostikerfolgen?Auf eine gezielte Candidadiagnostik aus Atemwegsmaterialiensoll bei HAP verzichtet werden, da Hefepilzinfektionen als Ursa-che nosokomialer Pneumonien bei Patienten ohne definiertesImmundefizit extrem selten sind.Starke Empfehlung, Evidenz BEine Aspergillusdiagnostik soll auch bei Patienten ohne definier-tes Immundefizit erwogen werden, wenn Prädispositionen wieeine strukturelle Lungenerkrankung, eine rheumatologischeGrunderkrankung oder eine Leberzirrhose vorliegen und/oderhinweisende Infiltrate im CT-Thorax zur Darstellung kommen,die mit einer invasiven Aspergillose assoziiert sein können. DerNachweis von Galaktomannan-Antigen aus der BAL ist dem Nach-weis im Blut überlegen und stellt bei der diagnostischen Abklä-
rung eine Ergänzung zur histopathologischen und mikrobiologi-schen Untersuchung an Lungengewebe dar. Wenn Biopsien nichtdurchgeführt werden können, trägt eine positive Aspergilluskul-tur und/oder ein Galaktomannan-Antigentest aus der BAL zueiner wahrscheinlichen Diagnose bei.Starke Empfehlung, Evidenz BCandida spp. werden bei beatmeten Patienten mit Antibiotika-Vorbehandlungen sehr häufig aus tiefen Atemwegsmaterialienisoliert, ohne dass eine invasive, therapiebedürftige Infektionvorliegt (s. Kapitel Erregerspektrum). In einer prospektiven Au-topsiestudie an 232 Patienten, die auf der Intensivstation aneiner Pneumonie verstorben waren, wurde kein einziger Falleiner Candidapneumonie identifiziert, obwohl zuvor bei 77 derverstorbenen Patienten Candida spp. aus tracheobronchialenSekreten isoliert worden waren [32].Die sichere Diagnose invasiver pulmonaler Aspergillosen beruhtauf dem histopathologischen Nachweis von Pilzhyphen im Lun-gengewebe und dem kulturellen Nachweis der Pilze aus trans-bronchialen Biopsien oder reseziertem Lungengewebe. Zusam-men mit hinweisenden Befunden im CT-Thorax wie Hohlraum-bildungen bzw. nodulären Infiltraten mit umgebendem Halokann auch die Aspergilluskultur und/oder der Galaktomannan-Antigentest aus einer gezielt entnommenen BAL zu einer wahr-scheinlichen Diagnose führen. In einer prospektiven Beobach-tungsstudie bei Patienten auf der Intensivstation mit unter-schiedlichen Grunderkrankungen war die diagnostische Genau-igkeit des Nachweises von Galaktomannan-Antigen aus der BALdem Nachweis aus dem Serum deutlich überlegen, der überwie-gend bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien positiv eva-luiert ist [135]. Für den Galaktomannan-Test sind allerdingsfalsch-positive Ergebnisse bei zum Zeitpunkt der Probenentnah-me bestehender Antibiotikatherapie, insbesondere mit Piperacil-lin/Tazobactam, beschrieben [136]. Weitere Publikationen legennahe, dass das Problem auch andere Betalaktam-Antibiotika wiez.B. Amoxicillin/Clavulansäure [137] betreffen kann und bei derVerwendung enteraler Ernährungslösungen auftreten kann[138*]. Die Galaktomannan-Bestimmung sollte daher vor derGabe von ß-Laktamantibiotika durchgeführt werden. Für dieApplikation von Antibiotika und die Probennahme sind unter-schiedliche Zugänge notwendig. Falsch-positive Galaktoman-nan-Tests wurden auch in glukonathaltigen kristalloiden Lösun-gen gefunden, die für die BAL genutzt wurden [139]. Der Galakto-mannan-Test ist dem Beta-D-Glucan-Antigentest aus dem Blutüberlegen [140], der für eine speziesspezifische Diagnose einerPilzpneumonie ungeeignet ist. Erregerspezifische Antikörpertiterim Blut sind für die Diagnose invasiver Pilzinfektionen ebenfallsungeeignet, die erregerspezifische PCR ist bislang nicht ausrei-chend validiert [141*].
9 Antimikrobielle Therapie!
E11: Wann soll die antimikrobielle Therapie begonnenwerden?Die antibiotische Therapie soll nach Entnahme von adäquatemUntersuchungsmaterial so früh wie möglich erfolgen. Insbeson-dere bei Patienten mit septischem Schock ist eine Antibiotikathe-rapie innerhalb der ersten Stunde anzustreben. Nicht sofort ver-fügbare diagnostische Maßnahmen sollen die Einleitung der The-rapie nicht verzögern.Starke Empfehlung, Evidenz B
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Eine verzögerte adäquate antimikrobielle Therapie, definiert alsBeginn >24 Stunden nach Entnahme der Blutkulturen, war beikritisch kranken Patienten mit P. aeruginosa-Bakteriämie (davon77% pneumogener Fokus) ein unabhängiger Risikofaktor für eineerhöhte Sterblichkeit in einer prospektiven Studie [142]. DieseAssoziation wurde erregerunabhängig in einer retrospektivenmultizentrischen Kohortenstudie an 2731 Patienten mit schwe-rer Sepsis bestätigt [130]: eine Verzögerung der Antibiotikathe-rapie resultierte in einem Anstieg der Letalität um 7,6% pro Stun-de. Die größte Subgruppe (37%) dieser Patienten hatte einenpneumogenen Focus, eine separate Analyse dieser Patientenwurde allerdings nicht durchgeführt [130]. Die multivariate Ana-lyse von 107 Patienten mit VAP in einer prospektiven Kohorten-studie zeigte ebenfalls eine signifikant erhöhte Letalität (OR 7.7;95CI 4,5–13; p<0.001) wenn die antibiotische Therapie >24Stunden nach Diagnosestellung erfolgte [143].
E12: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie ohne erhöhtesRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern(MRE) zu empfehlen?Bei Patienten ohne erhöhtes Risiko für MRE gehören Cephalospo-rine der Gruppe 3a, Aminopenicilline/Betalaktamaseinhibitor, Er-tapenem oder pneumokokkenwirksame Fluorchinolone zu denempfohlenen Therapieoptionen. Die Substanzauswahl soll vordem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenz-profils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz CDie Datenbasis zu Erregerspektrum und Therapie der nosoko-mialen Pneumonie bei Patienten ohne invasive Beatmung undanderen Risikofaktoren für MRE ist außerordentlich schmal. DiePatientenkollektive sind heterogen und die Erregernachweisrateliegt deutlich niedriger als bei der VAP. Es wurden Piperacillin/Tazobactam, Cephalosporine der Gruppen 3a und 3b, Carbapene-me und Moxifloxacin geprüft, ohne dass eine Überlegenheiteiner Substanz hinsichtlich Sterblichkeit oder klinischem Thera-pieerfolg gefundenwurde. Langjährige klinische Erfahrungen be-stehen darüber hinaus mit der Kombination aus Aminopenicilli-nen und Betalaktamaseinhibitoren. In zwei Studien wurde mitErfolg versucht, Patienten nach dem Vorhandensein von Risiko-faktoren für Infektionen mit P. aeruginosa und anderen Nonfer-mentern zu stratifizieren [144,145]. Hierbei spielen neben einerBeatmungstherapie strukturelle Lungenerkrankungen, Dauer desHospitalaufenthalts vor Beginn der Pneumonie (early onset vslate onset) und Schweregrad der Pneumonie eine Rolle. In dernach diesen Kriterien durchgeführten Studie von Yakovlev et al.war in einem Kollektiv von Patienten ohne erhöhtes Risiko fürMRE eine nicht pseudomonaswirksame Therapie der Gabe einespseudomonaswirksamen Cephalosporins gleichwertig [144]. Beiniedrigem Risiko für MRE (●" Tab.6) erscheint eine Therapie mitbegrenztem Wirkspektrum somit möglich und empfehlenswert(●" Tab.12). Bei der Substanzauswahl sollten lokales Erregerspek-trum und Resistenzdaten berücksichtigt werden. In Analogie zuanderen Infektionen sollte die Gabe von Antibiotika, für die eineResistenz relevanter Zielkeime von>20% zu erwarten ist, in derRegel vermieden werden. Weiter sollte berücksichtigt werden,dass die Cephalosporine der Gruppe 3 eine unzureichende Akti-vität gegenüber S. aureus aufweisen.
E13: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhtemRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern(MRE) zu empfehlen?Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gehören Piperacillin/Tazobactam oder pseudomonaswirksame Carbapeneme bzw. Ce-phalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosidoder einem pseudomonaswirksamen Fluorchinolon zu den emp-fohlenen Therapieoptionen. Ceftazidim soll nur in Kombinationeingesetzt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hinter-grund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getrof-fen werden.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine gegenüber MRSAwirksame Substanz hinzugefügt werden.Starke Empfehlung, Evidenz BDie Evidenz für die Auswahl einer Differenzialtherapie beat-mungsassoziierter Pneumonien ist mäßig. Piperacillin/Tazo-bactam, pseudomonaswirksame Cephalosporine, pseudomonas-wirksame Carbapeneme und die Fluorchinolone Ciprofloxacinund Levofloxacin wurden in Mono- bzw. Kombinationstherapiegeprüft, ohne dass eine Überlegenheit einer Substanz hinsicht-lich der Letalität gefunden wurde. Die meisten Daten wurden imRahmen von Zulassungsstudien mit dem Ziel der Äquivalenz anbegrenzten Kollektiven erhoben. Nur in wenigen Studien warenharte Endpunktewie Sterblichkeit primärer Zielparameter, meistwurde klinisches oder bakteriologisches Ansprechen als Haupt-parameter gewertet. In diesem Zusammenhang ist problema-tisch, dass nur eine Minderzahl der Studien verblindet war. Mitdiesen Einschränkungen ergibt sich, dass ein Vorteil einer Sub-stanz oder eines Regimes hinsichtlich der Sterblichkeit nicht ge-zeigt werden konnte. Im Hinblick auf Therapieversagen fandensich in den meisten Studien und in einer Metaanalyse, die über7000 Patienten mit HAP einschloss, insgesamt ebenfalls keinesignifikanten Unterschiede [146]. Allerdings schnitt Ceftazidimin mehreren Studien hinsichtlich des klinischen Ansprechensschlechter ab als Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam [146,147]. Die Substanz weist eine unzureichende Staphylokokkenak-tivität auf (s. Kapitel Antiinfektiva) und sollte nicht in Monothe-rapie verabreicht werden. Resistenz und Superinfektionen spiel-ten in Abhängigkeit vom Erregerspektrum und der lokalen Resis-tenzsituation eine unterschiedlich große Rolle, waren jedoch in
Tab. 12 Kalkulierte antimikrobielle Therapie bei nosokomialer Pneumonie,Patienten ohne erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger.
Substanz Dosierung (pro Tag)
Aminopenicillin/BLI*
Ampicillin/Sulbactam 3 x 3g
Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 2.2 g
oder
Cephalosporin Gr. 3a
Ceftriaxon 1 x 2 g
Cefotaxim 3 x 2g
oder
Carbapenem
Ertapenem 1 x 1g
oder
Fluorchinolon
Moxifloxacin 1 x 400mg
Levofloxacin 2 x 500mg
* BLI=Betalaktamaseinhibitor
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einigen Studien von Bedeutung für unterschiedliches Anspre-chen unter Therapie mit Fluorchinolonen, Carbapenemen undCephalosporinen [148–150]. Bei Verdacht auf Infektionen mitESBL-Bildnern sind Carbapeneme Mittel der Wahl. Die hier gege-benen Empfehlungen (●" Tab.13) berücksichtigen die aktuellenepidemiologischen und mikrobiologischen Daten in Deutschland(s. Kapitel Epidemiologie, Erregerspektrum). Darüber hinaus sinddas lokale Erregerspektrum und Resistenzprofil für die Substanz-auswahl von großer Bedeutung.
E14: Wann sollte eine Kombinationstherapie gewähltwerden?Eine initiale Kombinationstherapie soll ausschließlich bei Patien-ten mit erhöhtem Risiko für das Vorliegen multiresistenter Gram-negativer Erreger sowie bei septischem Schock eingesetzt wer-den. Nach drei Tagen soll die Erfordernis der Kombinationsthera-pie überprüft und bei Nachweis eines empfindlichen Erregersbzw. Stabilisierung des Patienten auf eine Monotherapie deeska-liert werden (Einzelheiten s. E17). Die Substanzauswahl soll vordem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenz-profils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz BStudien zum Vergleich einer kalkulierten Monotherapie oderKombinationstherapie der VAP wurden mehrfach mit unter-schiedlichen Substanzen in den Studienarmen (divergente Kom-bination), seltener mit dem gleichen Betalaktamantibiotikum inbeiden Studienarmen und einer zweiten Substanz aus einer an-deren Klasse im Kombinationsarm (konvergente Kombination),durchgeführt. Geprüft wurden die Carbapeneme Meropenemund Imipenem jeweils allein oder in Kombination mit Ciproflo-xacin bzw. Netilmicin sowie das Cephalosporin Cefepim mitoder ohne Amikacin als Partner. Es fand sich insgesamt kein Un-terschied zwischen Mono- und Kombinationstherapie hinsicht-lich der Sterblichkeit und generell auch kein Vorteil einer Kombi-nationstherapie hinsichtlich weiterer klinischer Endpunkte. Aucheine rezente Metaanalyse ergab keine Unterschiede zwischenMono- und Kombinationstherapie [146]. Die Toxizität einer Kom-binationstherapie von Betalaktam-Antibiotika mit Aminoglyko-siden und der Selektionsdruck sind gegenüber einer Monothera-pie erhöht. Eine erhöhte renale Toxizität im Kombinationsarmwurde mehrfach beobachtet und auf die Aminoglykosidkompo-nente zurückgeführt [151,152]. Hieraus ergibt sich die häufiggeübte Strategie, die Aminoglykosidkomponente einer Kombina-tionstherapie bei klinischem Ansprechen nach 3–5 Tagen abzu-setzen. Eine erhöhte Rate an Superinfektionen wurde im Kombi-nationsarm von Croce et al. gefunden [149]. Allerdings zeigte inder Studie von Heyland et al. der Kombinationsarm ein besseresmikrobiologisches Ansprechen in der Subgruppe der Patientenmit Infektionen durch Gram-negative MRE [53]. Eine weitereStudie verglich Cefepim in Monotherapie oder in Kombinationmit Amikacin und zeigte einen klinischen Vorteil der Kombina-tionstherapie, der wesentlich auf ein besseres Ansprechen vonInfektionen mit P. aeruginosa zurückzuführen war [153]. Weiter-hin fand eine Beobachtungsstudie zur Therapie von P. aerugino-sa-Infektionen bei VAP einen Vorteil der initialen Kombinations-therapie, wenn auf diese Weise das Risiko einer ineffektiven Mo-notherapie vermieden wurde. Wenn gezielt auf eine wirksameMonotherapie deeskaliert wurde, war kein Nachteil im Vergleichzu einer weiter verabreichten Kombination feststellbar [154].Diese Befunde sprechen dafür, dass der Wert einer Kombina-tionstherapie vor allem in der Vermeidung einer inadäquatenInitialtherapie bei hohem Risiko von Infektionen mit MRE be-
steht. Insbesondere beim septischen Schock wurde eine deut-liche Exzessmortalität gefunden, wenn eine adäquate Therapieverzögert eingeleitet wurde [130]. Bei lebensbedrohlichen Infek-tionen ist das Risiko einer inadäquaten Initialtherapie zu ver-meiden. Andererseits besteht das Problem des zunehmendenSelektionsdrucks unter prolongierter breiter Initialtherapie. Einstringentes Deeskalationskonzept sollte daher Bestandteil jederBreitspektrumtherapie sein.Bei der Prüfung divergenter Regime fand sich mehrfach eine Un-terlegenheit der Kombination aus Ceftazidim und Aminoglykosidgegenüber der Monotherapie mit Meropenem [147,155]. DiesesStudiendesign erlaubt wegen der Nichtvergleichbarkeit der ge-testeten Betalaktamantibiotika keine Aussage hinsichtlich derRolle von Mono- und Kombinationstherapie.
E15: Wann soll eine vorzeitige Beendigung der Therapieerwogen werden?Besteht trotz neu aufgetretener Infiltrate klinisch eine niedrigeWahrscheinlichkeit für eine HAP, soll die antibiotische Therapienach drei Tagen beendet werden. Ergibt die Diagnostik eineschwere Sepsis/einen septischen Schock mit anderem Fokus, istdie Therapie anzupassen.Starke Empfehlung, Evidenz BDa eine frühzeitige adäquate antibiotische Therapie prognose-entscheidend, die Diagnose jedoch unter Umständen schwer zustellen ist, scheint ein gewisser Anteil von Antibiotika-Therapiennichtinfektiös bedingter, neu aufgetretener Infiltrate, die für eineHAP gehalten werden, unvermeidbar. Um den Patienten nichtmit einer unnötigen Therapie zu gefährden und die Selektion re-sistenter Erreger zu vermeiden, sollte diese Therapie frühest-möglich beendet werden, wenn sich trotz klinischen Anfangsver-dachts die Diagnose HAP nicht bestätigt hat. So konnte bei Pa-tienten mit neu aufgetretenen Infiltraten, die klinisch jedochnur eine moderate Wahrscheinlichkeit für eine VAP aufwiesen
Tab. 13 Kalkulierte antimikrobielle Therapie bei nosokomialer Pneumonie,Patienten mit erhöhtem Risiko für multiresistente Erreger.
Substanz Dosierung (pro Tag)
PseudomonaswirksamesBetalaktam
Piperacillin/Tazobactam 3–4 x 4,5g
oder
Cefepim 3 x 2g
Ceftazidim 3 x 2g
oder
Imipenem/Cilastatin 3 x 1 g
Meropenem 3 x 1g
Doripenem 3 x 0.5–1g
plus
Fluorchinolon
Ciprofloxacin 3 x 400mg
Levofloxacin 2 x 500mg
oder
Aminoglykosid
Gentamicin 1 x 3–7mg/kg (Talspiegel < 1µg/ml)
Tobramycin 1 x 3–7mg/kg (Talspiegel < 1µg/ml)
Amikacin 1 x 15–20mg/kg (Talspiegel < 4 µg/ml)
bei MRSA-Verdacht
plus Glykopeptid od.Oxazolidinon
Vancomycin 2 x 15mg/kg (Talspiegel: 15–20µg/ml)
Linezolid 2 x 600mg
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(CPIS≤6), in einer randomisierten Studie die Antibiotika-Thera-pie nach drei Tagen beendet werden, wenn sich keine klinischeVerschlechterung zeigte. Dieses Vorgehen verminderte das Risikobakterieller Superinfektionen durch resistente Erreger und ver-kürzte die Liegezeit auf Intensivstation [156]. Die vorzeitige Be-endigung der Antibiotikatherapie in einem solchen Fall ist daherunbedenklich.
E16: Wann und nach welchen Kriterien soll derTherapieerfolg evaluiert werden?Eine Reevaluation des Patienten soll 48–72 Stunden nach Beginnder Therapie erfolgen. Hierzu gehört die Beurteilung des klini-schen Verlaufs, der Ergebnisse der initialen mikrobiologischenDiagnostik, der Röntgenverlaufsuntersuchung und von Biomar-kern.Starke Empfehlung, Evidenz BFür die Beurteilung eines Therapieerfolges hat die Reevaluationdes Patienten am 3.–4.Tag nach Beginn der Therapie eine zen-trale Bedeutung. Neben den zu diesem Zeitpunkt meist vorlie-genden Ergebnissen der kulturellen Diagnostik sollte eine Ver-laufsbeurteilung der klinischen Parameter, des Gasaustauschesund der Entzündungsparameter erfolgen. Allerdings zeigt eineprospektive Studie an 27 Patienten, dass bei Therapieerfolg dieAbnahme der Körpertemperatur, der Leukozytenzahl und derKBE/ml in der BAL sowie ein Anstieg des paO2/FiO2 bereits 24Stunden nach Therapiebeginn zu beobachten ist [157]. Bei Pa-tienten, die mit Enterobacteriaceae oder P. aeruginosa infiziertwaren, zeigte sich ein klinischer Therapieerfolg trotz Persistenzder Pathogene im Tracheobronchialsekret [157].Eine prospektive Studie an 75 Patienten untersuchte den Verlaufvon APACHE II, SOFA, CRP und PCT [158]. In der multivariatenAnalyse war nur ein Abfall der Inflammationsparameter C-reakti-ves Protein (CRP) und PCT an Tag 4 ein unabhängiger Prädiktorfür das Überleben. Die prognostische Wertigkeit des Verlaufesproinflammatorischer Parameter, insbesondere für PCT, wurdein mehreren Studien bestätigt [97,98,159*,160].Mehrere Studien haben zeigen können, dass Biomarker wie PCT,aber auch CRP, in der Verlaufskontrolle als Marker eines Thera-pieansprechens eingesetzt werden können. Sehr niedrige abso-lute PCT-Werte (<0,1–<0,25µg/l) oder ein Abfall auf <90% desAusgangswerts zeigen ein Therapieansprechen an [161,162].Ähnlich war ein CRP-Quotient nach/vor Therapie <0,8 nach 96Stunden mit einem Therapieansprechen assoziiert [163].
E17: Wann und wie soll eine Deeskalation der Initial-therapie erfolgen?Die Deeskalation soll 48–72 Stunden nach Therapiebeginn an-hand der Ergebnisse der Reevaluation erfolgen. Bei klinischerBesserung, aber fehlendem Nachweis eines respiratorischenPathogens soll die Deeskalation auf eine Monotherapie mit demin der Initialkombination enthaltenen Betalaktamantibiotikumoder Fluorchinolon erfolgen.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Nachweis eines respiratorischen Pathogens soll auf einegezielte Monotherapie mit schmalem Spektrum umgesetzt wer-den. Eine initiale kalkulierte Therapie gegen MRSA soll beendetwerden, falls ein solcher Erreger nicht nachgewiesen wurde.Starke Empfehlung, Evidenz BDurch die Deeskalation der initial breit gewählten kalkuliertenAntibiotikatherapie sollen das Risiko der Selektion multiresisten-ter Keime mit konsekutiver Superinfektion und/oder Nebenwir-kungen der antibiotischen Therapie reduziert werden. Zentraler
Bestandteil der Deeskalation ist die Reevaluation des Patientennach 48–72 Stunden, da zu diesem Zeitpunkt das klinische An-sprechen beurteilt werden kann und die Ergebnisse der mikro-biologischen Diagnostik vorliegen.Konnte kein kausales Pathogen identifiziert werden, sollte beiklinischem Ansprechen auf eine Monotherapie mit einem in derInitialkombination enthaltenen Betalaktamantibiotikum oderFluorchinolon umgestellt werden.Konnte ein kausales Pathogen identifiziert werden, sollte dieTherapie von einer Kombinations- auf eine Monotherapie mit ei-nem resistenzgerechten aber möglichst schmalen Spektrum um-gestellt werden. Voraussetzung hierfür ist die korrekte Identifi-zierung des zugrunde liegenden Pathogens durch quantitativeKulturen aus respiratorischen Materialien, wobei die besten Da-ten für bronchoskopisch gewonnenes Material vorliegen [164]:In einer randomisierten monozentrischen Studie konnte bei 66%der Patienten basierend auf Ergebnissen einer quantitativen BALeine Deeskalation vorgenommenwerden, während die Ergebnis-se eines semiquantitativen Trachealsekretes nur in 21% eine De-eskalation ermöglichten. Hinsichtlich Rezidivrate und Sterblich-keit wurden in einer Kohortenstudie an chirurgischen Intensiv-patienten mit VAP (n=138) mit stringenter Deeskalationsstrate-gie basierend auf Ergebnissen einer quantitativen BAL keine sig-nifikanten Unterschiede gegenüber einer nicht deeskaliertenTherapie gefunden [165].Eine neue, durch weitere Studien zu bestätigende Strategie ist dieSchnelltestung der Antibiotikaresistenz ohne vorherige Spezies-differenzierung durch E-Tests, die direkt auf das ausgestricheneMaterial aufgebracht werden. In einer randomisierten Studiewurden E-Tests an Kulturen blind gewonnener Tracheobron-chialsekrete durchgeführt und diese als vorläufiges Schnelltest-Ergebnis innerhalb von 24 Stunden dem behandelnden Arztkommuniziert [166]. Diese Strategie verminderte im Vergleichzur konventionellen Diagnostik die Beatmungsdauer, die Anzahlder Fälle von C. difficile-Colitis sowie den Antibiotikaverbrauch.
E18: Wie lange sollten nosokomiale Pneumonienbehandelt werden?Die Therapiedauer soll im Regelfall acht Tage betragen. Bei spe-ziellen Ätiologien ist eine längere Behandlung zu erwägen, umdie Rezidivrate zu senken.Starke Empfehlung, Evidenz ABiomarker können zur Steuerung der Therapiedauer eingesetztwerden. Eine relevante Verkürzung der Therapiedauer über emp-fohlene Zeiten hinaus oder eine Verbesserung gegenüber Stan-dardmethoden ist nicht belegt.Keine Empfehlung, Evidenz BZur optimalen Therapiedauer bei HAP nichtbeatmeter Patientengibt es keine Daten aus kontrollierten Studien. Eine doppelblindemultizentrische Studie an 401 Patienten mit VAP zeigte keinenUnterschied der Heilungsrate zwischen einer 8- bzw. 15-tägigenTherapie [49]. Lediglich bei nachgewiesener Infektion durchNon-Fermenter (A. baumannii, P. aeruginosa, S. maltophilia) wardie längere Therapiedauer mit einer verminderten Rückfallrateassoziiert (41% vs 25%). Allerdings war nach 15-tägiger Therapieim Falle eines Rezidivs der Nachweis resistenter Erreger signifi-kant höher, sodass jede länger als acht Tage dauernde Therapiekritisch hinterfragt werden sollte. Zudem wurde in einer aller-dings retrospektiven Analyse von 154 Patienten mit VAP durchNon-Fermenter die niedrigere Rezidivrate durch eine längereTherapie nicht bestätigt (22% für <8 Tage und 34% für >8 Tage,nicht signifikant) [167].
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie732
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Weitere Infektionen, für die eine Therapiedauer von mindestenszwei Wochen diskutiert werden sollte, sind:▶ Legionellosen, bei denen eine prolongierte Therapie empfoh-
len wird, ohne dass hierzu vergleichende Studien vorliegen.▶ bakteriämische S. aureus-Infektionen, bei denen Hinweise für
eine höhere Erfolgsrate bei einer Therapiedauer von mindes-tens 14 Tagen vorliegen [168]. Für die Kombination aus Bakte-riämie und Pneumonie, die als komplizierte S. aureus-Bakteri-ämie eingestuft wird, wird überwiegend eine vierwöchigeTherapiedauer empfohlen [169*].
▶ invasive pulmonale Aspergillosen, bei denen eine Therapie-dauer von 6–12 Wochen empfohlen wird [170]; diese Emp-fehlung wurde allerdings von immundefizienten Patienten-kollektiven abgeleitet.
Zu einer fix vorgegebenen Therapiedauer von unter acht Tagengibt es keine Studien. Allerdings konnte in einem RCT über eineprotokollgesteuerte Therapie (Absetzen der Antibiotika, wennalle folgenden Kriterien erfüllt waren: Fieber <38,3°, Leukozyten<10.000/µl oder Abfall um 25%, kein purulentes Sputum, keineZunahme des radiologischen Infiltrates, pO2/FiO2>250mmHg)die Therapiedauer signifikant von acht Tagen (Vergleichsgruppe)auf sechs Tage gesenkt werden. Hinsichtlich Rezidivrate undSterblichkeit wurden keine Unterschiede gefunden [171].Zur Steuerung und Verkürzung der Therapiedauer durch Biomar-ker gibt es positive Studien [162]. Ihr Einsatz kann zur Einspa-rung von Antibiotika und damit zur Reduktion des Selektions-drucks beitragen. Sie werden dennoch aus folgenden Gründenzurzeit nicht generell empfohlen:1. Die Standardgruppen, gegen die Biomarker evaluiert wurden,
weisen eine sehr hohe Behandlungsdauer auf, die nach klini-schen Studien [49], aber auch den Biomarker-Studien selbst,nicht angemessen sind. So sollte die durchschnittliche Dauerder Antibiotikagabe acht Tage nicht überschreiten. Auch untereiner PCT-gesteuerten Therapie wird dieses Ziel nur gering-fügig unterschritten.
2. Es liegen keine Kosten-Nutzen-Studien vor.3. Andere, sehr einfache und kostenfreie Strategien der Reduk-
tion der Therapiedauer [45,156] stehen in Konkurrenz zubiomarkergesteuerten Strategien. Ob Biomarker diesennoch überlegen sind, steht in Zweifel.
E 19: Welches Vorgehen sollte bei einem Therapie-versagen gewählt werden?Bei Therapieversagen sollte eine erneute, wenn möglich invasiveDiagnostik zur Klärung der Ätiologie erfolgen. In Abhängigkeitvom differenzialdiagnostischen Spektrum ist darüber hinauseine erweiterte bildgebende Diagnostik zu erwägen.Schwache Empfehlung, Evidenz BEin Therapieversagen bei HAP stellt eine vital bedrohliche Situa-tion dar, die rasches Handeln und eine zielgerichtete Diagnostikerfordert. Es ist definiert als fehlendes klinisches Ansprechenund/oder Ausbreitung der Röntgeninfiltrate zum Zeitpunkt derReevaluation nach 48–72 Stunden. Bei Patienten mit HAP undschwerer Sepsis oder septischem Schock ist eine fehlende Besse-rung oder Verschlechterung des Sepsisstadiums als Anzeichendes Therapieversagens zu werten. Darüber hinaus identifiziertedie multivariate Post-hoc-Analyse eines RCT mit 740 Patienteneine fehlende Verbesserung von paO2/FiO2 an Tag 3 als unab-hängigen Prädiktor für ein Therapieversagen [172].Die Ursachen eines Therapieversagens bei HAP sind vielfältig(●" Tab.14). Zum Nachweis einer Infektion mit Erregern, die eineprimäre oder sekundär erworbene Resistenz gegenüber der ini-
tialen Antibiotika-Therapie aufweisen, oder einer Superinfektionsollte eine erneute mikrobiologische Diagnostik aus respiratori-schen Materialien erfolgen. Die in vielen Studien gefundeneleicht überlegene Sensitivität einer invasiven Diagnostik kann indieser Situation eine bronchoskopische Diagnostik begründen[173,174]. Es bestehen jedoch grundsätzlich dieselben Limitatio-nen der quantitativen Kultur wie bei primärer Evaluation [175].Eine Therapiepause („diagnostisches Fenster“) ist nicht indiziert.Die Diagnostik soll vor Gabe neuer Antibiotika erfolgen [116]. Einweiterer Vorteil der bronchoskopischen Diagnostik ist die Klä-rung nicht-infektiöser Differenzialdiagnosen wie interstitiellerLungenerkrankungen, alveolärer Hämorrhagien oder Atelekta-sen. Zur Klärung der dem Therapieversagen zugrunde liegendenUrsache kann eine erweiterte Bildgebung mit Thorax-CT, Echo-kardiografie oder Thoraxsonografie indiziert sein.Ein Therapieversagen kann auch bei empfindlichem Erreger vor-liegen, wenn sich eine Ausbreitung der Infektion in die Pleura(Pleuraempyem) oder größere pulmonale bzw. extrapulmonaleEinschmelzungen entwickelt haben, die die Effektivität der Anti-biotika behindern und eine Drainagetherapie erfordern.
E20: Sollte eine „Ventilator-assoziierte Tracheo-bronchitis“ (VAT) antimikrobiell therapiert werden?Bei beatmeten Patienten stellt eine VAT möglicherweise einenRisikofaktor für die Entwicklung einer VAP dar. Eine Antibiotika-Therapie kann nicht empfohlen werden, da hierfür keine ausrei-chende Evidenz besteht.Keine Empfehlung, Evidenz CIn Ausnahmefällen sollte bei Risikopatienten und/oder Kolonisa-tion mit MRE bei zunehmendem purulentem Atemwegssekretoder rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen eine Anti-biotika-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz CDerzeit existiert keine einheitliche Definition der VAT. In Studienwurden klinische Zeichen der tiefen Atemwegsinfektion (Leuko-zytose, Fieber, purulentes Sekret) ohne neu aufgetretene oderprogrediente Infiltrate zugrundegelegt. Eine exakte radiologi-sche Abgrenzung zwischen VAT und VAP kann im Einzelfallschwierig sein. Bestätigt wird die klinische Diagnose durch mi-krobiologische Befunde im Trachealsekret (Gramfärbung, Kul-tur). Mit den gleichen Einschränkungen wie bei der VAP kann
Tab. 14 Differenzialdiagnose des Therapieversagens bei HAP.
Bei korrekter Diagnose– Infektion mit primär resistentem bakteriellen oder nichtbakteriellenErreger
– Resistenzentwicklung unter Therapie– Unterdosierung der antimikrobiellen Therapie– Superinfektion mit „neuem“ Erreger– einschmelzende/organüberschreitende Infektion(z. B. Lungenabszess, Pleuraempyem)
Diese Diagnosen können durch adäquate mikrobiologische Diagnostik bzw.thorakale Bildgebung bestätigt oder ausgeschlossen werden.
Bei Fehldiagnose HAP– interstitielle Lungenerkrankung (z. B. cryptogen organisierendePneumonie [COP], medikamenten-induzierte Pneumonitis)
– kongestive Herzinsuffizienz– Lungenembolie/Lungeninfarkt– alveoläre Hämorrhagie– Aspirationssyndrom– Atelektase
Die Überprüfung dieser Diagnosen erfordert Echokardiografie, Bronchosko-pie mit Differenzialzytologie bzw. Angio-CT.
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hierbei der semiquantitative bzw. quantitative Erregernachweiszur Differenzierung zwischen Kolonisation und Infektion beitra-gen. Häufig zugrunde gelegte Schwellenwerte liegen bei 105–106
KBE/ml, sind allerdings nicht systematisch untersucht.Insgesamt stellt die VAT derzeit noch kein valides diagnostischesKonzept dar. Hieraus ergeben sich auch wesentliche Limitationender bislang durchgeführten Studien an kleinen Patientenkollekti-ven zur Therapie der VAT mit systemischen +/– aerosoliertenAntibiotika. Palmer et al. [176] fanden unter aerosolierten Anti-biotika (Gentamicin und/oder Vancomycin, n=19) eine Reduk-tion pulmonaler Infektionszeichen gegenüber Plazebo (n=24).Allerdings lag bei lediglich 11 Patienten eine alleinige VAT vor;bei 32 der insgesamt 43 Patienten bestand zusätzlich eine VAP,die systemisch mit Antibiotika therapiert wurde. Nseir et al.[177] dokumentierten bei Patienten mit VAT unter 8-tägigerintravenöser Antibiotika-Therapie (n=22) eine Abnahme konse-kutiver VAP-Episoden, mehr beatmungsfreie Tage und eine nied-rigere ICU-Mortalität gegenüber der unbehandelten Kontroll-gruppe (n=36). Weitere klinische Studien zur Bestätigung dieserBefunde, aber auch zur Klärung der Diagnosekriterien, des Nut-zen-Risiko-Verhältnisses sowie potenzieller Vorteile inhalativervs. systemischer Antibiotika-Applikation bleiben abzuwarten.Beim derzeitigen Kenntnisstand kann daher eine antimikrobielleTherapie der VAT nicht generell empfohlen werden. Unabhängighiervon kann nach Meinung der Leitliniengruppe im Einzelfallbei Risikopatienten mit zunehmend purulentem Atemwegsse-kret ein Therapieversuch erwogen werden. Hierzu gehören z.B.Patienten mit rezidivierenden Pneumonien unter Beatmung, be-kannter tracheobronchialer Kolonisation mit MRE, insuffizienterSekretelimination durch Hustenschwäche oder Dysphagie mitAspirationsneigung, insbesondere im Beatmungsentwöhnungs-prozess. Für eine antimikrobielle Therapie einer Tracheobronchi-tis nach thoraxchirurgischen Eingriffen gibt es keine Evidenz.
E21: Wann ist eine inhalative antimikrobielle Therapieder VAP (allein/in Kombination mit systemischerTherapie) indiziert?Eine inhalative Antibiotika-Therapie kann derzeit nicht generellempfohlen werden. In ausgewählten Fällen, wie bei Vorliegenmultiresistenter Erreger, sollte die Gabe von aerosoliertem Colis-tin oder Tobramycin zusätzlich zu einer systemischen Antibiotika-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz CInhalative Antibiotika spielen bei der Therapie von Patienten mitcystischer Fibrose und chronischer Infektion durch P. aeruginosaeine wichtige Rolle. Zur alleinigen oder adjunktiven inhalativenTherapie der beatmungsassoziierten Pneumonie existieren zwarvielversprechende tierexperimentelle Studien; ihr Stellenwertbei Patienten mit VAP ist hingegen noch ungeklärt. Prospektive,kontrollierte Studien mit relevanten Fallzahlen liegen nicht vor.Korbila et al. untersuchten in einer retrospektiven, zweiarmigenKohortenstudie 121 Patienten mit VAP, die bei Nachweis vonMRE (vornehmlichA. baumannii, sowie P. aeruginosa undK. pneu-moniae) mit Colistin i. v. behandelt worden waren. 78 dieser Pa-tienten hatten zusätzlich Colistin inhalativ erhalten und wieseneine höhere Heilungsrate auf bei unveränderter Krankenhaus-Mortalität [178]. Ghannam et al. fanden in einer retrospektivenFall-Kontrollstudie an Tumorpatienten mit VAP (69% P. aerugi-nosa) Vorteile einer inhalativen Aminoglykosid- oder Colistin-Therapie gegenüber einer intravenösen Applikation dieser Medi-kamente im Hinblick auf klinische und mikrobiologische Infek-tionszeichen [179]. Eine nicht kontrollierte retrospektive Studie
[180] deutet auf einen möglichen Nutzen von adjunktivem, aero-soliertem Tobramycin, Amikacin oder Colistin bei VAP hin.Durch die Aerosolierung von Antibiotika lassen sich hohe lokaleKonzentrationen erreichen. Dies kann insbesondere bei Infektio-nen mit MRE vorteilhaft sein, bei denen hohe Konzentrationenam Ort der Infektion erforderlich sind. Zudem vermindert dielokale Applikation den Selektionsdruck auf die Darmflora undbietet Vorteile hinsichtlich systemischer Nebenwirkungen, wiebei vorbestehender Niereninsuffizienz. Andererseits ist die Pene-tration aerosolierter Antibiotika in das betroffene Lungenparen-chym unter klinischen Bedingungen unklar.Derzeit kann eine Indikation zur inhalativen Antibiotikatherapieder VAP im Einzelfall bei Patienten mit Nachweis von MRE erwo-gen werden, die systemisch nicht ausreichend oder nur unter In-kaufnahme erheblicher Toxizitäten behandelbar sind. Auf denEinsatz geeigneter Verneblersysteme sollte geachtet werden, umeine ausreichende Deposition und eine optimale Tröpfchengrößezu gewährleisten. Zudem kann die effektive Dosierung unter Be-atmung erheblich differieren. Die inhalative Applikation kannferner in Einzelfällen zu Bronchospasmus und Husten führen.Der Nutzen einer inhalativen Monotherapie ohne gleichzeitigesystemische Antibiotika-Therapie ist ungeklärt.
E22: Wie sieht die adäquate gezielte Therapie aus beiNachweis von Infektionen mit: MRSA – Pseudomonasaeruginosa – Acinetobacter baumannii – Stenotrophomo-nas maltophilia – ESBL-bildenden Enterobakterien –Carbapenem-resistenten Enterobakterien?Bei der gezielten Therapie der HAP soll die Substanzauswahl nachden folgenden Kriterien erfolgen:▶ MRSA-Stämme: Geprüfte Antiinfektiva in der Monotherapie
sind Vancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Bei schwererErkrankung stellt eine Kombination von Vancomycin mitRifampicin eine weitere Option dar.
▶ P. aeruginosa: Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin, die Carbape-neme Doripenem, Imipenem und Meropenem sowie Cipro-floxacin und Levofloxacin sind wirksame Therapieoptionen.Die Kombination eines pseudomonaswirksamen Betalaktam-Antibiotikums mit einem Aminoglykosid (Gentamicin, Tobra-mycin, Amikacin) oder einem Fluorchinolon ist im Einzelfall zuerwägen (schwere Infektion). Eine Überlegenheit gegenüberder Monotherapie ist aber nicht sicher belegt. Bei Resistenzgegenüber allen Standardsubstanzen ist eine Therapie mitColistin indiziert; eine Kombinationstherapie ist hierbei anzu-streben, möglichst in Rücksprache mit einem Infektiologen/Mikrobiologen.
▶ ESBL-Stämme: Carbapeneme sind wirksam. Bei zusätzlicherResistenz gegen Carbapeneme kommt Colistin zum Einsatz,möglichst in Kombination.
▶ Stenotrophomonas maltophilia: Bei In-vitro-Empfindlichkeit istCotrimoxazol indiziert. Bei Resistenz gegenüber Cotrimoxazolsoll eine Sensibilitätsprüfung auf Ceftazidim, Moxifloxacin, Le-vofloxacin, Tigecyclin und Ticarcillin/Clavulansäure erfolgenund auf eine dieser Substanzen zurückgegriffen werden. Zuvorist die klinische Relevanz des Isolates zu prüfen.
▶ Acinetobacter spp.: Imipenem oder Meropenem sind amhäufigsten wirksam. Bei Panresistenz ist Colistin indiziert,möglichst in Kombination mit einer weiteren in vitrowirk-samen Substanz. Tigecyclin stellt eine zusätzliche Optionfür die Salvage-Therapie dar.
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Zur Therapiedauer s. Empfehlung E18.Die Notwendigkeit einergenerellen Kombinationstherapie ist nicht etabliert. Angabenzur Dosierung finden sich im Kapitel Antiinfektiva.Starke Empfehlung, Evidenz BPneumonien durch multiresistente Bakterien wie MRSA oderP. aeruginosa gehen häufiger als bei anderen Erregern mit einemTherapieversagen einher [36,148,151,181], vor allem bei inadä-quater Therapie [154] oder verzögertem Therapiebeginn [142].Für MRSA konnte jedoch gezeigt werden, dass bei angemessenerTherapie die Letalität im Vergleich zuMSSA nicht erhöht ist [182,183].Die Prüfung neuer Substanzen in der Therapie der HAP durchMRSA wie Linezolid und Quinopristin/Dalfopristin gegenüberden Glykopeptiden Vancomycin und Teicoplanin zeigte wider-sprüchliche Ergebnisse. Eine Metaanalyse über Studien zu Line-zolid versus einem Glykopeptid ergab in der empirischen Thera-pie keine klinische Überlegenheit einer der beiden Substanzen[184*]. Nur in einer methodisch angreifbaren retrospektivenAnalyse zweier gepoolter, prospektiver Studien, die ebenfalls je-weils keine Überlegenheit von Linezolid gegenüber Vancomycinaufwiesen, zeigten die Subkollektive von Patienten mit MRSA-Pneumonie unter Linezolid eine höhere klinische Erfolgsrateund eine geringere Letalität [185]. Bei Patienten mit kulturell ge-sicherter, vorwiegend nosokomialer MRSA-Pneumonie zeigtensich in einer großen prospektiven, multizentrischen Studie mitdem Ziel, eine Nicht-Unterlegenheit nachzuweisen (non inferior-ity design), keine Unterschiede zwischen Vancomycin und Line-zolid hinsichtlich der 60-Tage-Letalität. In der Per-Protocol-Popu-lation zeigte sich unter Linezolid ein besseres klinisches Anspre-chen, allerdings mit weiten Konfidenzintervallen der Signifikanz,sodass der tatsächliche Effekt fraglich bleibt [186*]. Risikofakto-ren wie invasive Beatmung und Bakteriämie waren nicht gleichverteilt, die erzielten Spiegel für Vancomycinwaren nicht in allenFällen ausreichend. Die Nephrotoxizität war in dieser Studie inder Linezolid-Gruppe signifikant geringer als in der Vancomy-cin-Gruppe.Die Bewertung der Ergebnisse dieser Studien wurde in der Leit-liniengruppe kontrovers diskutiert. Es bestanden unterschiedli-che Auffassungen darüber, ob die insgesamt nicht konsistentenResultate hinsichtlich der Wirksamkeit und Nephrotoxizität derbeiden Vergleichssubstanzen den Schwierigkeiten in der Durch-führung von Studien unter Einschluss von Patienten mit nosoko-mialer MRSA-Pneumonie oder einer tatsächlich fehlenden Über-legenheit von Linezolid zuzuschreiben ist.Insofern bleibt die bevorzugte Therapie von nosokomialenMRSA-Pneumonien dem Ermessen des Klinikers und seiner Ein-schätzung der Studienlage überlassen.Quinopristin/Dalfopristin war äquivalent gegenüber Vancomycinin der Therapie der nosokomialen Pneumonie überwiegend ma-schinell beatmeter Patienten, sowohl im Gesamtkollektiv wie inder bakteriologisch auswertbaren Patientengruppe [187]. DasPräparat ist in Deutschland nicht verfügbar. Im Hinblick auf diePharmakokinetik und -dynamik von Vancomycinwurden Patien-ten mit Bakteriämie oder Pneumonie durch MRSA in zwei Dosie-rungsmodi untersucht. Die kontinuierliche Infusion mit einemZielspiegel von 20–25mg/l ergab im Vergleich zur Intervallgabealle 12 Stunden mit einem angestrebten Talspiegel von 10–15mg/l gleiche klinische und mikrobiologische Erfolgsraten [188].Das frühere Erreichen des Zielspiegels, geringere Schwankung inder Serumkinetik und die geringeren Kosten für Serumspiegel-kontrollen und Medikamente können Argumente für die konti-nuierliche Applikation sein. Der Stellenwert einer Kombinations-
therapie aus Vancomycin und Rifampicin wurde in einer rando-misierten monozentrischen Studie geprüft [189*]. Sie ergab eineÜberlegenheit der Kombination im Hinblick auf die klinische Er-folgsrate bei nachgewiesener MRSA-Infektion (primärer End-punkt), weist allerdings eine Reihe von Limitationen auf wie be-grenzte Patientenzahl und inkonsistente Resultate bei verschie-denen Endpunkten. Weitere Antiinfektiva wie Fosfomycin undCotrimoxazol, die in vitro gegenüber MRSA aktiv sind, wurdenin der Indikation HAP nicht geprüft.Während in der empirischen Initialtherapie die Kombinationeines pseudomonaswirksamen Betalaktams mit einem Amino-glykosid oder einem Fluorchinolon höhere Erfolgsraten durch Er-fassung von MRE ergibt, zeigen sich in der gezielten Behandlungvon Erkrankungen durch P. aeruginosa keine sicheren Vorteileder Kombination (s. Empfehlung E14). In einer großen nichtinter-ventionellen Kohortenstudie war die Monotherapie mit einempseudomonaswirksamen Betalaktam oder Fluorchinolon derKombinationstherapie (Betalaktam+Aminoglykosid oder Fluor-chinolon) nicht unterlegen [154]. Allerdings ging Meropenemgegenüber der Kombination von Ceftazidim und Tobramycin ineiner anderen Prüfung häufiger mit einem Therapieversagen ein-her, während zugleich die klinische und mikrobiologische Hei-lungsrate bei Vorliegen anderer Erreger durchMeropenem höherwar [147]. Subgruppenanalysen von Studien bei Patienten mitNachweis von P. aeruginosa ergaben für Imipenem eine höhereRate von Therapieversagen gegenüber Ceftazidim oder Piperacil-lin/Tazobactam [1901–192]. Im Vergleich zwischen Imipenemund Ciprofloxacin fanden sich keine Unterschiede in der Eradika-tion von P. aeruginosa [148]. Doripenem war gegenüber Imipe-nem klinisch äquipotent [47]. Bei Nachweis einer Multiresistenzgegenüber pseudomonaswirksamen Antibiotika oder bei Thera-pieversagen wurde in kleineren Kohortenstudien erfolgreichPolymyxinBundPolymyxinE (Colistin) eingesetzt,meist alsKom-binationstherapiemit verschiedenen Partnersubstanzen [65–67,193]. Die Bakterizidie von Colistin kann durch die Kombinationmit anderen Substanzen erhöht werden [194]. Adjunktiv zursystemischen Therapie wurde Polymyxin B in einer kleinen ein-armigen Kohortenstudie erfolgreich inhalativ eingesetzt [195].Die Evidenz zur Therapie anderer multiresistenter Bakterien be-schränkt sich auf kleine monozentrische Beobachtungsserien.Pneumonien durch ESBL-bildende Enterobakterien (vor allemKlebsiella spp. und E. coli) sind der Behandlung mit einem Carba-penem zugänglich [196]. Das nicht pseudomonaswirksame Erta-penem kann die Selektion Carbapenem-resistenter Stämme ver-hindern. Andere, in vitro wirksam getestete Antiinfektiva solltenwegen ungenügender klinischer Wirksamkeit nur nach Rück-sprache mit einem Infektiologen/Mikrobiologen eingesetzt wer-den [197]. Meist in Kombination mit ESBL finden sich auch Car-bapenemase-bildende Gram-negative Bakterien. Sie wurden inKasuistiken und kleinen Fallserien mit Colistin und Tigecyclin,zum Teil in Kombination mit Aminoglykosiden, behandelt [193,198*]. Eine gepoolte Analyse von 13 Therapiestudien zu Tigecy-clin ergab allerdings für Patienten mit VAP eine Exzessletalitätim Vergleich zu den Komparatoren. Die Substanz ist zur Therapieder HAP nicht zugelassen und sollte ausschließlich in der Salva-ge-Therapie eingesetzt werden. Die entsprechenden FDA-War-nungen sind bei einer Anwendung im Einzelfall zu beachten (s.Kapitel Antiinfektiva).A. baumannii und S. maltophilia weisen regelmäßig eine Multi-resistenz auf. Der Nachweis von S. maltophilia in respiratorischenIsolaten ist häufig die Folge einer prolongierten Therapie miteinem Carbapenem. Die klinische Bedeutung ist oft zweifelhaft
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und sollte immer kritisch geprüft werden [199]. Bei Therapie-bedürftigkeit wurden Cotrimoxazol und Tigecyclin [200] einge-setzt. A. baumannii weist sehr unterschiedliche Resistenzmusterauf und wird entsprechend dem Antibiogramm behandelt. DieIsolate sind oft gegen Ampicillin/Sulbactam, Carbapeneme oderTigecyclin sensibel [201*]. Die Testung auf Ampicillin/Sulbactamin der Routinediagnostik ist allerdings nicht zuverlässig, sodassdiese Option von der Leitliniengruppe nicht empfohlen wird.Zur Therapie wurden lediglich kleine Fallserien publiziert. Dabeikamen Tetrazykline [202], Tigecyclin [203,204], Ampicillin/Sul-bactam [205–207], Meropenem [208] und Imipenem [207] zumEinsatz. Pneumonien durch panresistente Isolate werden mitColistin behandelt [209,210,65]. Die notwendige Therapiedauerist nicht bekannt. In einer großen kontrollierten Studie war beiVorliegen von P. aeruginosa und anderen nicht-fermentierendenGram-negativen Bakterien nach einer Dauer von 15 Tagen einRezidiv weniger häufig als nach acht Tagen [49].
AWMF-Registernummer 020/013
Interessenkonflikt!
Eine Auflistung der Interessenkonflikte finden Sie im Internetunter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-013m_S3_Nosokomiale_Pneumonie_Epidemiologie_Diagnostik_Thera-pie_2012-10_01.pdf.
Institute1 Medizinische Klinik III, Pneumologie und Infektiologie, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Lübeck
2 Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Universität Würzburg, Würzburg3 Lungenfachklinik Immenhausen, Immenhausen4 Klinik für Pneumologie, Lungenklinik Heckeshorn, HELIOS KlinikumEmil von Behring, Berlin
5 Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, UniversitätsklinikumUlm, Ulm
6 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie m. S. operativeIntensivmedizin, Campus Virchow Klinikum und Campus Mitte, Berlin
7 Thoraxzentrum Ruhrgebiet, Klinik für Pneumologie und Infektiologie,Ev. Krankenhaus Herne, Augusta-Kranken-Anstalt Bochum, Bochum
8 Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Charité, Universitätsmedizin Berlin,Campus Benjamin Franklin, Berlin
9 Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Abteilung für Medizinische Mikro-biologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum
10 Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie,Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin
11 Stabsstelle Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am Klinikumder Universität München, München
12 Medizinische Klinik und Poliklinik 1 m. S. Pneumologie, UniversitätsklinikumCarl Gustav Carus an der TU Dresden, Dresden
13 Zentrum Infektiologie und Reisemedizin Freiburg, UniversitätsklinikumFreiburg, Freiburg
14 Medizinische Klinik III, Pneumologie und Infektiologie, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Lübeck
15 Medizinische Klinik, Forschungszentrum Borstel, Borstel16 Klinik für Pneumologie, Infektiologie und internistische Intensivmedizin,Klinikum Lüdenscheid, Lüdenscheid
17 Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II, Pneumologie und Inten-sivmedizin, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen
18 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie m. S. operativeIntensivmedizin, Campus Virchow Klinikum und Campus Mitte, Berlin
19 Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitäts-klinikum Jena, Jena
20 Maastricht University Medical Center, Department of Respiratory Medicine,Maastricht, Niederlande
21 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik m. S. Infektiologieund Pneumologie, Campus Charité Mitte, Berlin
22 Medizinische Klinik, Pneumologie und Infektiologie, Klinikum DortmundgGmbH, Dortmund
23 Robert Koch-Institut, Berlin24 Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitäts-klinikum Carl Gustav Carus, Dresden
25 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik m. S. Infektiologieund Pneumologie, Campus Virchow-Klinikum, Berlin
26 Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene, Klinikumder Universität zu Köln, Köln
27 Institut für Chirurgische Forschung, Philipps-Universität Marburg, Marburg28 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie m. S. operativeIntensivmedizin, Campus Virchow Klinikum und Campus Mitte, Berlin
29 Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie742
Her
unte
rgel
aden
von
: Deu
tsch
e G
esel
lsch
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neum
olog
ie. U
rheb
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Hellin
gTS
,1996
[87]
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tin
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993
[86]
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N,1
999
[85]
Clin
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pneu
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25
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,1996
[87]
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,1992
[90]
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1993
[89]
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[91]
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VAP
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 743
Her
unte
rgel
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[156]
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2008
[96]
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[94]
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[212]
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[95]
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F,2008
[213]
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and
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pneu
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999
[85]
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie744
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[106]
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2008
[163]
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2005
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[102]
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2008
[99]
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[100]
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[214]
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keine
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[215]
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[104]
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,2008
[105]
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[107]
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pneu
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Single
center,
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008
[161]
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[162]
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[108]
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 745
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[111]
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aN,2
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[218]
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2009
[113]
System
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[114]
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68
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lpsg
1
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
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Erster
Autor
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Qualität
Konsisten
zRe
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Clec'hC,2
006
[219]
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nquan
titative
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neu
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keine
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(+)
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Solé
ViolánJ,2000
[220]
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tofq
uan
titative
inva
sive
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niques
intheman
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entan
doutcomeofm
echan
icallyve
ntilated
patients
withsu
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monia.
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prosp
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+mäß
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nicht
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tät,ke
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der
Antibiotika
TimsitJF,1
996
[221]
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oso
comialp
neu
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ventilatedpatients:
influen
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keine
Interven
tion
387
prosp
ective
cohort
study
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(+)
mäß
iginva
sive
Diagnostikohne
Effekt
ChastreJ,1995
[222]
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ronch
oscopictech
niques
forthediagnosis
ofn
oso
comialp
neu
monia.
keine
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20
post
mortem
cohort
study
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Bco
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wellw
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lung
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Bper-
form
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mortem
)
FagonJY,1
993
[86]
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dtrea
tmen
tofn
oso
comialp
neu
moniain
ventilated
patients.
Therap
ieSteu
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413
Multicen
ter,
prosp
ective
,randomized
multivariate
Analyse
++
hoch
PapazianL,1993
[223]
Areap
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lindbronch
ialsam
plin
gin
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logicdiagnosisofn
oso
comialb
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opneu
monia.
Aco
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keine
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ples
prosp
ective
rVergleich,T
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kenrandomisiert
deskriptiv
+hoch
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Cgleich
TheCan
adianCritica
lCareTrialsGroup,2
006
[118]
Arandomized
trialo
fdiagnostictech
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forve
ntilator-
asso
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pneu
monia.
BALoder
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tita-
tiv“
bed
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undMRSA
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Croce
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004
[224]
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forve
ntilator-
asso
ciated
pneu
moniausingquan
titative
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keine
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NPV
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s95;b
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98%
Sirven
tJM
,2003
[225]
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bronch
oalve
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pneu
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82
prosp
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ROC
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82%sp
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Torres
A,2
000
[126]
Samplin
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ntilator-asso
ciated
pneu
monia:
valid
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dmicrobiological
reference
s.
keine
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25
post
mortem
cohort
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deskriptiv
+mäß
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mortem
study
RuizM,2
000
[117]
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sive
versusinva
sive
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pneu
monia:e
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76
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ective
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randomized
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multivariate
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,len
gth
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 747
Her
unte
rgel
aden
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: Deu
tsch
e G
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lsch
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neum
olog
ie. U
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chtli
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esch
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(Fortsetzung
)
Erster
Autor
Titel(gek
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Interven
tion
NDesign
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Konsisten
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Komm.
PapazianL,1995
[121]
Bronch
oscopicorb
lindsamplin
gtech
niques
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pneu
monia.
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Solé-ViolánJ,1994
[120]
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icroscopicex
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r-gan
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pneu
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Torres
A,1
994
[226]
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pneu
monia.C
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30
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M,1
993
[173]
Quan
titative
culturesofe
ndotrach
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pneu
monia.
keine
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102
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cohort
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++
hoch
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s;NPV
72%(PSB
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ShorrAF,2005
[227]
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sive
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entilator-
asso
ciated
pneu
monia:a
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keine
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628
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hoch
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N,1
999
[85]
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pneu
monia
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iate
post-
mortem
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keine
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25
observational
deskriptiv
+hoch
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Wan
nisteineinva
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Diagnostik
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Autor
Titel(gek
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NDesign
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ViolánJ,2000
[220]
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monia.
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itvo
ndiagnos-
tischer
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88
Single
center,
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gut
gut
gut
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TimsitJF,1
996
[128]
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irway
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noso
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neu
moniain
ventilatedpatients.
keine
91
Single
center,
Kohorten
studie
deskriptiv
gut
gut
hoch
ChastreJ,1995
[222]
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ronch
oscopictech
niques
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diagnosisofn
oso
comialp
neu
monia.
keine
20
Single
center,
post
mortem
deskriptiv
gut
gut
hoch
exzelle
nte
Studie
TheCan
adian
Critica
lCareTrials
Group,2
006
[118]
Arandomized
trialo
fdiagnostictech
niques
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ventilator-asso
ciated
pneu
monia.
Outcomein
Abhän
-gigke
itvo
ndiagnos-
tischer
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dardisierter
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tialer
Therap
ie
740
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gut
gut
hoch
exzelle
nte
Studie
WuCL,2002
[174]
Quan
titative
culture
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ndotrach
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entilator-asso
ciated
pneu
moniain
patients
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deskriptiv
gut
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zum
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rsag
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Torres
A,2
000
[126]
Samplin
gmethodsforve
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ciated
pneu
monia:
valid
ationusingdifferenthistologican
dmicrobiological
reference
s.
keine
25
Single
center,
post
mortem
deskriptiv,
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Indices
gut
gut
hoch
exzelle
nte
Studie
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie748
Her
unte
rgel
aden
von
: Deu
tsch
e G
esel
lsch
aft f
ür P
neum
olog
ie. U
rheb
erre
chtli
ch g
esch
ützt
.
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(Fortsetzung
)
Erster
Autor
Titel(gek
ürzt)
Interven
tion
NDesign
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Qualität
Konsisten
zRe
leva
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Komm.
RuizM,2
000
[117]
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sive
versusinva
sive
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ventilator-asso
ciated
pneu
monia:e
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Abhän
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itvo
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tischer
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76
Single
center,
prosp
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gut
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999
[228]
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niques
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entilator-asso
ciated
pneu
monia.C
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dianCritica
lCareTrialsGroup.
keine
141
Multicen
ter,
Kohorten
studie
deskriptiv
gut
gut
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JM,
1998
[119]
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dnoninva
sive
quan
titative
culture
samplin
gonoutcomeofv
entilator-asso
ciated
pneu
mo-
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tstudy.
Outcomein
Abhän
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itvo
ndiagnos-
tischer
Methode
51
Pilotstudie
outcome
mäß
igeingesch
ränkt
durchzu
geringeFallz
ahl
gering
Fàbregas
N,1
996
[124]
Histopathologican
dmicrobiologicaspec
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entilator-
asso
ciated
pneu
monia.
keine
25
post
mortem
deskriptiv
gut
gut
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Proble-
matikdes
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VAP
PapazianL,1995
[121]
Bronch
oscopicorb
lindsamplin
gtech
niques
forthe
diagnosisofv
entilator-asso
ciated
pneu
monia.
keine
38
post
mortem
deskriptiv
gut
gut
hoch
exzelle
nte
Studie
Torres
A,1
994
[226]
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ifferenttech
niques
forthediagnosisof
ventilator-asso
ciated
pneu
monia.C
omparisonwith
immed
iate
postmortem
pulm
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keine
30
post
mortem
deskriptiv
mäß
igmäß
igmäß
igeingesch
ränkt
durchzu
wen
igMaterial(nurz
wei
Proben
post
mortem
)
el-Ebiary
M,1
993
[173]
Quan
titative
culturesofe
ndotrach
ealasp
irates
forthe
diagnosisofv
entilator-asso
ciated
pneu
monia.
keine
102
Single
center,
Kohorten
studie
deskriptiv
gut
gut
hoch
gute
Studie
zum
Them
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mortem
Refe-
renze
n
FagonJY,2
000
[123]
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sive
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sive
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ntilator-asso
ciated
pneu
monia.A
random-
ized
trial.
Outcomein
Abhän
-gigke
itvo
ndiagnos-
tischer
Methode
413
Mulic
enter,
prosp
ektiv,
randomisiert
outcome
mäß
igmäß
iggering
system
atisch
erFe
hlerin
Ran
domisierung
Corley
DE,
1997
[229]
Reproducibility
ofthehistologicdiagnosisofp
neu
monia
amongapan
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nalysisofa
gold
stan
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keine
39
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gut
gut
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Refe-
renzfürV
APau
spatho-
logisch
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t
WermertD,1
998
[127]
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ulm
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monia.
keine
27
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gut
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renke
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hän
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sind
Marquette
CH,1
995
[122]
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moniain
ventilatedpatients:
prosp
ective
evaluationofd
iagnosticac
curacy
using
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stan
dard.
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Abhän
-gigke
itvo
ndiagnos-
tischer
Methode
28
post
mortem
deskriptiv
gut
gut
hoch
exzelle
nte
Studie
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 749
Her
unte
rgel
aden
von
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tsch
e G
esel
lsch
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ür P
neum
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ie. U
rheb
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chtli
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Autor
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ürzt)
Interven
tion
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Konsisten
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nz
Komm.
Zed
twitz-Lieb
enstein
K,2
005
[230]
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pneu
monia:Increa
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keine
47
Single
center,
Kohorten
studie
gut
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hoch
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mTh
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venKu
ltur
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998
[116]
Diagnosticac
curacy
ofp
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brush
and
bronch
oalve
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comialp
neu
monia:
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keine
63
Single
center,
Kohorten
studie
gut
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mTh
ema
BaselskiV
S,1992
[115]
Thestan
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pneu
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,2001
[129]
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ronch
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olarlav
agevo
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oxyg
enationin
mec
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icallyve
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with
pneu
monia.
keine
37
Single
center,
Kohorten
studie
gut
gut
gut
hoch
beste
Arbeitzu
mTh
ema
Empfehlung10
Wan
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llte
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ologisch
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erfolgen
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zB
Erster
Autor
Titel(gek
ürzt)
Interven
tion
NDesign
Analyse
Qualität
Konsisten
zEffekt
Releva
nz
Kommen
tar
Mee
rsseman
W,
2008
[135]
Galac
toman
nan
inbronch
oalve
olar
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gefluid:a
toolford
iagnosing
aspergillosisin
intensive
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unit
patients.
BALundserum
Galac
to-
man
anzu
rDiagnose
inva
-sive
rAsp
ergillose
bei
ICU
Patien
ten
110
observational
cohort
study
sens.Sp
ec.R
OC
curve,
group
comparison
++
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rum
GM
++
beste
Studie
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Them
a
Mush
erB,2
004
[231]
Asp
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toman
nan
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immunoassayan
dquan
titative
PCR
ford
iagnosisofinv
asiveaspergillosis
withbronch
oalve
olarlav
agefluid.
BALGalac
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anund
Asp
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Rzu
rDiag-
nose
inva
sive
rAsp
ergillo-
sebei
immunsu
pprimier-
tenPa
tien
ten
100(50IA)
observational
cohort
study
sens.Sp
ec.R
OC
curvegroup
comparison
++
BALG
M=BALP
CR
+
Bec
kerM
J,2003
[232]
Galac
toman
nan
detec
tionin
computerizedtomography
-based
bronch
o-alveo
larlava
gefluid
and
serum
inhae
matologicalpatients
atrisk
forinv
asivepulm
onary
aspergillosis.
BALundSe
rum
Galac
to-
man
anzu
rDiagnose
inva
sive
rAsp
ergillose
bei
immunsu
pprimierten
Patien
ten
160(17IA)+
Follo
wup
cohorte98
(22IA)
observational
cohort
study
sens.Sp
ec.P
PV,
NPV
group
comparison
++
BALGM>>Se
rum
GM
+
SennL,2008
[140]
1,3-Beta-D-gluca
nan
tigen
emiafor
earlydiagnosisofinva
sive
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neu
tropen
icpatients
withac
ute
leuke
mia.
1,3-b-D
-gluca
n(BG)a
nti-
gen
emiefürd
ieDiagnose
inva
sive
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infektionen
bei
immunsu
pprimierten
Patien
ten
95patients,
30prove
nor
probab
leIFIs
(13aspergil-
losis,15ca
n-
didiasis,an
d2mixed
IFIs)
observational
cohort
study
sens.Sp
ec.P
PV,
NPV
group
comparison
++
Sensitivity,spec
ifi-
city,p
ositive
pre-
dictive
value,
neg
-ativepredictive
value,
and
efficien
cyof2
(+)
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie750
Her
unte
rgel
aden
von
: Deu
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e G
esel
lsch
aft f
ür P
neum
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erre
chtli
ch g
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Empfehlung10
(Fortsetzung
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Erster
Autor
Titel(gek
ürzt)
Interven
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NDesign
Analyse
Qualität
Konsisten
zEffekt
Releva
nz
Kommen
tar
Odab
asiZ
,2004
[233]
Beta-D-gluca
nas
adiagnostic
adjunct
forinv
asivefungalinfec-
tions:va
lidation,c
utoffdev
elop-
men
t,an
dperform
ance
inpatients
withac
ute
mye
logen
ousleuke
mia
andmye
lodysplasticsyndrome.
1,3-b-D
-gluca
n(BG)a
nti-
gen
emiefürdie
Diagnose
inva
sive
rPilz
infektionen
bei
immunsu
pprimierten
Patien
ten(M
DS,
AML)
283patients,
16gesicherte
Fungäm
ie,
4probab
leund
33possible
inva
sive
fungal
infections
observational
cohort
study
(prosp
ective
)
Sens.Sp
ec.P
PV,
NPV
group
comparison
(+)
-Absence
ofa
posi-
tive
BGfindinghad
a100%neg
ative
predictive
value
(+)
Ostrosky-Zeich
-ner
L,2005
[234]
Multicen
terc
linicalev
aluationof
the(1–>3)b
eta-D-gluca
nassayas
anaidto
diagnosisoffungalinfec-
tionsin
human
s.
1,3-b-D
-gluca
n(BG)a
nti-
gen
emiefürdie
Diagnose
inva
sive
rPilz
infektionen
bei
immunsu
pprimierten
Patien
ten(M
DS,
AML)
333:1
63mit
inva
sive
nPilzinfektio-
nen
170Ko
n-
trolle
n
observational
cohort
study
(cross
sectional)
Sens.Sp
ec.P
PV,
NPV
group
comparison
++
++
Atacu
toffof6
0pg/m
L,thesensiti-
vity
andsp
ecificity
oftheassaywere
69.9
%an
d87.1
%,
resp
ective
ly
(+)
el-Ebiary
M,
1997
[235]
Significan
ceoftheisolationof
Can
didasp
eciesfrom
resp
iratory
samplesin
criticallyill,n
on-neu
tro-
pen
icpatients.A
nim
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iate
post-
mortem
histologicstudy.
Biopsies
andbiosamplin
goflungs/airw
aysofc
riti-
cally
ill,m
echan
icalve
nti-
latord
epen
dan
tpatients
whodied
25mec
han
i-ca
llyve
ntila-
tedpatients.
Post
mortem
analysis
post
mortem
cohort
study
Sens.Sp
ec.
++
niedriger
prädikti-
verWertder
Can
-didaKo
lonisation
fürinv
asiveInfek-
tion
–lowsample
size
Pittet
D,1
994
[236]
Can
didaco
lonizationan
dsu
b-
sequen
tinfectionsin
criticallyill
surgicalpatients.
Microbiologicalsamplin
gto
determineca
ndida
colonizationan
drisk
assesm
entz
inco
lonized
patients
todev
elopinva
-sive
candidiasis
29patients
withca
ndida
colonization
criticallill
surgical
patients
prosp
ective
cohort
study
logistic
regression
analysis,g
roup
comparison
++
Amongthepoten
-tialrisk
factors
for
candidalinfection,
threediscrim
ina-
tedtheco
lonized
from
theinfected
patient
–lowsample
size
WoodGC,2
006
[237]
Can
didasp
.iso
latedfrom
bronch
o-
alve
olarlav
age:
clinicalsignifican
cein
criticallyilltrau
mapatients.
Microbiologicalsamplin
gbyBALto
determinethe
risk
patients
todev
elop
inva
sive
candidiasisin
colonized
patients
62patients
withca
ndida
colonization
criticallill
trau
ma
patients
retrosp
ective
cohort
study
group
comparison
--
Only2of6
4ep
iso-
des
(3%)w
ere
trea
tedwithsys-
temican
tifungals.
–
Mee
rsseman
W,
2009
[32]
Significan
ceoftheisolationof
Can
didasp
eciesfrom
airw
aysamplesin
criticallyillpatients:
aprosp
ective
,autopsy
study.
Microbiologicalsamplin
gbyBALan
dpost
mortem
microbiological/histo-
pathologicalev
aluation
todeterminethefreq
uen
-cy
ofc
andidapneu
monia
inpatients
whodie
of
pneu
moniain
ICUs
232patients
whodiedin
theICU
2yprosp
ective
autopsy
study
group
comparison
++
Noca
sesofc
andi-
dapneu
moniade-
tected
over
a2ye
arperiodam
ong232
patients
whodied
inan
ICU
++
Rello
J,1998
[238]
Therole
ofC
andidasp
isolated
from
bronch
oscopicsamplesin
nonneu
tropen
icpatients.
mikrobiologisch
eUnter-
such
ungan
BAL
37Pa
tien
ten
mitpos.
Can
didaKultur
ausder
BAL
retrosp
ective
chartreview
innon-neu
trope-
nicpatients
group
comparison
(-)
+Contamination
was
classified
asdefinitein
3pa-
tien
ts(8.1
%)a
nd
probab
lein
30
others(81.0
%).
(+)
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 751
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[142]
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teremia:riskfactors
for
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delay
edrece
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antimicrobialtherap
yon
clinicaloutcome.
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ie-Delay
136
retrosp
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multivariat
(+)
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hneu
tro-
pen
erPa
t.)
Therap
ie-delay
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Mortalität
(n.s.)
+trea
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twithin
thefirst
24h,p
robab
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Ireg
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,2002
[143]
Clin
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theinitiationofa
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nti-
lator-asso
ciated
pneu
monia.
Therap
ie-Delay
107
Kohorte,
prosp
ektiv
multivariat
+VAPonly,p
atients
with
malignan
cies
included
delay
>24hhigh-
ermortality
+trea
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twithin
thefirst
24h,p
robab
lytheea
rlier
thebetter
Kumar
A,2
006
[130]
Durationofh
ypoten
sion
before
initiationofe
ffec
tive
antimicrobialtherap
yisthe
criticaldeterminan
tofsurvi-
valinhuman
septicsh
ock
.
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2731
retrosp
ektiv
multivariat
+Anstiegder
Leta-
lität
um
7,6
%pro
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ge-
rung
++
Validität
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Autor
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008
[239]
Effica
cyan
dsafety
ofd
oripen
emve
rsus
piperac
illin/tazobac
tam
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comial
pneu
monia:a
randomized
,open
-label,
multicen
terstudy.
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448
RCT
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43%NCE
81%Ko
mb
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81%vs.8
0%noninf
+
Höffke
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007
[145]
Arandomized
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uen
tialintra-
venous/oralm
oxifloxa
cinin
comparisonto
sequen
tialintrav
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patients
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ital-
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pneu
monia.
MXFvs.C
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RCT
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90%NVAP
noninf
(+)
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998
[189]
Prosp
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randomized
comparisonof
imipen
em-cila
statin
andpiperac
illin-tazo-
bac
tam
innoso
comialp
neu
moniaorp
eri-
tonitis.
IMPvs.T
AZ
154
RCT
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49%MV
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:IMP
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(+)
Yako
vlev
SV,
2006
[144]
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emve
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fepim
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neu
moniaac
quired
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unit.
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RCT,
DB
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excluded
noninf
+
Sopen
aN,2
005
[40]
Multicen
terstudyofh
osp
ital-acq
uired
pneu
moniain
non-IC
Upatients.
Diagnostikbei
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Aetiologie;
186
observational
deskriptive
immundef
not
excluded
Na
(+)
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie752
Her
unte
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Autor
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2007
[240]
Carbap
enem
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t-men
tofimmunoco
mpeten
tad
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withnoso
-co
mialp
neu
monia.
CPN
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2731
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TMeta
+(+
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mp;
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sub-
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<co
mp,
außer
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em,
insg
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höher
+
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006
[241]
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illin/
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bac
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ipen
em/
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combination
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tof
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neu
monia.
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437
RCT,
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(COPD
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50%CE
61vs.6
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ShorrAF,2005
[242]
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flox
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fortrea
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ciated
pneu
-monia:a
subgroupan
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from
arandomized
trial.
LVFvs.IMP
222
RCT
ITT
+59vs.6
3%CC;n
oninf
MVSu
b-
groupvo
nWestet
al.
ShorrAF,2005
[243]
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fortrea
tmen
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noso
comialp
neu
monia:
ameta-an
alysis.
FCvs.B
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5RCT
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+50%MV
CCeq
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>BL
+
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003
[244]
Cefep
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cilastatin
fortrea
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noso
comialp
neu
moniain
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care
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amulticen
ter,ev
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d,
prosp
ective
,ran
domized
study.
CFP
vs.IMP
281
RCT,
SBPP
+66%MV
PP:n
oninffürC
FPnichterreicht
(untCI–
16),so
nst
comp.
+
WestM,2
003
[180]
Levo
flox
acin
compared
with
imipen
em/cila
statin
follo
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acin
inad
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patients
withnoso
comial
pneu
monia:a
multicen
ter,
prosp
ective
,ran
domized
,open
-labelstudy.
LVFvs.IMP
438
RCT
PP+
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noninf,s.o.
s.Sh
orr
etal.
Alvarez
-LermaF,
2001,
[155]
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cyan
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tam
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susce
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ein
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neu
moniain
intensive
care
patients:
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randomized
multicen
tertrial.
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(+)
100%MV
64vs.6
2%;e
qual
(+)
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
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Autor
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000
[245]
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mialp
neu
monia:a
prosp
ecti-
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comparisonof
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acin
with
imipen
em/cila
statin.
CIP
vs.IMP
149
RCT
PP+
100%MV;PACIP
tend
better
71vs.7
9%eq
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FinkMP,1994
[148]
Trea
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mo-
niain
hosp
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patients:
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domized
,double-blin
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flox
acin
withim
ipen
em-cila
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heSe
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Pneu
monia
StudyGroup.
CIP
vs.IMP
405
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R,CR
+78%MV
CR69vs.5
9%
CIP>IM
P,also
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logReg
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+15%co
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NorrbySR
,1993
[191]
Monotherap
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hosp
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uired
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aclinicaltrialo
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eve
rsusim
ipen
em/cila
statin.
Europea
nStudyGroup.
CTZ
vs.IMP
254
RCT
PP+
(+)
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2%
+PA
C>I
BassettiM
,2006
[246]
Effica
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flox
acin
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ftazidim
ein
thetrea
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osp
ital-
acquired
pneu
moniain
the
intensive
care
unit.
LVF+CTZ
21
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CR81%
-
Berman
SJ,2
004
[247]
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emmonotherap
yfor
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tmen
tofh
osp
ital-
acquired
pneu
monia:results
ofa
multicen
tertrial.
MPN
255
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descript
-CR74%
-
WolffM
,1998
[248]
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ies
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moniain
intensive
care
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Pneu
moniaStudyGroup.
CPR
vs.C
TZ400
RCT,
DB
ITT
+69%MV
CR66vs.6
4%,e
quiv
+43%co
mbsu
ccess
withoutmodifica-
tion:m
onood.
comb41–46%
ChastreJ,2008
[47]
Effica
cyan
dsafety
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venousinfusionofd
oripen
emve
rsusim
ipen
emin
ventilator-
asso
ciated
pneu
monia:a
multi-
center,randomized
study.
DRPvs.IMP
531
RCT
MITT
+100%MV
68vs.6
4%
noninf,seve
re:supe-
rior;
PA:80vs.4
4%
+~30%co
mb
AMC/V
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008
[146]
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ntilator-asso
ciat-
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monia:a
system
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randomized
trials.
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7015
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++
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie754
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Qualität
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1998
[150]
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tmen
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pneu
moniawithpipe-
racillin-tazobac
tam/amikac
inve
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amulticen
ter,randomized
controlle
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Group.
TAZvs.CTZ
204
RCT
PP+
100%MV
51vs.3
6%noninf,
BR:T
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+co
mbAMC
Ahmed
S,2007
[249]
Trea
tmen
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entilator-asso
-ciated
pneu
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racillin-tazobac
tum
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amikac
invs
cefepim
ean
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randomized
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study.
TAZ-Avs.C
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LVF
93
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–100%MV
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kaum
Pseu
domonas
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997
[250]
Prosp
ective
,ran
domized
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acin
with
intrav
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ftazidim
ein
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trea
tmen
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oso
comial
pneu
monia.
CIP
vs.C
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RCT
?–
50%MV
87vs.8
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iegew
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NDesign
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Komm.
Chau
dharyM,
2008
[153]
Effica
cyan
dsafety
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dose
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cefepim
ean
dam
ikac
inin
comparisonwithce
fepim
ealonein
trea
tmen
tofn
oso
-co
mialp
neu
moniapatients.
CFP
vs.
CFP
+AMC
200
RCT
PP(+
)Comb>Mono
(+)
RubinsteinE,1995
[152]
Ceftazidim
emonotherap
yvs.ceftriaxo
ne/tobramyc
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uired
gram-neg
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AntibioticStudyGroup.
CTZ
vs.
CTX
+TO
B297
RCT
ITT
+60%MV
equal
–50%undInfektionen
,Nges
580
Cometta
A,1
994
[151]
Prosp
ective
randomized
com-
parisonofimipen
emmono-
therap
ywithim
ipen
emplus
netilm
icin
fortrea
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tof
seve
reinfectionsin
non-
neu
tropen
icpatients.
IMPvs.
IMP+NMC
177
RCT
Tox,
secCR
(+)
(+)
Combtoxischer
alsMono,
NMC
2xtgld
osiert
(+)
40%undInfektionen
,Nges
280
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 755
Her
unte
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Relev
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Komm.
Croce
MA,1
993
[149]
Empiricmonotherap
yve
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[146]
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2001
[252]
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Leitlinie756
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[158]
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2001
[157]
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[161]
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 757
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2008
[254]
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[167]
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
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[123]
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[175]
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2008
[176]
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2009
[177]
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ICU)
unv
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+
Ghan
nam
DE,
2009
[178]
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aminoglyco
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inca
nce
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ntila-
tor-asso
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Gram-neg
a-tive
bac
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monia:
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tance
.
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16+16Amino-
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i.v.,+
i.v.Beg
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multivariate
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mäß
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mäß
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[259]
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008
[260]
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aeruginosa.
Imipen
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BassettiM
,2008
[209]
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bau
man
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Kohorte,
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2007
[67]
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oso
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74
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 761
Her
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(Fortsetzung
)
Erster
Autor
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NDesign
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Konsisten
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EstesL,2007
[261]
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n.a.
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n.a.
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n.a.
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PereiraGH,
2007
[262]
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14
Kohorte,
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003
[184]
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gCI,2003
[142]
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136
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LevinAS,
2003
[204]
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2000
[194]
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Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie762
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Erster
Autor
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1999
[208]
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2007
[263]
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2001
[187]
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2009
[251]
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2009
[202]
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[207]
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2008
[205]
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28
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geführt
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 763
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(Fortsetzung
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Autor
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2008
[264]
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n.a.
n.a.
gering
gering
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JJ,
2007
[203]
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J,2007
[154]
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BassettiM
,2007
[195]
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2006
[66]
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L,2006
[83]
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005
[65]
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aprosp
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cohort
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nt
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie764
Her
unte
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2003
[49]
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2003
[201]
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J,2003
[265]
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wah
rsch
einlic
hreleva
nt
eingesch
ränkt
releva
nt
WoodGC,
2002
[206]
Comparisonofa
mpicillin-
sulbac
tam
andim
ipen
em-
cilastatin
forthetrea
tmen
tofa
cinetobac
terve
ntilator-
asso
ciated
pneu
monia.
Ampicilin/Sulb
vs.
Inipen
em77
Episo-
den
Kohorte,
monoz
entrisch
,retrosp
ektiv
deskriptiv
Imbalan
zinko
nsisten
t,dasehru
nglei-
cheKolle
ktive,
Amp/Su
irreleva
nt
zuviele
confounders
Michalopou-
losAS,
2005
[192]
Colistintrea
tmen
tin
patients
withICU-acq
uired
infectionsca
usedbymulti-
resistan
tGram-neg
ative
bac
teria:
therenaissan
ceof
anold
antibiotic.
Colistinbei
MDR-G
NB
43
retrosp
ektive
monoz
entrisch
eKohorte
deskriptiv
VAPnicht
isolie
rtan
aly-
sierbar
sieh
eQualität
releva
ntnurfür
Tox
klinisch
nicht
verw
ertbar
FagonJ-Y
,2000
[187]
Trea
tmen
tofg
ram-positive
noso
comialp
neu
monia:
Prosp
ective
randomized
comparisonofq
uinupris-
tin/dalfopristin
versusva
n-
comycin.
sieh
e:10712318
KalilAC,2
010
[183]
Linez
olid
versusva
nco
-mycin
orteicoplanin
for
noso
comialp
neu
monia:
asystem
aticreview
and
meta-an
alysis.
2329
Outcomebei
MDR-Erreg
ern
nichtthem
ati-
siert,so
ndern
HAP.Erregerelim
i-nationvo
nMRSA
wurdean
alysiert
system
atic
review
+meta-
analyse
stateoftheart
jan.a.
ja,a
ber
nicht
fürk
lin.O
ut-
comevo
nMRSA
-Infek-
tion
Wunderink
RG,2
012
[185]
Linezolid
inmethicillin-
resistan
tStap
hyloco
ccus
aureusnoso
comialp
neu
-monia:a
randomized
,co
ntrolle
dstudy.
Linezolid
vsVan
co-
myc
inin
microbiol.
GesicherterMRSA
Pneu
monie
mITT:
448
RCTmulti-
zentrisch
noninferiority
trial
Diagnostik
nichtstan
dardi-
siert,Risikofak-
torenungleich
HCAPeinge-
schlossen
Linezolid
>Van
co.
hinsich
tlichCC,
keineDifferenz
hinsich
tlich
Letalität
++
Van
comycinsp
iegel
nichto
ptimal,
primärer
Endpunkt
„weich
“,weite
Kon-
fiden
zintervalle
Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765
Leitlinie 765
Her
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