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Complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas.

Perdida de masa ósea inducida por hormonoterapia

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INCIDENCIA DE LAS INCIDENCIA DE LAS METASTASIS OSEASMETASTASIS OSEAS

0 20 40 60 80 100

MAMA

PROSTATA

PULMON

VEJIGA

RIÑON

TIROIDES

MELANOMA

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Delea T et al. Bone 34S:2004

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TRATAMIENTOS NO ESPECIFICOS

•Complicaciones esqueléticas

•Marcadores de resorción ósea

•Densidad de masa ósea

BIFOSFONATOS / DENOSUMAB

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HUESO

Osteoblasto Osteoclasto

RANKLHormonasCitoquinas

Precursor de Osteoclasto

RANK

RAN

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

NT

x d

e o

rin

a

Tiempo (días)

Denosumab (3.0 mg/kg)Denosumab (1.0 mg/kg)Denosumab (0.3 mg/kg)Denosumab (0.1 mg/kg)Pamidronate (90 mg, IV)

0

20

40

60

80

Body JJ et al. Clin Cancer Res 2006

FASE I: Inhibición de la remodelación ósea en cáncer.

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FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico

25 semanas de tratamiento

n: 255

Denosumab30 mg SC c4s

Denosumab120 mg SC c4s

Denosumab180 mg SC c4s

Denosumab60 mg SC c12s

Denosumab180 mg SC c12s

Bifosfonato IV c4s

Seguimiento en las semanas 33, 45, 57

Variable principal:Cambio en uNTx (en la semana 13)

Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

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FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico

% c

amb

io d

esd

e b

asal

(m

edia

na)

BF30 mg

c4s120 mg

c4s180 mg

c4s60 mgc12s

180 mgc12s

0

-100

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

Denosumab

Porcentaje de cambio en uNTx (semana 13):

Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

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Study Day0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Pro

por

tion

of P

atie

nts

(%)

30

25

20

15

10

5

0

Open-label IV BP q4w (n=43)

All denosumab (n=211)

Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico

TIEMPO AL PRIMER EVENTO

ESQUELETICO

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FASE II: SEGURIDAD

EFECTOS ADVERSOS00 IV BP (N = 43) Denosumab (N = 211)

Pyrexia 8 (19%) 7 (3%)

Bone pain 6 (14%) 10 (5%)

Arthralgia 3 (7%) 8 (4%)

Myalgia 2 (5%) 3 (1%)

Chills 2 (5%) 1 (1%)

Flushing 0 (0%) 1 (1%)

Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

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Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009

n=111

Fase II: Pts con metástasis óseas refractarias a Bifosfonatos

CRITERIOS DE INCLUSION:

• Tumores sólidos/ MM

• BP ≥ 8 sem presentan uNTx >50nM/L

Denosumab

180 mg/kg SC q4w

180 mg/kg SC q12w

IV BP q4wn=37

n=36

n=38RANDOMIZACION

45% pacientes tenía cáncer de próstata

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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

uNTx >100 nM BCE/mM Cr

IV BP

Denosumab 180 mg Q12W

29%

64%#

% pacientes con uNT<50 nM en la semana 13ª

78%*

* p<0.001 vs. IV BP# p≤0.005 vs. IV BP Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009

Denosumab 180 mg Q4W

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% de pacientes con >1 evento esquelético

BIFOSFONATOSDENOSUMAB 180mg/12sDENOSUMAB 180mg/4s

Pooled DENOSUMAB

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Denosumab es más eficaz para uNTx.

Menos pacientes experimentaron >1 evento esquelético.

Perfil de seguridad aceptable.

A la espera de Fase III:denosumab vs. zoledrónico.

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n=50

Análisis del subgrupo de metástasis óseas por

cáncer de próstata

• Cáncer de próstata

• Metástasis óseas

• BP ≥ 8 sem presentan uNTx >50nM/L

Denosumab

180 mg/kg SC q4w

180 mg/kg SC q12w

IV BP q4w

RANDOMIZACION

Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167

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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

uNTx >100 nM BCE/mM Cr

BIFOSFONATOS

Denosumab

19%

69%*

% pacientes con cáncer de próstata y que presentaban uNT<50 nM en la semana 13ª

* p<0.001 vs. IV BP

Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167

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PERDIDA IATROGÉNICA PERDIDA IATROGÉNICA DE MASA ÓSEA DE MASA ÓSEA

TRATAMIENTO ENDOCRINO

TRATAMIENTO ENDOCRINO

PERDIDA DE MASA OSEAPERDIDA DE MASA OSEA

FRACTURASFRACTURAS

Depleción estrogénicaDepleción

estrogénicaDepleción

androgénicaDepleción

androgénica

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Fase III con denosumab/placebo para prevenir la pérdida de masa ósea cáncer de mama con IA adyuvante.

La diferencia absoluta de beneficio en densidad de masa ósea de 5.5% a 12 meses y 7.6% a 24 meses (p<0.0001).

Ellis GK et al. JCO. 2008

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Fase III. Denosumab para prevenir la pérdida de masa ósea en Cáncer de

Próstata

n=1468

≥ 70 o <70 y osteoporosis <-1.0

Orquiectomía o análogos de LHRH x 12 meses

OBJETIVO PRINCIPAL % de cambio basal de masa ósea en columna lumbar a los 2 años OBJETIVO SECUNDARIO% de fracturas vertebrales

Denosumab 60 mg SC q4w

Placebo

RANDOMISATION

Saad F et al. ASCO. 2009, A5056

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Con 3 años de seguimiento, Denosumab redujo la incidencia de frácturas vertebrales en un 62% (p=0.006)

Denosumab tiende a reducir el nº frácturas en cualquier localización en un 28%.

Frente a placebo, denosumab induce una diferencia de 6.7% en DMO, frente al basal

Saad F et al. ASCO. 2009, A5056

Smith MR et al. ASCO. 2009, A9520

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PROXIMAMENTE …

Estudios Fase III en enfermedad metástasica y adyuvante.

¿ actividad y seguridad, eficacia antitumoral, esquema y ruta de administración óptima, y costes?

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Osteoporosis Pérdida de masa ósea

Prevención de eventos

esqueléticos

Actividad antitumoral

Bifosfonatos Autorizado Fase III Autorizado Datos preliminares

Denosumab Fase II Fase III Fase II Datos preclínicos

Raloxifeno Autorizado Contraind. — Quimioprev

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