Donneurs décédés après arrêt cardiaque
(DDAC) : présentation du protocole
« rein » et « foie »Dr Corinne Antoine
Direction médicale et scientifique
Le comité de pilotage DDAC
Classification dite de MaastrichtKootstra, Categories of non-heartbeating donors. Transplantation Proceeding 1995
Catégorie I : « Dead on arrival »
Catégorie II : « Unsuccessful resuscitation » :
I ou IIa ? Arrêt cardiaque survenu en l’absence des secours et de durée estimée de moins de 30 minutes.
IIb : Arrêt cardiaque survenu en présence des secours avec initiation immédiate d’un massage cardiaque et d’une ventilation assistée.
Catégorie III : « Awaiting cardiac arrest » : Arrêt cardiaque dans les
suites d’une décision d’arrêt des thérapeutiques actives.
Catégorie IV : « Cardiac arrest while brain-dead » : Personnes décédées en mort encéphalique qui font un arrêt cardiaque irréversible au cours de la prise en charge en réanimation.
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Amélioration des résultats de la greffe réalisées à partir des donneurs décédés après arrêt cardiaque
Diminution du taux de non fonction primaire et des taux de survie greffons à moyen et long terme sont identiques pour les greffons issus de donneurs à cœur arrêté et ceux prélevés sur sujets en mort encéphalique
Grace à : Une meilleure sélection des donneurs et des receveurs
Survie greffon significativement meilleure pour les donneurs âgés de moins de 50 ansLocke, Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans)
Sélection de receveurs à faible risue immunologique
Le respect de délais d ’ischémie chaude et froide ++++Taux élevé de non fonction primaire quand ischémie chaude > 30 mnBaisse du taux de DGF de 15 % quand ischémie froide < 12 h
** Locke Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans)
Certaines innovations thérapeutiquesMachine de perfusion
« Réanimation » du greffonCritères de viabilité des greffons
Circulation extracorporelle
Les données de la littérature
Diminution du taux de non fonction primaire
En rapport avec des lésions histologiques de nécrose corticale et principalement liée à la durée d’ischémie chaude (> 30 mn)
Désormais comparable à celui observé pour les donneurs en mort encéphalique
Taux de survie greffons à moyen et long terme identiques (EME vs DDAC)
Malgré un taux plus élevé de retard de reprise de fonction du greffon
graft
Kokkinos C Méta-analyse Transplantation • May 15, 2007
Méta-analyse : Transplantation • Volume 83, Number 9, May 15, 2007
0,10x 0,8799,661Rejet aigu
0,01x 2,121088PNF
<0.001 x 4,18103,197DGF
0.0013,95 jours1,125DMS
0,9- 0,17 h99,789Ischémie froide
<0.00123,86 mn821Ischémie chaude
P valueOR WMD Nb patientsvariables
DDAC versus DME
Kokkinos C : Méta-analyse, Survie à 5 ans Transplantation • Volume 83, Number 9, May 15, 2007
Pour les séries avec seulement des donneurs décédés après arrêt cardiaque dits « non contrôlés »
Taux de non fonction primaire
Taux de rejet aigu
Créatinine sérique
Survie patients
Survie greffons à 2 ans et 5 ans
Pour la série de Rudich USRDSDGF : 23 vs 42 %
Survie patients et greffonsidentiques
Plus de différence
significative entre
DME et DDAC
Transplantation, Dec 2002
Meilleure survie pour les greffons issus de donneurs à cœur arrêté comparés à celle de greffons prélevés sur des donneurs en mort encéphalique âgés de plus de 60 ans
Sanchez-Fructuoso. Ann of Intern Med 2006
EME > 60 ans
DCA
EME > 60 ans
Impact différent du retard de fonction sur la survie du greffon rénal
DGF* : de 50 à 100% vs 20 à 60% si donneurs en EME
Lié à l ’effet délétère de l ’ischémie chaude et froide
Correspond à des lésions de nécrose tubulaire aiguë
Influence moins la survie du greffon dans le groupe des donneurs DDAC
Rôle de la mort encéphalique (Takada, Tx 1995)
Libération massive de cytokines pro-inflammatoires
Profondes perturbations hémodynamiques et métaboliques
Responsables de lésions considérées potentiellement tout aussi sévères que celles engendrées par l’ischémie chaude
Brook, AJT 2003
DDAC
EME
Taux élevé de « DGF » dans le groupe donneurs décédés après arrêt cardiaque : DDAC 93 % versus EME 17 %
* Nécessité d ’au moins une séance de dialyse dans la 1ère semaine post greffe
Un long chemin … avant l’aboutissement du projet
1ère présentation du sujet au Conseil Médical et Scientifique de l’EfG: décembre 2003
Recommandations du comité d’éthique de l’EfG en 2004
Mise en œuvre de toutes les ressources thérapeutiques disponibles dans l’intérêt du patient et délai reconnu suffisant pour garantir l’irréversibilité
Respect absolu du principe d’indépendance entre les équipes chargées du donneur potentiel et notamment de l’établissement du diagnostic de mort, et celles en charge des receveurs
Favorable à la mise en place de techniques destinées à préserver les organes
1ère réunion du comité de pilotage pour la rédaction du protocole médical début 2004
Modification des textes réglementaires en Conseil d’Etat: mai 2005
Décret du 2 août 2005 ( J.O. du 6 août 2005 ) autorisant les prélèvements d’organes
Sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant (catégories de Maastricht I et II)
Suivant un protocole et dans le cadre de conventions signées entre l’Agence de la biomédecine et les établissements de santé
Autorisant la mise en place de techniques destinées à préserver les organes après interrogation du RNR et avant le recueil du témoignage des proches
Avis favorable de l’Académie de Médecine le 06 mars 2006
1ère convention signée : 05/06/06 et 1er donneur accepté : 8/09/2006
Les critères de sélection du donneur (1)
Catégories de Maastricht I, II et IV.
Age < 55 ans
Exclusion de certaines étiologies d’arrêt cardiaque
l’hypothermie et les intoxications médicamenteuses sont exclues (sauf cas particulier)
Ces donneurs sont soumis aux critères réglementaires prévus en matière de sélection biologique des donneurs d’organes (articles R.1211-12 à R.1211-24 du code de la santé publique).
Les critères d’exclusion sont les donneurs âgés de plus de 55 ans ou à risque avec des antécédents connus :
de maladie rénale,
de maladie hypertensive ou diabétique, y compris traitée,
de cancer (y compris toute pathologie tumorale du cerveau) ou de sepsis grave.
Les critères de sélection du donneur (2)
Exclusion des polytraumatismes à haute énergie cinétique
Hémorragie importante
Probable arrachement de pédicules vasculaires : canulation non efficace ?
Massage cardiaque non efficace et CNR impossible
Exposition au sang du personnel soignant
Impossibilité d’obtenir des échantillons pour la sécurité sanitaire
Les décès par homicide
Eviter d’exposer le personnel soignant à des poursuites judiciaires
Tous les patients qui n’ont pas d’indication à la CEC thérapeutique selon les recommandations actuelles des sociétés savantes sont éligibles
En complément et non en concurrence
En attente des données d’un futur registre du recours à la CEC thérapeutique
Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon
AC
Déclaration du décèsRegistre national du refus
Max 150 minMin 30 min
MCE
stop ECM
<30 ‘no flow
5 ‘
Début de la RCP
Ambulance Hospital
Prise en charge de l’arrêt cardiaque par les secours pré-hospitaliers
Réanimation pendant au moins 30 mn
En cas d’arrêt dit réfractaire et si :
Age < 55 ans et sans ATCD cardio-vasc.
Délai entre l’arrêt et la réanimation < 30 mn
Période de no flow < 30 min (Temps entre l’effondrement et le début de la réanimation)
Période de no flow + low flow < 150 min (délai entre l’effondrement et la canulation)
Annonce anticipée du pronostic défavorable
Poursuite de la réanimation pendant le transfert vers le CHU.
A l’arrivée:
arrêt des manœuvres de ressuscitation
constatation pendant 5 mn d’un tracé ECG d’asystolie irréversible ou de rythme agonique
déclaration du décès après
Low flow
Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon
Après déclaration du décès et interrogation du RNR, mise en place de la perfusion in situ des organes
Reprise du massage cardiaque et de la ventilation assistée
Heparinisation (3 mg/kg, i.v.)
Canulation rapide de l’artère fémorale pour la perfusion in situ des organes par :
Un cathéter double ballonnet et refroidissement par un un liquide de 4ème génération
Ou une circulation extracorporelle régionale normothermique (avec occlusion de l’aorte supra-coeliaque par une sonde de Fogarty)
5 ‘
Reprise du MCE
Perfusion in-situCannulation
Max 180 min
Prélèvement
Ischémie froide
Recherche de la non opposition
Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon
Entretien avec les proches
Annonce du décès et information sur le don d’organes
Recherche de la non opposition du défunt de son vivant
Evaluation du donneur à la recherche de contrindication
Délai entre la perfusion des organes et le prélèvement des reins
180 mn si recours à une Gillot
240 mn si recours à une CRN
Préservation du greffon sur une machine à perfuser
Délai d’ischémie froide < 18 heures
Si recours à une Gillot : de la canulation au déclampage
Si recours à une CRN : de la néphrectomie au déclampage
5 ‘
Reprise du MCE
Perfusion in-situCannulation
Max 180 min
Prélèvement
Ischémie froide
Recherche de la non opposition
Greffe
Protocole : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon
Critères de sélection des receveursAge < 60 ans
En attente d’une 1ère greffe et non immunisés
Induction par ATG permettant une introduction différée des anti-calcineurines
Consentement éclairé du candidatNotice d’information datée et signée
Présentée lors de la consultation pré-greffe
Informations sur les résultats, les risques de reprise différée et de non fonction primaire du greffon
Toujours candidat pour un greffon issu d’un donneur décédé EME
Attribution des greffonsEn dehors des priorités régionales ou nationales
Localement si possible ou à un centre ayant signé la convention et possédant la machine à perfuser
10 receveurs
Délai effondrement- CPR < 15 min
Délai effondrement – NRC < 120 min
Durée de RNC < 240 min
Transaminases < 200 UI
1 cas de non fonction primaire
Recommandations : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon
Critères de sélection du donneur : les mêmes
Age < 55 ans
Pas de risques vasculaires connus (HTA, diabète,..)
Période de no flow < 15 min (et non 30 mn)
Délai d’ischémie chaude < 150 min
Le recours à la circulation régionale normothermique : obligatoire
Les tests de viabilité
Elévation des transaminases (AST, ALT ) < 200 U/L sur 2 échantillons
Stéatose hépatique < 20% sur la BH extemporanée
Délai d’ischémie froide < 8 heures
Recommandations : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon
Critères de sélection du receveurAge < 60 ans
Inscrits pour une 1ère transplantation
Sans pathologie extra-hépatique grave
Sans antécédents chirurgicaux majeurs et sans thrombose portale
Pathologie tumorale évolutive avec un score de MELD < 20
« Consentement éclairé » du receveurPrésentée lors de la consultation pré-greffe
Informations sur les résultats, les risques de non fonction primaire du greffon
Toujours candidat pour un greffon issu d’un donneur décédé en
état de mort encéphalique
Attribué localement en dehors des priorités et du score
Une approche multicentrique –protocole commun
Transplantation rénale en France45 équipes de greffe
Pédiatriques (9)Adultes (36)
ZIPR 6 ZIPR 6
OUESTOUEST
ZIPR 5ZIPR 5SUD-OUEST SUD-OUEST
ZIPR 3ZIPR 3SUD-EST / La RéunionSUD-EST / La Réunion
ZIPR 2ZIPR 2ESTEST
ZIPR 1ZIPR 1NORD-OUEST NORD-OUEST
ZIPR 7
IDF
Lille (07/2007)
Lyon (09/2006)Edouard Herriot Hospital
Angers (05/2007)
3 hôpitaux à ParisSaint Louis (02/2007)Pitié Salpétrière (05/2007)Kremlin Bicêtre(07/2007)
ZIPR 4ZIPR 4SUD-MEDITERRANEE SUD-MEDITERRANEE
Strasbourg (07/2007)
Nancy (04/2008)
Nantes
04/2008
Marseille
Bordeaux
Toulouse
Rouen
Henri Mondor
Premier bilan après 36 mois7 centres en 2007 et 9 centres en 2008-2009
308 donneurs recensés (canulation)
Pas de recrutement intra-hospitalier
71 % de donneurs de la catégorie I de Maastricht (donneurs prélevés ou non prélevés)
Age moyen 41 +/- 9 ans (vs 52 ans si EME)
sans influence sur le taux d’efficacité
Au final, 148 donneurs prélevés (48% des
donneurs recensés) de 98 reins qui ont été greffés chez 165 receveurs (3+1 bi-greffes)
124 greffons prélevés ont été écartés de la greffe
Aspect au prélèvement, des tests de viabilité de la machine ou de sérologies positives)
Prédominance masculine (87 %)
Causes de décès non précisées dans 2/3 des cas
Fieux F, Critical Care, 2009
Amélioration de l’efficacité du prélèvement
01
39
39
75
47
46
62
0
20
40
60
80
100
120
140
2006 2007 2008 2009
prélevés
Non prélevés
50 %
57,4 %
38,5 %
Taux de donneurs prélevés d'au moins un organe parmi les donneurs recensés (canulés) : 48,2 % en moyenne sur 3 ans
Causes de non prélèvement des donneurs recensés (canulés) en 2009
Témoignage par la famille du refus du
défunt8
17%
hypertension artérielle4
9%
Délai limte dépassé5
11%
Opposition du procureur de la
république1
2%
Diabète1
2%
Autre pathologie interdisant le prélèvement
37%
Abstention de démarche auprès de la
famille1
2%
Sérologie obligatoire positive
12%
Refus familial ou représentant légal
1737%
Problème technique conservation
511%
Nombre de greffons prélevés et greffés parmi les greffons rénaux prélevés (57%)
11
32
46
41
52
51
71
0
20
40
60
80
100
120
140
2006 2007 2008 2009
greffons prélevés et greffés
greffons prélevés non greffés
58 %
59 %
56 %
Problème de technique chirurgicale
54%
Problème logistique4
3%
Problèmes anatomique du greffon
108%
Serologie obligatoire positive
86%
Absence de receveur compatible
54%
Autre cause13
10%Durée d'ischémie
43%
Détérioration du greffon24
19%Mauvaise qualité du
greffon52
43%
Causes de non greffe des greffons rénaux prélevés
Evoluer vers une utilisation préférentielle de la circulation régionale normothermique
Permet de limiter l’impact des lésions engendrées par l’ischémie chaude
Reperfusion avec du sang oxygéné du parenchyme
Offre 60 mn de délai supplémentaire pour l’abord des proches
Décale le compte à rebours de l’ischémie froide de 240 mn en moyenne
Améliore le taux de reprise immédiate de fonction
Moins de recours à la dialyse
Durée moyenne de séjour attendue plus courte
Stratégie cout efficace par :
L’économie de 20l d’IGL1 utilisé pour la perfusion in situ des organes
Le moindre recours à la dialyse en postransplantation
De meilleurs résultats de la greffe à moyen et long terme ?
Obligatoire pour le prélèvement simultané du foie
Résultats : 165 receveurs (4 bigreffes)
Patients longs attendeurs:
Délai médian d’attente : 31 mois +/- 26 (/dialyse)
Préemptif : 30 receveurs (18 %)
Age moyen des receveurs : 45 +/- 10 ans
Délai d’ischémie froide : 14 h +/- 4 (4h-25h)
35 sur 165 greffes (21 %) IF > 18 h
Fonction du greffon : créatinine moyenne
12 mois :165 +/- 67 µmol/l (09/2009)
5 cas de non fonction primaire
Importance de conserver comme T0 l’effondrement initial
1 thrombose sur twist J4
1 transplantectomie J7 (hémorragie + sepsis)
3 pertes de greffon
1 rejet sur non-compliance à M6
1 fibrose extensive à M5
3 décès
1 décès par hémorragie de la loge du greffon à J2
2 décès par pneumopathie à M8 et M11
Survie greffons après censure des décès 165 receveurs (4 bigreffes)
Effectif (2007-2009) Survie à 3 mois Survie à 6 mois Survie à 1 an Survie à 2 ans
166 95.6% (90.5% - 98%)
94.7% (89.1% - 97.4%)
93.7% (87.7% - 96.8%)
91.7% (83.6% - 95.9%)non observable
moins de 15% de l'effectif de départ
Nombre de malades à risque*
106 97 64 24
Effectif (2007) Survie à 3 mois Survie à 6 mois Survie à 1 an Survie à 2 ans
44 95.5% (83% - 98.8%)
93.1% (80.2% - 97.7%)
90.8% (77.3% - 96.4%)
88% (73.3% - 94.8%)
Nombre de malades à risque*
37 36 34 24
Effectif (2007-fev2008)
Survie à 3 mois Survie à 6 mois Survie à 1 an Survie à 2 ans
58 96.6% (86.9% - 99.1%)
94.8% (84.7% - 98.3%)
93% (82.5% - 97.3%)
90.7% (78.9% - 96.1%)
Nombre de malades à risque*
51 50 45 24
* : Nombre de malades restant à observer pour chaque temps et pour lesquels aucun évènement n'est survenu
Comment être plus discriminant avec la mesure des résistances lors de la perfusion des greffons sur la machine ?
Analyse en cours des données relatives au protocole Eurotransplant (Maastricht III)
Comment améliorer la qualité de la perfusion des greffons sur machine?Travaux expérimentaux testant l’apport de certains produits térapeutiques
Comment limiter les effets fibrosants sur le long terme de la nécrose tubulaire aigue sévère ?
Biopsie pré-implantatoire : nécrose épithéliale tubulaire25% Légère
25% Modérée
50% Sévère
Biopsie M380% Fibrose interstitielle – Atrophie tubulaire (Grade I )
30% calcifications intra et péri-tubulaires
1 rejet aigu cellulaire (arrêt des IS) perte du greffon
1 rejet aigu humoral traité créat. 130 (DFG 50 ml/min/1,73m2)
30% Toxicité des Inhibiteurs de la calcineurine +++++
Intérêt des protocole avec épargne précoce en anticalcineurines
Perspectives
Conclusion
Résultats à 2 ans jugés satisfaisants mais faible recul
Similitude des survies du greffon et du taux de PNF dans la littératureMeilleur résultat à moyen et long terme / donneurs dits à critères élargis
Choix (unique) d’un protocole médical commun multicentriqueDans le but de limiter les autres facteurs de risque connus de perte du greffon
Améliore l’acceptabilité du programme
Amélioration de l’efficacité de la procédure avec le temps
Diminution significative du taux de retard de fonction du greffon et nadir de créatinine plus précoce pour le centre français utilisant la CRN
Encourager les centres à utiliser préférentiellement la CRN
Importance d’une organisation optimale, d’une motivation soutenue des professionnels et d’une formation et information continue
Technique consommatrice de moyens humains et matériels dans des délais très courts
1er prélèvement et greffe hépatique : février 2010
Amorce d’une réflexion sur les donneurs dits contrôlés
Remerciements
CHU Ed Herriot Lyon
CHU Strasbourg
CHU Nancy
CHU d'Angers
CHU Nantes
APHP St Louis
APHP Pitié
APHP Bicêtre
CHU Lille
CHU Beaujon
SAMU, Sapeurs pompiers
Services de régulation et d’appui
Equipe de réanimation, de chirurgie, de néphrologie
Coordination et direction hospitalière
Merci de votre attention …
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