Direttore: Prof. Paolo Martelletti
Scuola di Specializzazione in Medicina Interna
Esame V annoDott.ssa Cecilia Mingoia
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Caso clinico
• Donna
• 62 aa
• Assenza patologie di rilievo in APR
• Estate 2016 progressiva comparsa di dispnea per sforzi lievi-moderati, astenia, decadimento cognitivo con episodi di perdita di memoria in concomitanza di alvo diarroico con calo ponderale (~5 kg)
Si pone indicazione a visita
cardiologica con ECG
VISITA CARDIOLOGICA
• ACR, toni netti, SS 2/6• Al torace MV ridotto su tutto l’ambito• PA 120/80 mmHg• Polsi periferici normo-isosfigmici• Lieve turgore giugulare• Non edemi declivi• BMI 17,4 Kg/m2
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ECOCARDIOGRAMMA
Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva, simmetrica (spessore massimo di circa 17 mm);buoni indici di funzione sistolica (FE 70%) ; riempimento pseudonormale. Atrio sinistrodilatato (area 24 cm2, volume 78 ml). Mitrale: ispessimento dei lembi, rigurgito di gradolieve. Aorta: ispessimento delle cuspidi. Normale funzione sistolica; non segni diipertensione polmonare. Non versamento pericardico .
Diagnosi
Cardiomiopatia ipertrofica
non ostruttiva
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Test da sforzo
“test suggestivo di moderata riduzione della tolleranza allo
sforzo (VO2 max raggiunto pari al 65 % del predetto), con lievi
segni di deficit cardiogenico (importante quota di
incompetenza cronotropa), non segni di deficit vascolare-
polmonare e ventilatorio. Non alterazioni signiticative della
ripolarizzazione ventricolare rispetto all'ECG basale, durante lo
sforzo e nel recupero. Non aritmie (non BEV, rari BESV).”
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Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva:eziologia *
*European Heart Journal (2014) 35, 2733–2779doi:10.1093/eurheartj/ehu284
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FLOW-CHART DIAGNOSTICA*
*European Heart Journal (2014) 35, 2733–2779doi:10.1093/eurheartj/ehu284
Necessario considerare:
1. Anamnesi familiare
2. Presenza/assenza, tipo e sede di impregnazione mdc
RMN cuore
3. Presenza/assenza anomalie dello sviluppo/malformazioni
4. Presenza/assenza sintomi o segni riconducibili a
comorbidità spia di patologie sistemiche
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1- Anamnesi familiare
Padre deceduto 33 aa per insuff. renale
Zio paterno deceduto a 26 aa per insuff. renale
Zio paterno deceduto a 49 aa per insuff. renale ed ictus
2 cugini maschi di primo grado sono deceduti <40 aa per insuff. renale.
2 cugine femmine di 62 e 67 aa con cardiopatia ipertrofica non ostruttiva
1 cugina femmina di 55 aa affetta da ipert. arteriosa, cefalea e parestesie
1 fratello e 2 figli (1 maschio ed 1 femmina) sani
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Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva:eziologia
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2- RMN cuore
Ventricolo sinistro: ipertrofia concentrica di moderata entità (lo spessore
appare mm 15-16 nei segment medio-basali a livello degli apicali). Massa
miocardica aumentata (176 g, 115 g/m2). Area sfumata di late Gadolinium
Enhancement in sede laterale media. Cinetica conservata
Quadro compatibile con
patologia da accumulo
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Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva:eziologia
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RMN ENCEFALOMultiple aree focali, in parte confluenti, di iperintensità nelle sequenze a TR lungo insede periventricolare, a livello della corona radiata e dei centri semiovali
bilateralmente di verosimile significato vasculopatico ischemico cronico. Non ulterioriaree di alterata intensità di segnale a livello encefalico. Lieve incremento degli spazi
subaracnoidei della volta. Sistema ventricolare sovra e sottotentoriale di regolareampiezza e morfologia, in asse.
3- presenza/assenza di altri segni/sintomi à decadimento cognitivo progressivo e deficit di memoria
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Esami ematochimici
• Esami di routine nella norma• Protidogramma ndr• Proteinuria assente• Ab anti-gliadina, anti-endomisio ed anti-transglutaminasi
assenti• ENA screening, ANA, anti-dsDNA, cANCA e pANCA assenti
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EGDS
Esofago: normale per colorito, calibro e cinesi, linea Z a 38 cmdall'ADS giunzione esofago gastrica lievemente incontinente;stomaco: iperemia della mucosa antrale; alla manovra di inversionenormale il fondo, piloro pervio, bulbo e prima porzione nella norma,nulla in II porzione.
RSCS Valvola ileocecale iperemica con erosioni sul versante ileale.Es. istologico: Frammenti di mucosa del piccolo intestino sede dierosione superficiale con presenza di tessuto necrotico essudatizioe tessuto di granulazione. Si osservano follicoli intramucosiprominenti + mucosa colica con aumento lieve della quotalinfoplasmacellulare della lamina propria.
3- presenza/assenza di altri segni/sintomi à diarrea e calo ponderale
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Ricapitolando:
• Familiarità per insufficienza renale (consanguinei maschi deceduti <40aa) e cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva
• cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva + RMN cuore suggestiva per cardiomiopatia da accumulo
• Deterioramento cognitivo e deficit di memoria con quadro di encefalopatia multinfartuale
• Astenia
• Diarrea con enterite terminaleIpotesi diagnostica:
M. ANDERSON-FABRY
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Studio alterazioni enzimatiche e genetiche
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Revisione del preparato istologico
«Intenso infiltrato infiammatorio linfomononucleato ed eosinofilo e
neutrofilo ulcerante e con tessuto di granulazione, tali aree sono
associate a metaplasia enterica dell'epitelio ghiandolare. Per la
presenza di endoteli rigonfi a volte PAS positivi un frammento di
tale inclusione è stato analizzato in Microscopia Elettronica
risultando tuttavia troppo frammentato per confermare la presenza
di lesioni compatibili con Fabry»
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MALATTIA DI ANDERSON-FABRY
Malattia X-linked
Patologia ereditaria del metabolismo glicosfingolipidico
>245 Mutazioni esone1 gene GLA che determina deficit di sintesi/attività dell’a-galattosidasi
Prevalenza: 1:40.000 maschi1:117.000 popolazione generale
La maggior parte dei maschi affetti muore entro la sesta decade di vita.
Circa il 70% delle donne eterozigoti manifesta i sintomi più tardivamente rispetto ai maschi affetti
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Eziopatogenesi
Deficit a-galattosidasi
Accumulo intracellulare di globotriaosilceramide (GL3) in
cardiomiociti, cellule endoteliali, cellule renali (podociti, cell. tubulari,
glomerulari, mesangiali)
Disfunzione cellulare
Rimodellamento tissutale progressivo in risposta a
stimolo infiammatorio
Grave danno d’organo irreversibile (ischemia e fibrosi)
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Manifestazioni cliniche ad esordio precoce (<30 aa)
• manifestazioni neurologiche: acroparestesia (dolore costante e urente, formicolio a mani e piedi, non responsivo agli antidolorifici generici), l’intolleranza al caldo e le “crisi di Fabry” (dolore intenso centripeto che inizia alle mani e ai piedi, responsivo agli analgesici generici);
• manifestazioni cutanee (angiocheratomi): caratteristiche lesioni cutanee causate dall’accumulo di glicosfingolipidi sulla parete dei piccoli vasi con successiva ectasia e ipercheratosi. localizzate soprattutto ai genitali e alla zona cutanea compresa tra l’ombelico e le ginocchia, che non impallidiscono
alla compressione e appaiono come piccole tumefazioni coniche, di colore che va dal rosso scuro al blu-nero; ipoidrosi o anidrosi;
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Manifestazioni cliniche ad esordio precoce (<30 aa)
• manifestazioni oculari: pallide striature spiraliformi dell’epitelio corneale, determinanti dei “vortici” visibili con la lampada a fessura (cornea verticillata), cataratta posteriore subcapsulare, opacità del cristallino, dilatazioni aneurismatiche congiuntivali e retiniche;
• manifestazioni gastrointestinali: diarrea, dolore e gonfiore post-prandiale, sazietà precoce, nausea, vomito e calo ponderale, causate dall’accumulo di Gb-3 nei gangli autonomi dell’intestino e nei vasi intestinali.
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Manifestazioni cliniche ad esordio tardivo (>30 aa)
Riflettono la progressione della malattia a livello renale, cardiaco e cerebrovascolare e determinano la morbilità e la mortalità nei pazienti affetti
dalla malattia di Fabry.
• manifestazioni renali: proteinuria con un progressivo declino della funzione renale sino all’insufficienza renale grave;
• manifestazioni cardiache: ipertrofia del ventricolo sinistro tipicamente concentrica non ostruttiva, miocardiopatia ischemica, lesioni valvolari (in particolare insufficienza mitralica), anomalie di conduzione, aritmie, compromissione della funzione diastolica e insufficienza cardiaca congestizia;
• manifestazioni neurologiche: attacchi ischemici transitori o ictus dovuti a malattia dei vasi cerebrali e a fenomeni cardioembolici.
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Diagnosi presuntiva si basa su:
- Valutazione sintomatologia + obiettività clinica
- Anamnesi personale e/o familiare positiva per insufficienza renale precoce, ictus/TIA in età giovanile o cardiopatie
Come diagnosticare la Malattia di Fabry
Diagnosi definitiva si basa su:
- Analisi attività enzimatica della a-galattosidasi
- Ricerca accumulo di Gb3
- Ricerca della mutazione genetica gene GLA (Xq22)
- Colorazione di depositi di Gb3 su preparati istologici
Stadiazione malattia
• ECG a riposo/dinamico 24h+Ecocardiocolordoppler+RMN cuore con mdc
• RMN cerebrale+EMG/ENG
• Visita oculistica con esame cornea lampada a fessura+FO
• Ecografia renale+es. urine con sedimento urinario+proteinuria+biopsia renale
• Biopsia intestinale
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Terapia
• Terapia conservativa multitarget e trattamento delle complicanze (es. carbamazepina/gabapentin per dolore neuropatico; antiaggreganti ± anticoagulanti in prevenzione stroke; ace-inibitori per proteinuria; diuretici+antiaritmici per scompenso, ecc.)
• Terapia enzimatica sostitutiva con enzima ricombinate a-galattosidasi
• Trattamento dialitico
• Trapianto rene/cuore
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Terapia sostitutiva
• Esistono due terapie enzimatiche sostitutive approvate per il
trattamento della malattia di Fabry: agalsidasi alfa1 e agalsidasi
beta2
• i due enzimi sono prodotti in linee cellulari diverse e utilizzano
differenti approcci di modulazione genica3,4
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Agalsidasi alfa Agalsidasi betaa-Gal A ricavata da cellule umane3,4 a-Gal Aumana ricombinante ricavata
da cellule CHO3,4
Prodotta utilizzando la tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana continua3,4
Prodotta nelle cellule CHO utilizzando una tecnologia di ricombinazione classica, cioè tramite inserimento del gene della α-galattosidasi A nelle cellule CHO3,4
1. Replagal® RCP, agosto 2015;2. Fabrazyme® RCP, ottobre 2014;
3. Garman SC, Garboczi DN. J Mol Biol. 2004;337:319–35;
4. Bekri S. In: Mehta A, et al. editori. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis Ltd, 2006. Capitolo 5. CHO, Chinese hamster ovary
• Le differenti linee cellulari utilizzate per produrre agalsidasi alfa e agalsidasi
beta determinano delle differenze nella loro struttura molecolare
• Le differenti tecniche produttive utilizzate per creare l'agalsidasi alfa e
l'agalsidasi beta determinano delle differenze nei loro profili di glicosilazione1-5
• La formazione di anticorpi IgG anti farmaco nei pazienti maschi affetti è
relativamente comune ed è stata segnalata sia con agalsidasi alfa che con
agalsidasi beta1
• Gli anticorpi diretti contro gli enzimi terapeutici potrebbero anche neutralizzare
gli enzimi endogeni nei pazienti che hanno un'attività enzimatica residua
(p.es. i pazienti di sesso femminile)
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Terapia sostitutiva
1. Garman SC, Garboczi DN. J Mol Biol. 2004;337:319–35; 2. Bekri S. In: Mehta A, et al. editori. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford
PharmaGenesis Ltd, 2006. Capitolo 5; 3. Lee K, et al. Glycobiology. 2003;13:305-13; 4. Togawa T, et al. Mol Genet Metab.
2014;111:369-73; 5. Barbey F, et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents. 2004;2:277-86;
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