Michel VillazSaint-Nazaire-les-Eymes, 3 octobre 2016
MV-UICG161003
Desmédicamentsdangereuxpourlaformationducerveau
Neurosciences: que nous disent-elles sur la nature biologique des processus mentaux ?
dépakine,médicamentdangereuxpourlaformationducerveau
alzheimer:fragilitécérébraleassociéeàungainévolutif?
deuxsujetsannoncéspourunplongeondanslecerveau:
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unespéculationquiservirad’introductionàunprochaincourssurlamaladied’Alzheimeretautrestroublesneurodégénératifs
lesujetdujour,traitédemanièreplusapprofondiequeprévu:avecaperçusurlesprincipalesétapesdudéveloppementcérébral,etcertainesmalformationsassociées.
massacreàladépakine,
unéchecchoquantdenotresystèmedesanté
unealertesurlamalformationmédicale
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acidevalproïqueouvalproate
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http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/serendipite.php
L'acide valproïque, est initialement appelé acide n-dipropylacétique, sa découverte comme médicament résulte d'un hasard heureux et de la sagacité de ses découvreurs grenoblois*: c'était le solvant dans lequel ils solubilisaient certaines molécules supposées actives mais peu solubles dans l’eau !
*descollèguesentrelelaboratoireBerthieretlafacdemédecine
lepremierdes16.769articlespubliésàcejoursurlevalproate!
unedécouvertegrenobloise…
synthèse en 1882 part Burton (chimiste américain)
acide acétique
1967:misesurlemarchéenFrance(laboratoiresLabaz-rachetésparSanofi,unecréationdeElf)1973:misesurlemarchéenGrande-Bretagne1978:misesurlemarchéauxEtats-Unis
PierreAllain,Angers
unanticonvulsivantnonbarbiturique,d’abordprescritdansle
traitementdel’épilepsie,puisdansd’autresindications
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lelaboratoireBerthiercélèbrepoursatisaneetsonbaumedesChartreuxdeDurbon
unelonguetraditiondelapubchezlespharmaciens!
http://social-sante.gouv.fr/ministere/documentation-et-publications-officielles/rapports/sante/article/rapport-d-etude-exposition-a-l-acide-
valproique-et-ses-derives-au-cours-de-la
ALD:AffectiondeLongueDuréeGEU:grossesseextra-utérineFCS:faussecouchespontanée
2007-2014
valproate/dépakine,uneétudeaccablante
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la période la plus à risque tératogène de l’exposition
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/
dépakineouvalproate
http://www.lfce.fr/
hYp://www.apesac.org
AssociaZond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'AnZ-Convulsivant
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surlesitele20septembre
surlesitele7septembre
desrecommandations
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hYp://www.apesac.org
AssociaZond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'AnZ-Convulsivant
retarddedéveloppement(langage,communicaZon,..)a^eintescogniZves,troublesducomportementdetypeauZsZque
anomaliesdutubeneural:spinabifidaouanencéphalie
MATERNALVALPROIC
ACIDANDCONGENITAL
NEURALTUBEDEFECTS
ElisabethRobertetal.
TheLancet1982
cequelerapportnemeditpas:pourquoitantd’interruptionsdegrossesses(28%en2007et37%en2014)?desinterruptionsdegrossessemédicalesouvolontaires?pourquoitantdemorts-nés?…profilplusprécisdesprescripteurs?quellesmalformationsincriminées?….
dysmorphiesfaciales
embryofœtopathies ou
embryopathies
http://www.orpha.net
Dernière mise à jour : Novembre 2015
risqueetrisquerelatif
craniosynostose
troublesdel'a^enZonavecousanshyperacZvité
malformaZondesmembres,a^eintedesextrémités(‘mineures’)
INUTEROEXPOSURETOVALPROATEANDNEURALTUBEDEFECTS
LindhoutD&SmithD
TheLancet,1986
prévalenceinconnue-uneincidenced’anomaliesdutubeneuralassociéeàlaprisedevalproatedurantlagrossesse
estiméeàde10à30foisl’incidenceobservéedanslapopulationgénérale
épidermecrêteneuraletubeneural
peaucristallinetcornéeongles,cheveuxémaildentaire
systèmenerveuxpériphériquemédullosurrénaledentine
systèmenerveuxcentral(cerveauetmoelleépinière)rétine
ectoderme {
{{{
crêteneurale tubeneural
épiderme
développement embryonnaire du cerveau à partir de l’ectodermeles 3 feuillets embryonnaires fondamentaux
Mésoderme
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de la plaque neurale au tube neural
développement embryonnaire du cerveau à partir de l’ectoderme
puis du tube neural aux ventricules, à la prolifération et différenciation neurale, à la migration cellulaire, à la lamination du cortex, à la mise en place des territoires…
les 3 feuillets embryonnaires fondamentaux
une étape importante : la fermeture du tube neural
versle28èmejourembryonnaire
tubeneuralmalferméantérieur:anencéphaliepostérieur:spinabifida
mouvementsmorphogénétiques
sousladépendancedenombreuxfacteursmoléculaires,
facteursdetranscription,gèneshoméotiques,
hormonesthyroïdiennes,neurotransmetteurs
(ycomprisGABA,avantmêmelaformationdessynapses)
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développement embryonnaire du cerveau
uneétapemalfranchieadesconséquencessurlasuiteduprogramme
destemposimposésparl’horlogebiochimiquedescyclescellulaires
chaqueétapeseréalisantparlacombinaisond’expressiondegènesetd’activitéspontanée
desfenêtresdetempspourchaqueétape
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anticonvulsivant:favoriserl’actionréputéeinhibitriceduneurotransmetteurGABA
Levalproateprolongel’effetduGABA(entreautres,entantqu'inhibiteurdelaGABAtransaminase,unedesenzymesdedégradationduGABA)
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autreactionidentifiéeplusrécemmentduvalproate:inhibiteurdeHDAC(histonedeacetylase)
etdoncinfluesurlareprogrammationépigénétiqueEpigenetic modifications in valproic acid-induced teratogenesis. Tung, Emily W.Y & Winn, Louise M. Toxicology & Applied Pharmacology. 2010
Précurseur ProduitdedégradationX
Enzyme1 Enzyme2
cible
unemoléculeXbiologiquementactivetravailleavecsespartenaires
leneurotransmetteurGABAsursonrécepteurR-GABA
R-GABA-A ionotrope il est sélectif Cl- les ions passent selon leur gradient de concentration
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note : un autre récepteur R-GABA-B métabotrope
immature adulteforte[Cl-]
ifaible[Cl-]
i
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GABA inhibiteur chez la mère, excitateur chez l’embryonlamiseenplaced’uncotransporteurencoursd’embryogenèsepermetd’expulserdesCl-etainsid’abaisserla[Cl-]iainsichezl’adulteleGABAauratendanceàfaireentrerdesCl-danslesneurones(etdedéplacerlepotentieldemembraneversdesvaleursplusnégatives,rendantlacellulemoinssusceptibledes’exciter)
excitationpossibleinhibition
ainsileneurotransmetteurGABAréputéinhibiteurestexcitateursurdesneuronesimmatures
connudequelques-unsdepuis1978
etparmoidepuis1991
troublesneuro-dévelopmentauxidentifiésdès1982L'APESACnéeen2011
noussommesen2016
ainsilevalproateadministréàunemèreenceintecontrarieencoursdeneurogenèse
l’équilibredesneurotransmetteursutileaubondéveloppementembryonnaire
Excitatory and inhibitory actions of GABA and glycine on embryonic chick spinal neurons in culture. Obata K, Oide M, Tanaka H. Brain Res. 1978 GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life. Cherubini E1, Gaiarsa JL, Ben-Ari Y. Trends Neurosci. 1991 The K+/Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Rivera C, Voipio J, Payne JA, Ruusuvuori E, Lahtinen H, Lamsa K, Pirvola U, Saarma M, Kaila K. Nature. 1999
MATERNALVALPROIC
ACIDANDCONGENITAL
NEURALTUBEDEFECTS
ElisabethRobertetal.
TheLancet1982
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(APESAC:AssociaZondesParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel’AnZ-Convulsivant)
etonsaitquecesneurotransmetteurssontprésentset
utilespourorchestrerledéveloppementneuronal
avantmêmelaformationdessynapses-exemple:
développement embryonnaire du cerveau
uneétapemalfranchieadesconséquencessurlasuiteduprogramme
destemposimposésparl’horlogebiochimiquedescyclescellulaires
chaqueétapeseréalisantparlacombinaisond’expressiondegènesetd’activitéspontanée
desfenêtresdetempspourchaqueétape
échangesmère-fœtusvialeplacenta,untissufœto-maternel,pasunebarrièreétanche
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ouilesperturbateursendocriniensetautres
moléculesoumétauxlourds
sontsusceptiblesd’altérerledéveloppement
embryonnaireneurologique,
viaounonlaglandethyroïde.
BarbaraDemeneix
BiologisteDirectricedudépartement‘Régulations,DéveloppementetDiversitéMoléculaire’ProfesseurauMuséumnationald’histoirenaturelle(Paris)
ouilavigilances’impose.maisattentionàl’interprétationdeschiffresd’estimationdelaprévalencedetelleoutellemaladie,surtoutsilavigilanceetlescritèresdiagnostiquesontévoluéaufildesans.
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https://leblogdebenari.com
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alors?…
desconclusionsbiologiques
desconclusionsmédicales
desconclusionspourlapolitiquedesanté
reconnaîtrelespatientsetleursreprésentantscommeexpertsdeleurpathologie
contraindrelesthérapeutesàseformerenpermanence
entrouverlesmodalitéspositives
desautoritésrégulatricesindépendantes,capablesdesynthèseetdécision
avoiruneformationmédicaleadaptée
commentfairepourquedesdisciplinesdifférentessebonifientmutuellement?
exercernostalentsdecitoyensjoyeuxetactifssanshypochondrie
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