Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
DAGANATOK KIALAKULÁSA – ÖREGEDÉS ÉS DAGANATOK, EPIDEMIOLÓGIA ÉS STATISZTIKA
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kvell KrisztiánA Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 27. előadás
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Sejtciklus leállítása
Apoptózis
Differenciáció Angiogenezis
DNS repair
Oxidatív stressz
DNS károsodás Belső hatásKülső hatás
p53
DNS károsodás által kiváltott sejtválasz
Célgének átíródása
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• ‘Caretakers’– A védelem első vonala, megakadályozza
genomikus onkogén mutációk kialakulását• ‘Gatekeepers’
– A védelem második vonala, eltávolítja (apoptózissal) vagy öregedésre bírja az onkogén mutációval rendelkező sejteket
Tumor szupresszor gének
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
EmberEgérKözös
p16
p21 RB
Öregedés
Stressz kultúrában
Telomerrövidülés
p38
RAS
p53
Öregedésben érintett molekuláris útvonalak
ROS
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Magi transzlokáció
Gyulladás-gátlás
Sejtciklus leállítása
DNShasítása
PS behatás
Gyulladásosútvonal
Sejtplazmabelielhelyezkedés
FoxO ubiquitinálásés degradáció
Gátolt apoptózis
JNK
Mito
NF-kBp27 c-Myc
Akt
Cytc
Caspase-1Caspase-3
p300 CBP
AC FoxO PFoxO
14-3-3
Fas LBim
NoxaTRAIL
p53
Daganat gátlás
14-3-3P
Actív FoxOfehérjék P
SIRT1
Sejtválaszok molekuláris szinten
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• A p53 egy fontos tumor szupresszor gén:– Az apoptózis, sejtciklus leállás és öregedés
fontos elindítója– A sporadikus daganatok 50%-ban közös
jellegzetesség, hogy elvész vagy mutált a p53 gén
– Az összes emberi daganat 80%-ban hibásan működik a p53 jelátvitel
– Heterozigóta emberi p53 KO (Li-Fraumeni szindróma) esetén magas daganat-kockázat (50% 30 évesen)
A p53 ambivalens tulajdonságai I.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• A p53 mint az öregedést gyorsító tényező– A fokozott p53 aktivitás a gyorsított, akár
korai öregedés jeleit okozhatja– A daganatok megjelenésének gyakorisága
csökken 60-80 éves kor fölött, ekkor már az öregedésre gyakorolt hatás dominál
– Az IGF-1 és mTOR jelátvitel keresztezik egymást, mely magyarázza az öregedésre gyakorolt hatást
– A p53 dózisnak kifejezett hatása van az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására
A p53 ambivalens tulajdonságai II.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TSG-k Apoptózis
Öregedés
Differenciáció: Korlátozott növekedés
Daganatos őssejtekkorlátozott osztódással
Differenciáció:Önmegújító potenciál
megszerzése Daganatos őssejt
Heterogén daganatosőssejtcsoport
A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt
Polycomb csoport fehérjékOnkogén találatok
Polycomb csoport fehérjék
Onkogén találatok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Öregedés
Öregedéshiánya
Apoptózis
Apoptózishiány
Egyébbiztonsági
hiány
TP53mutációARF
INK4A
INK4A
Apoptózis
Tumor
Tumor
Tumor
TP53mutáció
TP53mutáció
Normál sejtek
Normál sejtek
Normál sejtek
Rezisztencia
Rezisztencia
Rezisztencia
Apoptózishiánya
Öregedéshiánya
Apoptózis
Öregedés
RAS
MYC Terápia
Terápia
Terápia
p53
p53
p53
Bcl-xL
Onkogén
A daganatsejtek túlélési mechanizmusai I.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Apoptózis Öregedés indukálása
Daganatos sejtcsoportTerápia (DNS károsodás)
Terminálisdifferenciáció
Immunrendszeraktiválása
Osztódás serkentése Túlélés
Jótékony Káros
??
? ? ?
A daganatsejtek túlélési mechanizmusai II.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• 72 kodon, prolin → arginin, (evolúciósan késői SNP), fokozott apoptózis hajlam
• Mdm2 gén, a G allél több szupresszióval és daganattal jár a T allélhoz képest
• A G/G, Pro/Pro és dohányzás kombinációja esetén >10x a daganat kialakulásának esélye (genetika + környezet)
85 éves kor felett Pro/Pro allél esetében 40% a túlélés, pedig 2,5x a daganatos kockázat
p53 polimorfizmusok rákban és öregedésben
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Az öregedési válasz elnyomja a daganatok kialakulását
• Az öregedés serkentői egyben onkogének is• A daganatokban közös a p53 vagy p16
mutáció• Az öregedési válasz elvesztése = tumor• Klasszikus trade-off kapcsolat
Antagonisztikus pleiotrópia: p53 és p16
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
DaganatGenomikus instabilitás
Telomeráz komplexTERT TERC
DKC1
Folyamatos fokozott őssejt osztódás
Progenitorokban a sejtciklusleállítása /sejthalál
Daganatok kialakulása és telomerek
Rövid telomerek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Spontán telomer
stabilizáció
KrízisOsztódás
AktívTERT
Osztódás
AktívTERT
AktívTERT
AktívTERT
Telomer rövidülés
RB és p53inaktiváció
Öregedés Immortalizáció
Telomerfenntartás
Immortalitás kialakulása telomeráz révén
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Az egér telomerek extrém hosszúak• Az egér szövetek gyakran expresszálnak
telomerázt • Az egér sejtek gyakran ‘spontán
immortalizálódnak’ kultúrában• A humán telomerek sokkal rövidebbek• A legtöbb humán szövetben nincs telomeráz• A humán sejtek nem immortalizálódnak
kultúrában
Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz I.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Rágcsáló stratégia: magas éves mortalitás, alacsony daganat-kockázat = hosszú telomerek, aktív telomeráz (ROS miatt)
• Főemlős stratégia: alacsony éves mortalitás, magasabb daganat-kockázat = rövid telomerek, telomeráz aktivitás hiánya (daganatok miatt)
Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz II.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Acetilált hiszton
Metilált hiszton
Metilált DNS(CpG dinukleotid)
Transzkripció
CO-ACT
HAT
Epigenetikus gátlás
K4 HMT
TAF
TBP RNA-PIITF
HDACHP1DNMT1
MBDCO-REP
CAF-1
MBDK9 HMT
Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Metilált hiszton
Acetilált hisztonDeacetilált hiszton
Cyc E és egyéb növekedést serkentő gének stabil repressziója
HeterokromatinDNMT1?
RBHDACE2F
SUV39H1HP1?
E2F hely
Cyc E transzkripció és egyéb növekedést serkentő gének
Eukromatin
E2F hely
p300Cyc ECdk2
E2FP
p300/CBP
Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Daganatok epidemiológiája világszerte
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Évente 13 millió új daganatos megbetegedés, 8 millió haláleset
• Leggyakoribb daganat-fajták:– Tüdőrák– Gyomorrák– Vastagbél-daganat– Májrák– Emlőrák
• A betegek többsége 65 év feletti– A boncoltak 1/3-ban pajzsmirigy daganat található– A férfiak 4/5-ben prosztatarák lesz 80 éves korra
Daganatok statisztikája
Top Related