FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC
Conf. Dr. Veronica MocanuDisciplina de Fiziopatologie
Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr. T. Popa”, Iasi
• Colesterolul
• Trigliceridele
• Acizii grasi liberi
Principalele lipide plasmatice
R C O
O
C holesteryl Ester
H 2C
HC
H 2C
O
O
O
C R 1
O
C
C R 3
OR 2
O
O C R 3
OH 2C
HC
H 2C
O
O
OH
C R 1
O
C R 2
OH 2O
triac ylg lycero l 1 ,2 -d iac ylg lyce ro l fa tty ac id
phospholipid
O
C H O
C H 2 O
H 2 C O C R 1
P O
O
O
X
C R 2
O
Cele mai hidrofobice lipide (trigliceridele si esterii de colesterol) formeaza miezul liporoteinelor, iar la periferie se gasesc lipidele mai polare (fosfolipidele, colesterolul liber). Apolipoproteinele sunt ancorate prin regiunile lor mai hidrofobe, iar regiunile mai polare sunt expuse la suprafata.
Lipoproteinele
• Colesterolul si trigliceridele nu sunt solubile - pentru a fi transportate in sange formeaza lipoproteinele
• Suprafata polara a fosfolipidelor permite lipoproteinelor sa circule prin mediul apos
• Lipoproteinele sunt molecule complexe care transporta lipidele exogene (alimentare) si endogene in plasma
• Lipoproteinele bogate in trigliceride sunt: chilomicronii si VLDL
• Lipoproteinele bogate in colesterol sunt LDL si HDL
• Lipoproteinele variaza in ceea ce priveste dimensinile, compozitia lipidica, densitatea, continutul de apoproteine
Lipoproteinele
Lipoproteina Densitateg/ml
Electro-foreză
Compoziţie Apoproteine Sursă Rol
CHILO-MICRONI
< 0,95 origine 85%TG C II,C III
Intestin Transport TG exogene
VLDL < 1,006 pre-beta 50%TG13%Col
B 100, B48, EC II, C III
Ficat Transportul TG endogene Rol pro- ATS
IDL 1,006-1,019
betalargă
26%TG22%Col
B 100B 48, E
Circulatie Schimburi de lipide şi apoproteine Rol pro-ATS
LDL a: 1,02-1,03b: 1,03-1,04c: 1,04-1,06
beta 10%TG36%Col
B 100 Circulaţie Transportul Col spre periferie Rol pro-ATS
HDL 2 3
1.063-1,1251,125-1,210
alfa 10%TG37%Col
A I, A IID, E
FicatIntestinCirculaţie
Transportul Col spre ficatRol anti ATS
Chilomicronii• Cele mai mari lipoproteine• Sintetizate in celulele intestinale din grasimile absorbite • Particule bogate in trigliceride• Hidrolizate de lipoproteinlipaza• Particulele reziduale sunt captate de ficat prin receptorii
pentru apoE
VLDL
• Acizii grasi liberi legati de albumina sunt preluati de ficat si impachetati sub forma particulelor de VLDL
• Particule bogate in trigliceride
• Sunt hidrolizate de lipoproteinlipaza rezultand IDL
• Circa jumatate din IDL sunt transformate in LDL de catre lipaza hepatica, restul IDL sunt captate de ficat
LDL colesterolul
• Particule suficient de mici pentru a strabate endoteliul capilarelor
• Sunt cele mai aterogene lipoproteine
• Receptorii pentru LDL migreaza la suprafata celulelor pentru a atrage LDL
• Particule heterogene, ca urmare a diferitelor cantitati de colesterol din particula: mici si dense (B) sau usoare (A)
HDL colesterolul• Preia excesul de
colesterol de la tesuturi si il transporta la ficat
• LCAT creste capacitatea HDL de a primi colesterol
• Esterificarea colesterolului liber la esteri de colesterol produce un miez mai hidrofobic si particule mai dense
• CETP mediaza transferul esterilor de colesterol din miezul HDL la alte lipoproteine
Caile de metabolizare a lipidelor
Calea exogena• Digestia si absorbtia
grasimilor alimentare
Calea endogena• Sinteza colesterolului
de catre ficat• Transportul invers al
colesterolului
Hiperlipoproteinemiile primare Clasificarea Frederickson
Tipul Lipoproteinele Lipidele
I Chilomicroni TG
IIa LDL Col
IIb LDL+VLDL Col + TG
III IDL Col + TG
IV VLDL TG
V Chilomicroni +VLDL
TG
Tulburarea Defectul genetic
Transmiterea Prevalenta Aspecte clinice
Hipercolesterolemie familală (Tipul IIa)
Receptorul LDL
dominanta
heterozigoti.:1/500
5% din IM <60 anihomozigoti.: 1/1 milion
Boala coronariana prematura (varste
30– 50) CT: 300-500 mg/dlBoala coronariana
< 18 aniCT > 500 mg/dl
Hipercolesterolemie poligenica(Tipul IIa)
Defecte si mecanisme multiple
variabila Frecventa
10% din IM <60 ani
Boala coronariana prematura
CT: 250-350 mg/dlDeficit familial de apo
B-100 apo B-100 dominanta 1/700 Boala coronariana
prematura CT: 300-500 mg/dl
Hiperalfa-lipoproteinemia
familiala
necunoscut variabila rara
Boala coronariana rara, viata mai
lunga, HDL crescut
Hipercolesterolemii primare
Hipercolesterolemia familiala(Tipul IIa)
Mecanism fiziopatologic: scaderea epurarii LDLdefect de receptor (autozomal dominant)
• legarea de receptorul LDL• internalizarea LDL si
catabolizarea in interiorul celulei
• sinteza si exprimarea la suprafata celulei a receptorului LDL
Hipercolesterolemia poligenica (Tipul IIa)
Mecanism:– un defect minim sau o
asociere a mai multor defecte minime afectand absorbtia intestinala de Col, sinteza de acizi biliari, o apoproteina sau reglarea numarului de receptori LDL
– ingestia unei cantitati excesive de colesterol este necesara pentru evidentierea tulburarilor
– transmiterea nu este mendeliana
Biologic:– ser clar– Col crescut, TG normale– LDL crescute
Consecinte: accelararea procesului de ateroscleroza
Hipertrigliceridemii primare
Tulburarea Defectul genetic
Transmiterea Prevalenta Aspecte clinice
Deficit de LPL (Tipul I)
LPL endoteliala recesivaRara
1/1 milion
hepatosplenomegalie dureri abdominale,
pancreatitaTG: > 750 mg/dl
Deficit de apo C-II(Tipul I)
Apo C-II recesivaRara
1/1 milion
dureri abdominale, pancreatita
TG: > 750 mg/dlHipertrigliceridemie familiala (Tipul IV)
Cresterea Tg hepatice dominanta 1/100
dureri abdominale, pancreatita
TG: 200- 350 mg/dl
Hiperchilomicronemia sau hipertrigliceridemia exogena
(Tipul I)
Mecanism fiziopatologic: scaderea catabolizarii chilomicronilor– Deficit de LPL (autozomal
recesiv)– Deficit de CII (autozomal
recesiv)Clinic: xantomatoza eruptiva,
hepatosplenomegalie steatozica, crize de pancreatite acute si subacute, dureri abdominale– foarte rara
(1/1.000.000)Consecinte: pancreatita acuta
Biologic:– TG foarte crescute, Col
normal– Hiperchilomicronemie
(dependenta de alimentatie)– LDL si HDL sunt scazute,
VLDL normale
Hipertrigliceridemia familială(Tipul IV)
Mecanism fiziopatologic:– supraproductie de TG si de
VLDL– excesul de AG pare a fi legat de
hiperinsulinemie– autozomal dominant
Clinic: - obezitate, hiperglicemie, hipertensiune arterriala– frecventa mare– importanta factorilor de mediu
(glucide si alcool)Biologic:
– ser opalescent sau lactescent– TG crescute si Col normal– VLDL crescute si LDL normale– HDL si apo AI scazute
Consecinte: –predispozitie la ateroscleroza
Hipertrigliceridemia mixtă (Tipul V)
Mecanism fiziopatologic:– cresterea sintezei de VLDL– scaderea catabolizarii VLDL si
chilomicronilor– autozomal dominant– tranzitoriu la pacientii cu tipul IV
Clinic: - xantoame eruptive, pancreatita, toleranta scazuta la glucoza cu hiperinsulinemie– frecventa scazuta– Dependenta alimentara dubla (de
grasimi si de glucide)Biologic:
– ser opalescent cu inel cremos– TG crescute, Col normal sau usor
crescut– Chilomicronii si VLDL crecute
Consecinte: –posibila accentuarea a
aterosclerozei
Hiperlipidemii mixte
Tulburarea Defectul genetic
Transmiterea Prevalenta Aspecte clinice
Hiperlipidemia combinata familiala (Tipul IIb)
NecunoscutaCresterea Apo B-
100
dominanta1/50 – 1/100 15% din IM
<60 ani
Boala coronariana prematura
CT: 250-500 mg/dl TG: 250-500 mg/dl
Disbetalipoproteinemia familiala(Tipul III)
Apo E Cresterea VLDL, IDL si chilomicronilor
Recesiva rar dominanta
1/5000
Boala coronariana prematura
CT: 250-500 mg/dl TG: 250-500 mg/dl
Hiperlipidemie familiala combinata (Tipul IIb)
Mecanism fiziopatologic: – hipersinteza de apo B-100
(autozomal dominanta)Clinic: xantomatoza eruptiva,
xantomatoza tendinoasa nu este prezenta
Biologic:– ser opalesent– Col si TG crescute, apo B crescute– LDL si VLDL crescute– Scaderea HDL si apo AI
Consecinte: – ateroscleroza, dupa decada a II-a
de viata
Disbetalipoproteinemia (Tipul III)
Mecanism fiziopatologic: – fenotipul E2/E2 al apoproteinei E
Clinic: xantomatoza cutanata si tuberozitara (coate si genunchi)– frecventa rara (1/10.000)
Biologic:– ser opalescent sau lactescent– Col si TG crecute in cantitati
echivalente (Col/TG 1)– banda beta larga (broad-beta) la
electroforeza– IDL crescute
• Consecinte: – accelerarea procesului de
ateroscleroza
Dislipidemii secundare
Endocrine– diabet– boli tiroidiene– boli hipofizare– sarcina
Renale– sindrom nefrotic– insuficienta renala cronica
Hepatice– colestaza/colelitiaza– boli hepatocelulare
Iatrogene– ß blocante– diuretice tiazidice– homoni steroizi
Nutritionale– obezitate – alcoolism
Dislipidemii secundare
Tulburarea VLDL LDL HDL Mecanism
Diabet zaharat productie de VLDL, LPL,
LDlLmodificateHipotiroidie receptorilor LDL, LPLObezitate productie de VLDL
Sindrom nefrotic
apo B-100, LPL, receptorilor LDL,
Uremie, dializa - LPL,
Obstructie biliara- -
Productia de LpX, fara boala coronariana, fara xantoame
Alcoolchilo
- Depind de doza, dieta, genetica
Medicamente Atentie la efectele secundare!
FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI
Conf. Dr. Veronica MocanuDisciplina de Fiziopatologie
Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr. T. Popa”, Iasi
Fiziopatologia aterosclerozei
Definitie (OMS):• asociere variabilă de
modificări ale intimei arterelor de calibru mare şi mijlociu, constând într-o acumulare focală de lipide, glucide complexe, sânge şi produse sangvine, ţesut fibros şi depozite calcare; toate acestea se acompaniază de modificări ale mediei.
Factorii de riscFactorii de risc
Nemodificabili
(constitutionali)• varsta• sexul• predispozitia
familiala
Modificabili
(dobanditi)• hiperlipidemia• hipertensiunea• fumatul• diabetul
Funcţiile endoteliuluiEchilibrul între hemostază şi tromboză• Rolul antitrombotic
–inhibarea agregarii plachetare–proteine antitrombotice–activitate fibrinolitică
• Rolul protrombotic–lezarea endoteliului conduce la recrutarea de plachete si coagulare
Reglarea tonusului vascular–vasodilatatori: oxid nitric (NO) si prostaciclină (PGI2)–vasoconstrictori: endotelină-1
Reglarea permeabilităţii vasculare–trecerea macromoleculelor–extravazarea celulelor circulante
I. Disfunctia endoteliala
• LDL oxidate
• Factorii hemodinamici
• Citokinele
• Infecţiile
• Homocisteina
• tulburarea permeabilităţii, permiţând acumularea de LDL în intimă
• recrutarea şi favorizarea aderării monocitelor circulante, ducând la acumularea de macrofage în intimă
• tulburarea proprietăţilor vasoactive, determinând vasospasmul
• absenţa celulelor, conducând la formarea trombusului.
Permeabilitatea peretelui arterial
LDL- ↑Colesterol seric- Influx crescut
Lp caracteristice:-Tip (Lipide & apoP)-Marime-Numar
Pre
do
min
an
t co
les
tero
l
VLDL
Lipoproteina (a)
LDLLDL
HDL
IDL
Chilomicroni
Receptorul scavenger:Clearance-ul LDL modificate de catre macrofage
LDL oxidateReceptor scavenger
Macrofag Celula spumoasa
Striuri lipidice
Picaturi de grasime
(SR-A1)
Cresterea LDL: Cresterea timpului de rezidenta in plasma Cresterea LDL modificate/oxidate
Monocit
Celule endoteliale
oxLDL
oxLDL (stimuleaza secretia de citokine)
Macrofag
Celula spumoasa
Citokine
Citokine
Proliferarea celulelor musculare netede vasculare
LDL oxidate in ateroscleroza
LDL oxidate in ateroscleroza
a)efect chimiotactic pentru monocitele circulante
b)sechestrarea macrofagelor in subendoteliu
c)sunt preluate de macrofage prin receptorii scavenger, formand celulele spumoase
d)sunt citotoxice pentru celulele endoteliale
Rolulul protectiv al HDL
1. Inhibă formarea peroxizilor lipidici
2. Stimulează mobilizarea colesterolului intracelular
3. Previne citotoxicitatea LDL oxidate asupra celulelor endoteliale şi celulelor musculare netede
II. Recrutarea monocitelor circulante
• Aderarea monocitelor
• Migrarea monocitelor
• Activarea şi diferenţierea monocitelor în macrofage
• Formarea celulelor spumoase şi a striurilor lipidice
III. Progresia leziunii aterosclerotice
1. Necroza celulelor spumoase– Eliberarea conţinutului lor citoplasmatic
conduce la prezenţa lipidelor extracelulare (formând centrul moale al plăcii aterosclerotice) şi la eliberarea multor mediatori ai răspunsului inflamator.
2. Migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede– Celulele musculare netede se deplasează
spre placa bogată în lipide, unde încep să prolifereze şi să elaboreze ţesut conjunctiv format din elastină, colagen şi proteoglicani
• Celulele endoteliale
• Macrofagele• Celulele
musculare netede
III. Progresia leziunii aterosclerotice
IV. Complicarea placii aterosclerotice
Complicarea plăcilor aterosclerotice
– ruptura– eroziune– hemoragie
Instabilitatea placii
Factorii implicaţi în ruptura plăcilor de aterom: – intrinseci: depozit lipidic mai mare de
40% din volumul total al plăcii, prezenţa produşilor citotoxici (LDL oxidate), prezenţa infiltratului inflamator: (macrofage, limfocite T)
– extrinseci: mecanici