VINCAE MINORIS HERBA
Vinca minor, Apocynaceae, saschiu, brăbănoc
Compoziţie chimică
• alcaloizi indolici (0,2-1,4%): circa 40 de compuşi
• cel mai important alcaloid = vincamina (45% din totalul
alcaloidic), ce aparţine tipului eburnamină
NN
HO
H3COCO
tip eburnaminătip aspidospermină
tip chebrachamină
derivaţi de acid ursolic flavonozide
acizi polifenolici carotenoide
aminoacizi
Vincamina:
hipotensiv 40-60 mg/zi
îmbunătăţeşte circulaţia cerebrală în zonele ischemice
intensifică procesele metabolice la nivel cerebral/reglator al
consumului de oxigen şi glucoză la acest nivel
influenţează pozitiv tulburările de comportament, de vorbire,
alte deficienţe asociate insuficienţei circulatorii cerebrale, ca şi
tulburările circulatorii oculare
Indicaţii:
ateroscleroză hipoacuzie
sindrom vertiginos afecţiuni oculare
insuficienţă circulatorie cerebrală sechele după
accidente
cerebrale
Produse farmaceutice
Vincamina
Oxybral
Devincan
Produs vegetal
- extracţia vincaminei, dar aceasta se obţine şi prin sinteză sau
prin semisinteză, pornind de la tabersonina, alcaloid înrudit
structural şi care se află în cantitate mare în Amsonia
tabernaemontana
PASSIFLORAE HERBA,
Passiflora incarnata/Passifloraceae, ceasornic
• Fructele/sucul obţinut prin stoarcerea fructelor proaspete de P. incarnata, P.edulis = maracuja
Compoziţie chimică
NN
RH
harman H
harmalol OH
harminaOCH3
R
• alcaloizi ß-carbolinici (mai
puţin de 0,03% sau de 0,01
ppm)
• flavonozide (C-glicozide)
• acizi fenolici
• maltol (0,05%)
• cumarine
• ulei volatil (0,1%)
• poliuronide
• oze
• aminoacizi
• glicoproteine
Acţiune
Produs vegetal
sedativ, fitotranchilizant (flavone + maltol)
spasmolitic tip papaverină
tinctura, extracte
asociere cu Valeriana, Crataegus
Alcaloizi tip harman = stimulenţi SNC halucinogeni la doze mari
În preparatele de Passiflora, cantitatea de alcaloizi
harmanici este prea mică pentru exprimarea efectului lor
stimulant central. Actiunea sedativa flavonozide
VINCAE ROSEAE HERBA, Catharanthus
roseus (sin. Vinca rosea), Apocynaceae
• 1955 - Elly Lilli Comp.
Compoziţie chimică
• alcaloizi indolici (0,2-1%) (2,2% în rădăcini)
- circa 64 de alcaloizi izolaţi
- monomeri: vindolina (predominant)
- dimeri: 20 compuşi identificaţi
utilizaţi în terapeutică: vincristina, vinblastina
• glicoalcaloizi
• iridoide monoterpenice
• antocianozide
• flavonozide
• acid ursolic
• enzime
N
NH
N
N
COOCH3
OCOCH3
C2H5
H3CO
R
H
H3COOC
OH
vinblastina: R=CH3; vincristina: R=CHO
N
N
COOCH3
OCOCH3
C2H5
H3CO
HOCH3
velbenaminaNH
NOH
C2H5
H
COOCH3
vindolina
Acţiune
alcaloizii monomeri antidiabetic
alcaloizi dimeri citostatic
- inhibă sinteza de ARN
- formează cu dublul helix al ADN complecşi stabili
ireversibili, astfel că ADN nu se mai poate replica, pierzând
capacitatea de a sintetiza ARN
- formează compuşi de adiţie cu proteinele
microtubulilor fusului mitotic, inhibând diviziunea celulară în
metafazăUtilizări
produs vegetal: extracţia industrială a alcaloizilor dimeri
vinblastina: - limfogranulomatoză malignă (boala Hodgkin)
- reticulosarcom, cancer mamar
- cancer bronhopulmonar
- 0,1 – 0,5 mg/kg/săpt. x 4 (i.v.)
- toxicitate, în special, hematopoietică
- produse farmaceutice: Cytoblastin, Velbe
produşi de semisinteză:
- Vinorelbina (noranhidrovinblastina) (Navelbin)
- Vindesina (amida vinblastinei) (Eldisine)
vincristina: - leucemii; 0,01-0,03 mg/kg/săpt. X 4 (i.v.)
- neurotoxicitate, toxicitate miocardica
- produse farmaceutice: Citomid, Oncovin,
Sindovin
• Rauwolfia serpentina
(India)
• R.vomitoria (Zair)
• R. canescens (America
Centrală), Apocynaceae
RAUWOLFIAE RADIX
Compoziţie chimică
• alcaloizi cu nucleu carbolinic (1,5-3%)
- rezerpina - deserpidina
- rescinamina - iohimbina
- serpentina - ajmalicina
(raubazina)
- ajmalina
în plus,
oximetilantrachinone rezine
fitosteroli acizi graşi
oze acid fumaric
aminoacizi
1. Baze tertiare indolice:
a. Tip iohimbanic (10% din totalul alcaloidic)
- rezerpina, iohimbina, deserpidina, rescinamina
b. heteroiohimbanic: ajmalicina
c. lochnerinic: sarpagina
2. Baze tertiare indolinice: ajmalina
3. Baze cuaternare de anhidroniu: serpentina
NN
H3CO
H3CO
OCO
OCH3
OCH3
OCH3
H3COOC
H
rezerpina
NN
OH3COOC
H
ajmalicina ajmalina
NN
CH3H
H
HOH
H
OH
Acţiune Indicaţii/Produse farmaceuticeprodus
vegetalalcaloizi
- sedativ
- anticonvulsivant- antiepileptic- tranchilizant- hipotensiv
Rezerpina- antihipertensiv (0,25 mg, p.o)- neuroleptic(doză de 10 ori mai mare): inhibarea transportului activ al NA la vezicule deprimarea funcţii cerebrale (deprimarea activităţii psihomotorii, proceselor corticale, calmare, diminuarea agresivităţii)Rescinamina, Serpentina - antihipertensiveAjmalina- antiaritmic de tip chinidinicAjmalicina- stimulează irigarea cerebrală- coronarodilatator- moderat anxiolitic
Rezerpina- hipertensiune- psihoze (schizofrenie)- Hiposerpil (0,25 mg rezerpin/cp)
- Hipazin (0,1 mg rezerpina+ dihidrazinoftalazina)- Brinerdin, Normatens (+ dihidroergocristina + clopamid)- Raunervil (2,5 mg rezerpina/ml sol.inj.)
Ajmalina- tulburări de ritm cardiac- Gyluritmal, Neo-GyluritmalAjmalicina- accidente cerebrovasculare- tulburări fiziologice şi comportamentale asociate senilităţii- Duxil (+ almitrina)
Sedative:
- diminua hiperexcitabilitatea motorie si senzitiva
- pot induce somn asemanator celui fiziologic
Tranchilizante:
- anxiolitice (t. minore)
- neuroleptice (t.majore)
Anxiolitice:
Neuroleptice: medicamente care reduc confuzia, agitatia, normalizeaza activitatea psihomotorie la
subiectii psihotici.
medicamente ce deprima functiile SNC
- medicamente ce atenueaza/reduc anxietatea
CHINAE CORTEX
ALCALOIZI CU NUCLEU CHINOLEINIC
Cinchona succirubra (Ecuador)
C. calissaya
C. officinalis
C. ledgeriana,
Rubiaceae
• culturi în: America de Sud,
India, Indonezia, Africa,
Rusia
• arborele de friguri, coaja (scoarta) peruviana, coaja iezuitilor
Compoziţie chimică
• alcaloizi până la 16%
• mai mult de 50 de alcaloizi izolaţi
• FR: min. 6,5% alcaloizi (din care nu mai putin de 30% alcaloizi tip chinina si nu mai mult de 60% alcaloizi de tip chinidina)
• la bază, un nucleu chinoleinic + nucleu chinuclidinic = nucleu de ruban
• 16 izomeri posibili
• importanţi: 2 perechi de stereoizomeri chinina/chinidina
cinconina/cinconidina
N
CN
R
34
89
HO-H
(-) chinina (8S, 9R): R= OCH3 (+)-chinidina (8R, 9S): R=OCH3
• epibazele se deosebesc prin configuraţia la C9
• în funcţie de poziţia substituenţilor de la C8 faţă de puntea C2-
C3, chinina = trans, chinidina = cis
• alcaloizii se găsesc sub forma sărurilor cu acidul chinic sau a
complecşilor chinotanici
H
N
N
H
H
OHR
8
9
H
9
N
N
HH
H8
HOH
R
• acidul chinotanic (4-6%), tanin catehic roşu de
China
• alţi alcaloizi: aricina, cinconamina
• principiu amar: chinovozida (glicozida unui compus
triterpenic pentaciclic tip acid ursolic respectiv, acidul
chinovic)
• compuşi polifenolici (cinconani – derivati ai epicatehinei)
• sitosteroli
• rezine
• antrachinone
• glucide
• ceruri
flobafenizare
Identificare
- R. Grahe: distilarea uscată a pulberii în eprubetă vapori
violeţi dizolvare în alcool 70° fluorescenţă albastră
intensificare în mediu acid
- R. taleochinică:
- extracţie CHCl3
NH3
evaporare
reziduuHCl + H2O2
fluorescenţă
verdeNH3
dispariţia fluorescenţei HC
l
fluorescenţă roşie
Dozare
- acidimetric, direct
- indicator: rosu de metil-albastru de metilen
Acţiune şi utilizări
Produs vegetal
decoct, t-ra, extract fluid/uscat, sirop = tonice
ape tonice (70 mg extract/l)
extracţie alcaloizi
Chinina (sulfat)
febrifug
antimalaric schizontocid, nu gametocid
model structural pentru antimalaricele de sinteză
malarie, dureri din stări gripale
ocitocic
Intepatura tantar anofel
Parazitii (sporozoiti) sunt introdusi in sistemul
circulator
MALARIE
Cantonare in ficat
Afectare hepatocite
Ruperea membranei hepatocitare
Eliberare merozoiti
Consum hemoglobina
Transformare in schizonti adulti
Distrugere hematii
Eliberare merozoiti
Transformarea unor merozoiti in gameti
Preluati de tantari
Ciclu sexual
Sporozoar = clasa de protozoare parazite ale tesuturilor si ale celulelor intr-unul din stadiile celor doua cicluri de reproducere sexuata si asexuata sau in toate perioadele de viata ale acestora.
Sporozoit = forma a parazitului malariei care este concentrata in glandele salivare ale tantarului anofel si care poate fi introdusa in corpul uman prin intepatura acestuia. Patrunde in celulele hepatice unde da nastere merozoitilor, ce infecteaza eritrocitele si determina manifestarea clinica a malariei.
Merozoit = forma pre- si extraeritrocitara din ciclul evolutiv al sporozoarelor care rezulta prin diviziune asexuata.
Schizonti= forme vegetative ale sporozoarelor
acţiune relaxant musculară (periferic), prin inhibarea
transmiterii, prin intermediul acetilcolinei, a excitaţiei nervoase
la nivelul muşchilor periferici
- acţiunea nefiind centrală, nu apare sedare şi nu dă
dependenţă, ca în cazul altor relaxante musculare
acţiune analgezică prin:
- inhibarea eliberării de PGE2 (implicat în apariţia durerii)
- reducerea transmisiei glutaminergice
- intensificarea transmisiei GABA-ergice
se prescrie pacienţilor care suferă de spasme musculare dureroase (mialgii)
- dozaj: 2 x 200 mg sulfat de chinină/zi x 2 săptămâni,
se continuă tratamentul, cel puţin încă 3 săptămâni, cu
200 mg sulfat de chinină/zi
Chinidina (sulfat)
antiaritmic:
- blocant al canalelor de sodiu
- diminuă excitabilitatea şi contractilitatea miocardului extrasistole atriale/ventriculare preventiv în tahicardia paroxistică supraventriculară CHINIDINA SULFAT, cp. KINIDIN DURULESS, cp. filmate
- fără efecte secundare
- Medicament (OTC): LIMPTAR® (sulfat de chinină)
Doza zilnica
- 1-3 g de p.v.,
- 0,6-3 g extract fluid (4-5% alcaloizi totali)
- 0,15-0,6 g extract uscat (15-20% alcalozi totali)
Administrarea pe o perioada indelungata a medicamentelor pe baza de chinina determina:
- greata,
- scaderea temperaturii corporale,
- tulburari nervoase,
- hemoragii.
Doza letala de chinina moarte prin insuficienta cardiaca si asfixie
Camptotheca acuminata
Nyssaceae
arborele veseliei
- 1958, Wall Monroe E., Wani M izoleaza camptotecina din scoarte si tulpini
Compozitie chimica
- alcaloizi monoterpen-indolici = camptotecinoide
- camptotecina (CPT)
- 10-hidroxicamptotecina (HCPT)
- 9-metoxicamptotecina (MCPT)
Organ Conținut camptotecinoide (mg/g produs vegetal uscat)
frunze tinere CPT = 4-5 HCPT =0,020-0,030
frunze bătrâne CPT = 0,482
semințe CPT = 3HCPT = 0,025
fructe mature CPT = 2,362
scoarțe CPT = 1,8-2HCPT = 0,002-0,090
rădăcini CPT = 0,4HCPT = 0,013-0,020
O
O
7910
11 12
20O
N
N
OH
R
R1A B C
D
E
camptotecina: R=H; R1=H;
10-hidroxi-camptotecina: R=H; R1=OH;
9-metoxi-camptotecina: R= OCH3; R1=H.
Actiune si utilizari
• antitumorala: camptotecina = toxic al topoizomerazei I (Top I)
- se fixeaza prin legaturi de hidrogen de enzima si ADN
- impiedica replicarea ADN
- inducerea apoptozei.
Caracteristici structurale ale camptotecinei determinante pentru actiunea antitumorala:
- planaritatea moleculei;- ciclul hidroxilactonic;- restul de piridonă (ciclul D);- prezența hidroxilului la C20 și asimetria atomului de carbon C20;- conformația la C20: izomerul S este de 10-100 ori mai activ decât R.
Derivați semisintetici și sintetici ai camptotecinei
Irinotecan (CPT-11)
N
N
CO
N
N
O
OH O
O
O
- 7-etil-10 4-(1-piperidil)-1-piperidil)-carboniloxi-camptotecina- in organism transformat in compusul activ, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina - tratamentul cancerului colorectal și al celui pulmonar- reactii adverse caracteristice: mielosupresia, diaree severa- Camptosar®, Campto
• Topotecan
- N,N-dimetilaminometil la C9
- terapie de linia a doua în tratamentul cancerului ovarian cu metastaze, după eșecul unei chemoterapii inițiale și
- pentru tratamentul pacienților sensibili la alte chimioterapice sau după eșecul chemoterapiei de primă linie
- reactii adverse: mielosupresia și neutropenia de grad 4
- Hycamtin, Topotecan Hospira
N
N
O
O
OOH
HO
N
In diferite faze de testare clinica:
• Exatecan
• Gimatecan
• Kareniticina
• Lurtotecan
• Rubitecan
• Diflomotecan
N
N
O
O
O
NH2
F
HO
9 milioane kg de ramuri = 500000 arbori de aceeași vârstă
3 milioane de semințe =750000 de arbori de 15 ani vechime
1000 kg camptotecina
Uncariae cortex
Uncaria tomentosa, Rubiaceae
Cat’claw, gheara pisicii
Compozitie chimica
• alcaloizi
- oxindolici: mitrafilina, rincofilina
- uncarine: uncarina C (pteropodina),
uncarina D (speciofilina)
- indolici: hirsutina
- glicoalcaloizi: lialozida
2 chemotipuri: cu alcaloizi pentaciclici (pteropodina, izopteropodina, mitrafilina, izomitrafilina, speciofilina)
cu alcaloizi tetraciclici (rincofilina, izorincofilina)
• glicozide ale acidului chinovic;
• fitosteroli (stigmasterol, campesterol, -sitosterol);
• triterpene pentaciclice: acid oleanolic, acid ursolic, acizi uncarinici;
• taninuri catehice.
NH
ON
CH3
H
H
COOCH3O
mitrafilina
NHN
OH
H
H
C2H5
H3COOCOCH3
rincofilinaO
N
NH
COOCH3
H3C
H
H
H
O
speciofilina
NNH
H
H H
R
OCH3H3COOC
hirsutina (R= etil)
Actiune si utilizari
- medicina populara a unor tari din America de Sud: remediu in alergii, artrita, astm, reumatism, inflamatii tract urinar, tumori, contraceptie
- medicina culta:
acțiune antiinflamatoare
- extracte apoase/extracte cloroform-metanolice
- sinergism de actiune alcaloizi-glicozide acid chinovic
- un posibil mecanism = prevenirea activării factorului nuclear kappa B (NF-kB).
Uncaria guianensis
actiune antivirala
- demonstrata in vitro (rinovirusuri, virusul stomatitei veziculare)
- glicozide acidului chinovic
actiune antioxidanta
- extracte metanolice
-in vitro, proprietăți de scavenger de radicali liberi de oxigen
- proantocianidoli (cinconain 1a și 1b)
- alcaloizii totali nu au efect antioxidant
actiune antimutagena
actiune imunostimulatoare
- alcalozii oxindolici pentaciclici stimulează eliberarea factorului de reglare a proliferării limfocitelor de la nivelul celulelor endoteliale și intensifică accentuat fagocitoza.
- alcaloizii tetraciclici antagonizează acțiunea celor pentaciclici
- amestecurile celor două chemotipuri ale plantei sunt necorespunzătoare pentru uz terapeutic, exceptând situația în care ele conțin mai puțin de 0,02% alcaloizi oxindolici tetraciclici.Produsul vegetal:
- afecțiuni inflamatorii
- 250-1000 mg pulbere/zi echivalent la 10-30 mg alcaloizi totali
- 60 ml decoct.
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA FENILALANINĂ
• cel mai adesea, cu structură izochinoleinică
• formare prin închiderea catenei laterale a fenilalaninei
• un număr mic de alcaloizi de derivaţie simplă N în catena
laterală PROTOALCALOIZI
• precursori biogenetici: fenilalanina, feniletilamina, tirozina,
dopamina acid fenilacetic, fenilacetaldehida
COOH
NH2
COOH
NH2HO
fenilalanina
tirozina
nucleu izochinolinic
• pentru protoalcaloizi:
- N este neheterociclic, plasat în catena laterală
- prezintă OH fenolici
- nucleul fenilalaninei este puţin modificat
- d.p.d.v. chimic = amine/amide substituite
OHNH-CH3
CH3
H
H
efedrina
HO
H3CO
O
NH
capsaicina
• pentru alcaloizii propriu-zişi:
- compusul central îl reprezintă norlaudanozolina
N
HO
HO
HO
OH
H
norlaudanozolina
NH
N. bisbenzil-
TH-isochinolini
cCuraracurine
curarine
Berberidis cortexberbaminaoxiacantina
N. benzilizochin.
Opiumpapaverina
papaveraldinalaudaninacodamina
N. morfinanicOpiummorfinacodeinatebainaneopina
Boldo foliumboldina
N.aporfinic
NH
N. diizochin. Opium
protopinakriptopina
Ipecacuanhae rx.emetinacefelina
psihotrina
Chelidonii herbaallocriptopina, protopina,
berberina
Hydrastidis rh.berberina, canadina
Chelidonii herbachelidonina, cheleritrina,
sanguinarina
N.naftofenantridinic
N. ftalidizochin.
Opiumnarcotina, narceina
Hydrastidis rh.hidrastina
Clasificare
1. Fenetilamine, fenetilamide: efedrina
2. Alcaloizi TH-izochinolinici simpli: anhalamina
3. Alcaloizi benziltetrahidroizochinolinici: nucleu aporfinic, protoberberinic, morfinanic, benzilizochinolinic (monomeri si dimeri)
4. Alcaloizi fenetilizochinolinici: colchicina5. Alcaloizi
monoterpenizochinolinici: emetina
6. Alcaloizi din familia Amarylidaceae: galantamina
EPHEDRAE HERBAEphedra distachya
E. vulgaris
E. equisetina
E. intermedia
E. sinica
E. helvetica,
Ephedraceae, cârcel
Compoziţie chimică
• până la 3% protoalcaloizi cu structură fenetilaminică
• diastereoizomerii levo (-) efedrina (30-90% din totalul alcaloidic)
(+) pseudo--efedrina
• enantiomerii dextro (+) – efedrina şi (-)-pseudo -- efedrina obţinuţi sintetic
HH
OHNHCH3
(-) – efedrina (+)- pseudo-- efedrina
HH
OHNHCH3
• astăzi DL-efedrina, obţinut prin sinteză dirijată, în
prezenţa unei bacterii
• racemicul efedrinei = efetonina, de sinteză
În plus,
flavone, biflavonoide (rădăcini) proantocianidoli
acizi polifenolici componente volatile terpenice
acizi organici ozeEfedrina
simpatomimetic datorită analogiei structurale cu amfetamina
vasoconstrictor
uşor hipertensiv
creşte frecvenţa cardiacă
bronhodilatator, bronhospasmolitic
stimulent central (nu se administrează după ora 17)
limitator al apetitului
efedrina
amfetamina
adrenalina
Efecte simpatomimetice ale efedrinei
• aparat cardiovascular
- hipertensiune
- actiune inotrop pozitiva
- creste frecventa cardiaca
• aparat respirator
- bronhodilatator
- accelereaza respiratia
- creste amplitudinea respiratiei
• SNC - stimulent de tip amfetaminic
- scade senzatia de oboseala
- diminua nevoia de somn
- creste capacitatea de concentrare
Utilizări
hipotensiune astm bronşic
urticarie rinite (tratament local)
efedrina de sinteză este mai greu tolerabilă
administrarea dozelor de efedrină la intervale mai scurte de
4 ore determină o diminuare treptată a efectului terapeutic =
tahifilaxiePreparate farmaceutice
Efedrina, cp (50 mg), sol. inj. 1% şi 5%
Bixtonim (efedrina + hidrocortizon + nafazolina)
Picnaz (efedrina + neomicină)
Ser efedrinat 1-2%
doza pt. o dată: până la 50 mg doza pt. 24 ore: nu peste 150 mg
CAPSICI FRUCTUS
Capsicum annuum, C. frutescens, Solanaceae, ardei
Naga-chilli
- Capsicum chinense
- intalnit in partea de NE a Indiei
- cea mai iute varietate de ardei (Cartea Recordurilor, 2006)
-2-4% (>) capsaicine
- 1000000 SHU (unitati de iuteala Scoville)
Compoziţie chimică
• capsaicinoide (capsaicine) (0,3-1%) = amide rezultate
prin combinarea acidului vanilic cu acidul 8-metil-non-6-
enoic
• capsaicina (60-77% din totalul capsaicinoidelor) şi
dihidrocapsaicina (20-32%) sunt compuşii predominanţi
• capsaicina = iute (dil. 1:16.000.000)
• gustul iute-arzător al ardeiului este în funcţie de
conţinutul în capsaicină
NH
O
HO
H3CO
• min. 0,4% capsaicinoide (capsaicina) (Ph. Eu ed. a 6-a)
Acid vanilic
Acidul 8-metil-non-6-
enoic
vanilamina
capsaicina
Alţi constituenţi:
ulei gras vitamina C (0,3%)
carotenoide: capsantina, capsorubina vitamine din grupul B
flavonozide: hesperidozida, eriodictiozida ulei volatilAcţiune
stomahic, carminativ, aperitiv, la administrare p.o.
revulsiv, rubefiant, antiinflamator, la aplicare externă
antinevralgic, antireumatic: sciatică,
lumbago, mialgii, crampe musculare, dureri
reumatismale
acţiunea revulsivă a capsaicinei se
bazează pe intervenţia sa în metabolismul
acidului arahidonic
capsaicina inhibă ambele enzime, atât
ciclooxigenaza, cât şi 5-lipoxigenaza
FOSFILIPIDE MEMBRANARE
Acid arahidonic
Radicali liberi de oxigen
5-lipoxigenaza
ciclooxigenaza
Fosfolipaza A2
Leucotriene
Endoperoxizi ciclici
• durere
• citotoxicitate
• bronhoconstricţie
• inflamaţie
• leucotaxie
• durere
• vasodilataţie
• antiagregant plachetar
• proliferare celulară
Prostaglandine
Tromboxani
• tromboză
Capsaicina
inhibă percepţia dureroasă, la administrare externă, prin "contrairitare "
- într-o primă fază, stimulare neuronală
eliberare de substanţe
proinflamatoare şi a substanţei P
iritaţie,
vasodilataţie
- în a doua fază, desensibilizarea
nociceptorilor
inhibarea repreluării
substanţei P de
către neuroni
nevralgii post herpes-zoster
Zostrix, cremă
• neuropatie diabetica, nevralgia postherpetica:
creme topice cu 0,075% capsaicina, 3-4 aplicatii/zi, 8 saptamani
• osteoartrite, artrita reumatoida: creme topice cu 0,025% capsaicina, 4 aplicatii/zi
Utilizări produs vegetal
• condiment
• colorant, aromatizant (paprika)
• loţiuni capilare (cu t-ra de ardei)
• vata termogenă (t-ra de ardei + salicilat de metil)
• preparate de uz extern cu 0,025-0,1% capsaicină
dureri reumatismale, mialgii
Preparatele de uz extern pe baza de
Capsici fructus/capsaicină nu se aplică pe
răni deschise, se evită contactul cu
mucoasele şi ochii
Este contraindicată administrarea p.o. a
ardeiului în ulcer gastro-duodenal.
HYDRASTIDIS RHIZOMA
Hydrastis canadensis
Ranunculaceae
Compoziţie chimică
alcaloizi izochinolinici (3-6%)
- ftalidizochinolinici: hidrastina (a. principal)
- diizochinolinici: berberina, canadina
N
OO
O
O
CH3
OCH3
OCH3
NO
O
OCH3
OCH3
+
hidrastina berberina
ulei gras fitosteroli
meconină (urme) ulei volatil
AcţiuneUtilizări
alcaloizi produs vegetal
Hidrastina,
Canadina
- vasoconstrictor
- ocitocic
Berberina
- hipotensiv
- hemostatic
- coleretic,
colecistokinetic
- spasmolitic
- antimicrobian
- antiiritativ ocular
- antihemoragic
uterin (extract
fluid)
- insuficienţa
veno-limfatică
(t-ri/extracte)
- hidrastina în
combinaţie cu
clorhexidina, în
alergii oculare
(colir)
- obţinerea
hidrastinei
- t-ra, extract fluid
CURARA
• denumire generică pentru
mai multe otrăvuri de
vânătoare
• extract concretizat obţinut
prin macerare, percolare sau
fierbere cu apă, din
scoarţele/fructele unor liane
• dependent de provenienţă şi
mod de preparare se
diferenţiază:
Curara de tub
Curara de oală
Curara de calebasse
Chondrodendron tomentosum, Menispermaceae,
Curara de tub şi de oală,
Brazilia, Peru, zona Amazonului
Strychnos toxifera, Loganiaceae,
Curara de calebasse,
Orinoco, Columbia, Peru, Venezuela, Guayana,
Ecuador
Compoziţie chimică
1. Curara de tub/Curara de oală – cele mai active sorturi
• alcaloizi bis-benzilizochinoleinici (2-10%): curine (N-III) şi
curarine (N-IV): tubocurarina, -condodendrina
• alcaloizi benzilizochinoleinici
N
O
O
H3CO
HO
CH3
CH3
OH
OCH3
H3C
H
+
+N
D-tubocurarina clorhidrat
• 2 Cl-
2. Curara de calebasse – cea mai toxică
• alcaloizi indolici (8-10%), derivaţi de triptofan
- tip sarpagină: lochnerina
- tip stricnină: monomeri şi dimeri (toxiferine),
ultimii fiind importanţi farmacologic
Acţiune şi utilizări
curarizantă = blocantă a activităţii neuromusculare
relaxare musculară, paralizia musculaturii
striate
(globi oculari urechi faţă limba faringe
laringe muşchi masticatori/ceafă
falange membr. sup. şi inf. abdomen
torace diafragma)
blocarea transmiterii excitaţiei de la nervi la
muşchi
interacţiune cu receptorul specific pentru acetilcolină de la nivelul sinapsei
activ numai prin introducerea direct în circuitul sanguin
inactiv la administrarea per os
doze mari deces prin paralizie respiratorie
doza letală la om: 0,25-4 mg tubocurarina/kg corp
deoarece, doza activă este foarte apropiată de doza toxică,
astăzi se folosesc curarizante de sinteză:
pancuroniu (Pavulon), alcuroniu (Alloferin), mivacuriu,
cu durată de acţiune mai scurtă şi siguranţă mai mare
condiţia esenţială pentru existenţa acţiunii curarizante
este prezenţa în moleculă a 2 atomi de N cuaternar,
plasaţi la o anumită distanţă unul de altul (14 Å) izomerii dextrogiri sunt mai activi (x 10) decât cei levogiri
intervenţii chirurgicale de mare
întindere
tetanii grave
evitarea fracturilor la aplicarea unui
tratament cu şocuri electrice în cazul
unor afecţiuni psihice
diagnosticarea miasteniei
BOLDO FOLIUM
Peumus boldus
Monimiaceae
(Chile)
Compoziţie chimică Acţiune Utilizări
• alcaloizi aporfinici (0,25-2%): boldina, izocoridina• ulei volatil (1-3%): ascaridol, eucaliptol, eugenol)• flavonozide• tanin
stimulent digestivă (alcaloizi, ulei volatil) coleretică (alcaloizi) slab diuretică (flavone) antispastică bacteriostatică şi antihelmintică (ulei volatil)
dispepsii afecţiuni hepato-biliare
HO
H3CO
H
H3CO
OH
CH3N
boldina
OPIUM
• latexul concretizat la
contactul cu aerul
• obţinut în urma incizării
capsulelor imature
•Papaver somniferum,
Papaveraceae, mac
- papirusul Ebers (sec.15.i.e.n.):
preparat pe baza de
opiu=leac ptr. a-i
impiedica pe copii sa strige
prea tare:
graunte de speen (opiu) se
amesteca cu excremente
de musca, amestecul
se bate, apoi se da
bolnavului timp de 4 zile;
tipetele inceteaza
imediat
- primele indicatii despre opiu: sec.7 i.e.n.
- cultura macului este si mai veche, de acum 4500 ani
- capsule de mac folosite in scop alimentar, religios si medical (arealul est-mediteranean), element decor ptr. bijuterii, morminte si monumente (Egipt)
simbol al zeitei noptii (Nyx),
zeului mortii (Thanatos)
zeului viselor (Morfeu)
• pe vremea lui Theophrast, se diferenţia:
- meconium = sucul de presare capsulă/plantă proaspătă
- opios (opos) = latex
• laudanum = tinctura de opiu diluata
• iniţial, opiul se mesteca (gust amar, greţos)
• din sec. al XVII-lea se fumeazăProvenienţă
specia P. somniferum variabilitate mare
• astăzi, soiuri speciale pentru:
opiu
morfină (opiu cu un conţinut ridicat)
sămânţă (scop alimentar)
sămânţă bogată în ulei (40%, cu 70% acid linolenic)
ornamental
1822 - Thomas Quincey: Confesiunile unui opioman englez
1838 - Edgar Alan Poe: Ligeia
1844 - Alexandre Dumas: Contele de Monte-Cristo
- Charles Dickens, Arthur Conan Doyle, Oscar Wilde
1830: Hector Berlioz: Simfonia fantastica
• centre de cultură: India, China, Iran, Turcia, fosta URSS
• soiurile cele mai renumite pe plan mondial
P. somniferum var. glabrum = flori purpurii, sem. negru-violacee
var. album = flori albe, seminţe gălbui
var. nigrum = flori violacee, seminţe cenuşii
var. setigerum = flori violeteObţinere
• în Europa, prea costisitor
• manual, Asia Centrală
• la 8-12 zile de la căderea petalelor
• capsula ajunsă la dimensiune maximă
• încă verde
• scarefiere cu scafe speciale
1 kg opiu = 20000 cps. mac
= 250-300 ore muncă
• incizare pe timp uscat, seara
• nu mai adânc de ½ din grosimea pericarpului (deschiderea
laticiferelor)
• la aer, latexul se brunifică, se întăreşte
• a doua zi, cu un răzuitor/scafă specială, se adună picăturile
de opiu
• se formează cocoloaşe expunere la soare mai multe zile
se brunifică complet
• amestecarea loturilor pentru uniformizarea concentraţiei în
alcaloizi (morfină)
• ambalare, după învelire în staniol sau folie de plastic
• O.M.S.: reglementează circuitul stupefiantelor, controlează
şi aplică însemnele sale pe ambalaj
• extracţia alcaloizilor după metoda KABAY:
- tocarea părţii aeriene, matură
- tratare cu sol. bisulfit de Na
- separare concentrare la consistenţă sirupoasă
- defecare cu alcool (pp. pectine, mucilagii, proteine)
- filtrare, distilarea alcoolului
- pp. morfinei cu sulfat de amoniu, în mediu alcalin
Compoziţie chimică
• alcaloizi (10-20%) sub forma sărurilor cu acizii sulfuric,
meconic, lactic,
• morfina= alcaloid major; min. 11% (FR)
• alcaloizii aparţin la 3 grupe mari:
I. Alcaloizi cu nucleu izochinolinic
a. A. TH-izochinolinici: hidrocotarnina
b. A. ftalidizochinolinici: narcotina, narceina, narcotolina
OHOOC COOH
O
OH
CH3O
O
OO
N
OCH3 OCH3
OCH3
• narcotina poate reprezenta
până la 50% din totalul
alcaloizilor din opiu
c. A. benzilizochinolinici: papaverina (0,5-1,5%)N
OCH3
H3CO
H3CO
H3CO
CH2
II. Alcaloizi cu nucleu morfinanic
(13,5-18%)
d. A. diizochinolinici (0,08%): kriptopina protopina
R1 R2
morfina H H 7,8
codeina CH3 H 7,8
tebaina CH3 CH3 6,7;8,14
neopina CH3 H 8,14
CH3
R2O
R1O
NO
1
4
5
67
8
9
1011
12
14
16
- esterificarea si eterificarea grupelor OH de la C3 si C6 derivati semisintetici
- hidroxilarea la C14 creste actiunea analgezica
- inlocuirea radicalului metil de la atomul de N cu alti radicali alchil
antagonisti ai morfinei
CH3
R2O
R1O
NO
1
4
5
67
8
9
1011
12
14
16
III. Alcaloizi cu structură insuficient clarificată
în plantă, se formează în rădăcini tebaina
migrează spre organele cele mai sus plasate
pe parcursul migrării, tebaina suferă o demetilare: 1
codeina
2 morfina
tebaina se formează şi în rădăcinile altor specii de Papaver
(P. bracteatum- Iran, Turcia de Est) sau oripavina (P.orientale),
dar nu există enzimele de demetilare
Doar P.somniferum poate transforma oripavina in
morfina sau tebaina in morfina.
tebaina
demetilare la C6
neopinona
izomerizare
codeinona
reducere
codeina morfina
demetilare cu C3, C6
oripavina
dehidrogenare
morfinona
reducere
Identificare
• cu R. Marquis (acid sulfuric formolat), opiul
(morfină) dă o coloraţie roşie
• evidenţierea acidului meconic: extract apos de
opiu, acidulat, cu FeCl3 coloraţie roşie (acid
comenic)
• reduce fericianura de K la ferocianura de K,
care
in prezenta FeCl3 albastru de Prusia Dozare
• cu HCl 0,1N în prezenţă de roşu de metil
Alţi constituenţi:
• acizi organici
• rezine
• glucide
Acţiune, utilizări
1. Alcaloizi morfinanici
MORFINA
analgezic în doze terapeutice (10 mg):
- împiedică transmisia talamo-corticală a impulsurilor
dureroase
- creşte pragul perceperii durerii
- influenţează reacţia psihică a individului la durere
- activă în dureri somatice şi viscerale
totodată, sedativ, narcotic
la 50-100 mg, narcotic, astăzi nu se mai utilizează pentru
această indicaţie
antitusiv (3-5 mg) inhibă excitaţia reflexă a centrului tusei
produce depresia centrului respirator
antiemetic (dozele mici au efect emetic)
scade secreţia gastrică
creşte presiunea l.c.r.
produce mioză
inhibă peristaltismul intestinal constipaţie
antidiuretic
scade temperatura corporală
hipotensiune
stupefiant la administrare repetată farmacodependenţă
morfinomanie
Farmacodependenta = ansamblul fenomenelor psihice si fizice care apar dupa o perioada variabila de utilizare a anumitor medicamente
- substantele respective devin indispensabile echilibrului fiziologic al individului
Dependenta fizica = stare noua (alterata) de echilibru fizic la care ajunge un toxicoman prin utilizarea unui drog
- manifestarea cea mai evidenta este criza provocata de sevraj
- se insoteste de manifestari metabolice complexe
Dependenta psihica = conditionarea comportamentului unui subiect de utilizarea unui anumit drog
Sevraj = desemneaza privarea unui toxicoman de substanta care a generat starea de dependenta fizica
operaţii de mică chirurgie
fracturi
neoplasm
arsuri
preanestezie ptr. chirurgia generală
actual, derivaţi de semisinteză/sinteză
- hidromorfon
- pentazocina (Fortral)
- fentanil (Mialgin)
la nivelul trunchiului cerebral 4 tipuri de receptori ptr. morfină: , , ,
receptori = macromolecule membranare, cu
reactivitate specifică faţă de anumite semnale chimice
prin legarea moleculei semnal de receptor formă
inteligibilă
pentru celula receptoare declanşarea reacţiei
O
HO
HO
NCH3
ptr. morfina naturală (levogiră), afinitatea
faţă de receptor (efectul analgezic) este
dată de:
structura terminală de tirozină
C15-C16 în forma scaun
Receptorii opiozi
= analgezie, euforie, depresie respiratorie, dependenta fizica
= analgezie spinala, mioza
Endorfine: peptide cu 31 aa
analgezic x 40 > morfina
Encefaline: pentapeptide
actiune similara morfinei
(+) – morfina (de semisinteză, din Sinomenium acutum)
analgezic mai slab
trans-morfina (sintetică) lipsită de acţiune analgezică
în anii ’70, Hughes (Aberdeen), Goldstein (SUA), Terenius
(Suedia), presupun că receptorii morfinanici au fost
dezvoltaţi pentru liganzi endogeni, morfina mimând structura
acestora endorfine (naturale)
enkefaline
(sintetice)
O
HO
OHN
CH3
O
oximorfon (agonist) naloxona (antagonist)
O
HO
OHN
O
Efectul stupefiant al morfinei
• legare specifică pe receptorii trunchiului cerebral şi talamus
inhibarea activităţii adenilatciclazei
• prin urmare, scade conc. intracelulară de AMP-c
• celula compensează lipsa prin suprabiosinteză de
adenilatciclază, ptr. normalizarea nivelului AMP-c
• dacă întrerupem administrarea de morfină, celula
funcţionează cu supraproducţie de enzimă
• creşte nivelul AMP-c celular dereglări serioase
• sindrom de abstinenţă dispare abia la administrarea
unei noi doze de morfină
CODEINA
antitusiv prin deprimarea centrului tusei
potenţează acţiunea analgezicelor (paracetamol, chinina,
aspirina)
acţiunea de potenţare a efectului analgetic datorată
demetilării
(la nivel hepatic) a 10% din codeina administrată, la
morfină
TEBAINA
nu are aplicaţii terapeutice
semisinteza codeinei, agonişti/antagonişti ai morfinei
2. Alcaloizi benzilizochinolinici
nenarcotici, spasmolitici
PAPAVERINA
spasmolitic al musculaturii netede tub digestiv, căi urinare
în doze mari (300-500 mg) = vasodilatator
NARCOTINA (NOSCAPINA)
antitusiv central
nu determină depresie respiratorie
amplifică efectul analgezic al morfinei
semisinteza hidrastinei şi a cotarninei, folosite ca hemostiptice
OPIU
acţiune analgezică ce corespunde conţinutului în morfină
efectul se instalează mai lent decât la administrarea morfinei
antidiareic prin inhibarea efectului de defecare
Preparate galenice
• t-ra (1% morfină)
extract uscat (20% morfină) sirop (0,04% morfină)
• Pulvis Doveri (amestec de 10% pulbere de Opiu şi 10% pulbere de
Ipeca)
• Opium concentratum = amestecul alcaloizilor totali din opiu sub
formă de clorhidraţi, din care morfina reprezintă circa 50%)Produse farmaceutice
• Morfina, sol. inj. 2%
• Sevredol (morfina), cp.
• Vendal retard (morfina), cp.retard
• Codeina fosfat, cp.
• Solpadeine, cp. efervescente (codeină + cafeină + paracetamol)
• Fasconal, cp. (fenobarbital + cafeină + codeină + aspirină)
IPECACUANHAE RADIX
Cephaelis ipecacuanha (sin.
Uragoga ipecacuanha),
Rubiaceae
(Brazilia)
Compoziţie chimică
Acţiune Utilizări
• alcaloizi izochinolinici (1,8-4%): emetina, cefelina, psihotrina• ipecacuanhozida• ipecozida• tanin catehic• saponozide• acizi organici• oze, pectine• rezine
expectorant, doze mici emetic, doze mari antiamoebian (emetina) imunomodulator (emetina)- conc. < 10-3 mg/mlimunostimulator- conc. mai mari citotoxice, prin inhibarea sintezei proteice
afecţiuni respiratorii - t-ra 0,2%- sirop cu 10% t-ra- infuzie 1% - decoct
dizenterie
amoebiană
(emetina/ derivatul
său sintetic=
dehidroemetina)
N
NH
H3CO
H3CO
OCH3
H
H
H
H
OR
emetina : R = CH3
cefelina: R = H
dehidroemetina
N
NH
H3CO
H3CO
OCH3
OCH3
BERBERIDIS CORTEX
Berberis vulgaris, Berberidaceae, dracilă, lemn galben
Compoziţie chimică
• în scoarţele de pe rădăcini - 10% alcaloizi izochinolinici
• în scoarţele de pe tulpini – 2% alcaloizi
sub forma sărurilor cu acidul chelidonic
I. Alcaloizi TH-benzilizochinolinici
- coclaurina
- importanţă biogenetică
II. Alcaloizi diizochinolinici
- berberina
- palmatina
- columbamina
NO
O
OCH3
OCH3
(+)
III. Alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici
- berbamina
- oxiacantina
În plus,
acizi organici flavonoide
vitamina C (fructe) antociani
poliholozide
Acţiune şi utilizări
Produs vegetal: extract, decoct, infuzie
coleretic-colecistokinetic
spasmolitic
afecţiuni hepato-biliare
Total alcaloidic
colecistokinetic, coleretic
tonic stomahic
spasmolitic
antiemetic
antimicrobian
Berberina
coleretic-colecistokinetică cu efect rapid
antispastică
febrifugă
hemostatică
bacteriostatică (doze mici) şi bactericidă (doze mari)
antiprotozoarică
deprimant cardiacă (2 mg/kg corp) şi stimulant cardiacă (1-10 mg)
afecţiuni hepatobiliare
afecţiuni digestive
Oxiacantina şi berbamina
coleretic-colecistokinetice cu efect tardiv, dar de lungă durată
în plus, oxiacantina = vasodilatator hipotensiv
Palmatina
antiprotozoarică
bactericidă
infecţii intestinale T-ra Berberidis
T-ra Hamamelidis
T-ra Hydrastidis
hemostatic,
metroragii
CHELIDONII HERBA ET RADIX
Chelidonium majus
Papaveraceae, rostopască, iarbă de negi
Compoziţie chimică
• alcaloizi în herba: 0,6-1,4%
• alcaloizi în rădăcini: 3-4%
• sub forma sărurilor cu acidul chelidonic
I. Alcaloizi cu n.diizochinolinici
a. Baze terţiare
• allokriptopina
• protopina
• TH-coptizina
b. Baze cuaternare
• berberina
• coptizina
O
O
COOHHOOC
II. Alcaloizi cu n. naftofenantridinic
a. Baze terţiare
• homochelidonina
• chelidonina
b. Baze cuaternare
• cheleritrina
• sanguinarina
c. Alcaloizi dimeri
• chelidimerina
O
O
NH3COR1
OR2
+
sanguinarina - CH2 -
cheleritrina CH3 CH3
R1 R2chelidonina
• alcaloizii cuaternari sunt puternic bazici şi coloraţi:
sanguinarina = roşu-sângeriu
berberina = galben-aurie
cheleritrina = galben-brun
N
O
O
OOH3C
OH
• coloraţia latexului, portocalie, dată de alcaloizii cuaternari
Alţi constituenţi chimici:
flavonozide taninuri
saponozide carotenoide
substanţe rezinoase enzime
acid nicotinic vitamina C
ulei volatil (urme)
Acţiune şi utilizări
Latexul: necrozant prin fracţiuni rezinoase
enzime proteolitice
alcaloizi citotoxici
Total alcaloidic
colecistokinetic stimularea secreţiei pancreatice
antispastic de tip papaverinic (Hermann +
Gheorghiu) Chelidonina = stiloforina
antispastic de tip papaverinic, dar de intensitate mai mică
coleretic-colecistokinetic
analgezic moderat
citostatic tip colchicină Cheleritrina = todalina
antimicrobian
antiviral
citotoxic
iritant local puternic
hepatoprotector (Hriscu + Ionescu)
Sanguinarina
citotoxic, citostatic
antimicrobian
agent antiplacă în preparate stomatologice, dar duce la
apariţia glaucomului
Produs vegetal: infuzie, extract uscat, ceaiuri
• dischinezii biliare
• afecţiuni hepato-biliare
• stări spastice gastrointestinale
• Instamixt, granule (extracte de: rostopască + anghinare +
păpădie + sunătoare
• Hepatofalk Planta, cps. (extracte de: armurariu +
rostopasca + Curcuma longa)
• Ukrain (alcaloizi conjugaţi cu acid tiofosforic), adm. i.v., 10
zile, în tratamentul SIDA
Produse farmaceutice
• Hepatobil, cp. (pulberi de rostopască + sunătoare +
anghinare + hamei + valeriana)
COLCHICI BULBUS ET SEMEN
Colchicum autumnale,
Liliaceae,
brânduşa de toamnă
Compoziţie chimică
• alcaloizi cu nucleu tropolonic: colchicina, demecolcina, colchicozida
- 1, 2% în seminţe
- 0,3% în bulbi
• datorită acetilării la gruparea NH3, colchicina nu are caracter bazic
• demecolcina este bazică
O
R1
H3CO
OCH3
H
NH-R2
H3CO
R1 R2
colchicina OCH3 COCH3
demecolcina OCH3 CH3
colchicozida OC6H11O5 COCH3
Alţi constituenţi chimici:
• ulei gras
• fitosteroliseminţe
• acid benzoic, ac. salicilic
• taninuri
• zaharoza
bulbi
Acţiune şi utilizări
Colchicina
antimitotic: afinitate pentru tubulină
inhibă formarea microtubulilor fusului mitotic
blochează diviziunea celulară în metafază neselectiv neurotoxicitate
se elimină încet din organism, la administrare repetată cumulare
unele forme de leucemie
analgetic în crizele de gută
febra mediteraneană
Intoxicatii cu colchicina:
- dureri abdominale,
- gastroenterite cu hemoragie
- diaree
- paralizia centrilor medulari, musculaturii striate si netede
Ingestia diferitelor parti de planta:
- dificultati de inghitire
- dureri abdominale
- hipotensiune
- spasme musculare
- dificultati respiratorii.
doza maximă = 6 mg/zi
Colchicina, cp.
Demecolcina
mai activă (x10)
mai puţin toxică (x5)
leucemie, carcinoame dermice
Colcemid R, sol. inj.
Tiocolchicozida
semisintetic, S-glicozidă
relaxant muscular
periplegii spastice
spasme dureroase din
afecţiuni degenerative
vertebrale
produs vegetal
extracţia colchicinei