CHEMIOTERAPIA
ANTIBATTERICA
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione della biosintesi della parete cellulare• Beta-lattamine
– penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami
• Glicopeptidi
Inibizione di reazioni metaboliche
– biosintesi degli acidi nucleici• Fluorochinoloni, rifamicine
– biosintesi della proteine• Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline,
oxazolidinoni, streptogramine, CAF
– biosintesi di acido folico e folinico• Sulfamidici, trimetoprim
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BATTERICIDA capace di sopprimere “in vitro” i germi
BATTERIOSTATICO arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno moltiplicativo
La guarigione richiede l’
intervento dei fattori di difesa immunitaria dell’ospite
N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le
infezioni croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE AL TIPO DI AZIONE
Principali classi di antibatterici
-lattamine Penicilline
CefalosporineCarbapenemiMonobattami
AminoglicosidiChinoloniRifamicineMetronidazolo Polimixine
Lincosamidi Macrolidi *
Ketolidi* Tetracicline Cloramfenicolo Sulfamidici
NitrofurantoinaOxzolidinoni*
Streptogramine **
Battericidi
Batteriostatici
* Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili;
** battericidi nei confronti di S. aureus
Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione ristretto medio ampio molto ampio
pen.isoxazolicheglicopeptidi
cefalosp. I gen.lincosamiditetracicline
streptogramineoxazolidinoni
G+
G+/G-
penicillina Gmonobattamiaminoglicosidi
chinoloni
aminopenicillinecefalosp. II gen.cloramfenicolo
macrolidiketolidi
cotrimossazolo
ureido pen.
cefalosp. III gen.
cefalosp. IV gen.
carbapenemi
pen. protette
fluorochinoloni
Classificazione degli antibatterici su basi
farmacodinamiche
Azione tempo dipendentepenicilline
cefalosporineglicopeptidi
macrolidi
Azione concentrazione dipendente *aminoglicosidifluorochinoloni
Concentrazioni stabilmente > a MIC(attività tempo-dipendente)
Picco (o AUC)/ MIC
(attività conc. - dipendente)
* PAE = effetto postantibiotico
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Basso volume di distribuzione Incapacità ad attraversare m. plasmatica Inattivi su patogeni intracellulari Eliminazione prevalentemente renale
ANTIBIOTICI IDROFILI ANTIBIOTICI LIPOFILI Beta-lattamine
Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami
Glicopeptidi Aminoglicosidi
Macrolidi Fluorochinoloni Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina
Alto volume di distribuzione Attraversamento m. plasmatica Attivi su patogeni intracellulari ELiminazione dopo metabolismo epatico
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE
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PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST”
Brodo
+inoculo
+antibiotico
64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 Controllo(no
antibiotico)
Concentrazione antibiotico(µg/ml) MIC
NESSUNA CRESCITA CRESCITA
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IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CIL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CSS
DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA
IN VIVOIN VIVO**Conc. sierica antibiotico
Tempo (ore)
MIC
* La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale
Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12
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• Antibiotico non attivo vs organismo infettante Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitroin vitro• Inadeguate difese dell’ospiteInadeguate difese dell’ospite• Durata terapia insufficiente Durata terapia insufficiente • Sviluppo resistenzaSviluppo resistenza• SuperinfezioneSuperinfezione• Mancata complianceMancata compliance• Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà
adeguataadeguata• Scarsa diffusibilità Scarsa diffusibilità
• Inadeguato schema posologico Inadeguato schema posologico
• Insufficiente esposizione Insufficiente esposizione
• Anomalie cinetiche Anomalie cinetiche
FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA
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CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA
• ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI
Batteri sensibili
Batteri resistenti
Terapia antibioticainadeguata
Batteri resistenti persistono e si moltiplicano
• RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO• RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA• AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE
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MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA
• Alterata permeabilità involucri batterici
(-lattamine, aminoglicosidi)
estrusione antibiotico
(tetracicline)
• Inattivazione enzimatica
(-lattamine, CAF, aminoglicosidi)
• Alterazione del sito di legame sui ribosomi
(macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)
antimetabolita
(sulfamidici)
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RESISTENZA BATTERICA
TIPO DI RESISTENZA MODALITÀ DI
TRASMISSIONE
CROMOSOMICA
Ereditaria
EXTRACROMOSOMICA
plasmidica
fagica
Coniugazione
Transduzione
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CONIUGAZIONE
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
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Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
TRANSDUZIONE
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DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI
> parte patogeni formano clusters nello spazio extracellulare
Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidisono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare
Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34
Macrolidi e fluorochinoloni si accumulano all’interno delle cellule
50 50 5030 30 30
DNA
mRNA
ribosomi
Sintesi parete cellularelattamineglicopeptidi
GRAM + GRAM -
Membrana cellularepolimixine
Acidi nucleicisulfamidici(trimetoprim)rifamicinefluorochinoloninitroimidazoli
Sintesi proteicaaminoglicosiditetracicline macrolidiketolidiamfenicolilincosamidistreptogramineoxazolidinoni
PENICILLINE
Membrana esterna
Peptidoglicano
Membrana citoplasm.
Inibizione sintesi parete cellula batterica
* *
*sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo irreversibile (covalente)
GLICOPEPTIDI
D-ALAD-ALA
Inibizione sintesi parete cellula batterica
º
º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai processi di transglicosilazione
Sintesi proteiche
DNA
m RNA
Rna polimerasi Trascrizione (stampo di un filamento di DNA)
ribosomi (RNA)
Sintesi proteica(trasduzione)
TraslazionetRNA-aminoacido (amin. Attivato)
Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici
DNA
filamento complementare diRNA messaggero
Codone di avvio
tRNA iniziatorepeptidil
transferasi
Trascrizione (RNA polimerasi)
ribosoma
R A mN
tRNA libero
ECC.
proteina
R A mNCodone di arresto
ribosoma
Trasduzione
Traslocazione (traslocasi)
Principali antibiotici aminoglicosidici
Farmaco Impieghi
Streptomicina
Neomicina
Gentamicina
Amikacina
Tobramicina
(solo tubercolosi)
Topico
Infezioni sistemiche
Infezioni sistemiche
Infezioni sistemiche
Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche
Tetracicline
Macrolidi*
Ketolidi
Amfenicolo
Lincosamidi
Streptogramine
Oxazolidinoni
Doxiciclina, minociclina
Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Telitromicina
Cloramfenicolo
Clindamicina
Quinupristin, dalfopristin
Linezolid
* La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi
Pteridina + Ac. p-aminobenzoico
Ac. di-idropteroico
Ac. di-idrofolico
Ac. tetra-idrofolico
Purine e Pirimidine
diidropteroatosintetasi
diidrofolatoreduttasi
Sulfamidico -
Diaminopirimidine -
Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo
RNA-polimerasi(DNA-dipendente)
Filamento di RNA
RIFAMICINE
Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente
(blocco della sintesi dell’RNA)
FLUOROCHINOLONI*
Inibizione replicazione DNA
NITROIMIDAZOLI*
* Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio
degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico
*interferenza con DNA girasi
(topoisomerasII)indispensabile
per superspiralazion
e,trascrizione e replicazione
Principali fluorochinoloni
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Moxifloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
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PK PD
Schema posologico
Spettro d’azione
Tipo di attività antibatterica
EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICAEFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA
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NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI
• Più efficaci nelle infezioni acute
• Tempestività nell’utilizzo
• Dosaggi pieni
• Dopo guarigione clinica continuare per alcuni giorni (eradicazione)
• Funzionalità renale ed epatica
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INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE
1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico
difficilmente possiede uno spettro d’azione
sufficientemente ampio (es.: ascesso polmonare,
peritonite);
2)INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel
quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di
infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di
poter conoscere l’esito dell’antibiogramma;
3)GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI,
quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.
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REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE
• EVITARE associazioni precostituite
• EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite
• EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza
crociata
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ANTIMICOTICI
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiAntibiotici polienici
Meccanismo d’azione Spettro
Nistatina
Amfotericina
Griseofulvina
Alterazione permeabilità di membrana (interazione con steroli: fungisterolo, ergoste-rolo)
Candida
Aspergillo, Blastomy-ces, Candida, Cripto-cocco, Histoplasma,Sporotrix
Dermatofiti
continua
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiImidazoli
Meccanismo d’azione Spettro
Clotrimazolo
Ketoconazolo
Miconazolo
Blocco 14--demetilasiCYP 450 dipendente(inibizione della conversione
del lanosterolo o ergosterolo)
Dermatofiti
Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo-plasma, Sporotrix
Tinea
continua
continua
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiTriazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente)
Meccanismo d’azione Spettro
Fluconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Blocco 14--demetilasiCYP 450 dipendente
Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo-plasma, Sporotrix
Aspergillo, Blastomy-ces, Candida, Cripto-cocco, Histoplasma,Sporotrix
continua
continua
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiEchinocandine
Meccanismo d’azione SpettroCaspofungina* Inibizione D-glucan-
sintetasiAspergillo, Candida,
continua
Altri
Meccanismo d’azione Spettro
Terbinafina Inibizione squalene Tinea* fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente
ANTIELMINTICI
Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioniFarmaco Meccanismo d’azione
Nematodi Pirantel pamoato
Mebendazolo °Tiabendazolo
Paralisi spastica (stimol. recettorinicotinici)
Blocco trasp. granuli secretori eparalisi flaccida (inib. rilascio ace-tilcolina)
Elminta
Platelminti NiclosamidePraziquantel
Albendazolo *
Inibiz. fosforilazione ADPParalisi spastica (apertura canalidel calcio)
Blocco trasp. granuli secretori eparalisi flaccida (inib. rilascio ace-tilcolina
° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosicontinua
ANTIPROTOZOARI
Farmaci efficaci contro i protozoi
Indicazione Meccanismo d’azione
Clorochina Profilassi e trattamento(no falciparum)
Lisi parassita per accumulodi eme (inibiz. emepolimerasi)
Farmaco
continua
Malaria
Meflochina P. falciparum clorochinoresistente
Primachina Eradicazione P. vivax ed ovale
Danni ossidativi da metaboliti
Proguanile Profilassi in associaz. conclorochina
Inibizione DHFR
Chinina Interazione con DNAP. falciparum clorochinoresistente
DHFR = diidrofolatoreduttasi
Farmaci efficaci contro i protozoi
Indicazione Meccanismo d’azione
Metronidazolo *Tinidazolo E. histolitica Interazione con DNA
Farmaco
continua
Amebiasi
Cotrimoxazolo Inbizione DHFRP. carinii
continua
Pneumocistosi
Indicazione Meccanismo d’azioneFarmaco
Cotrimoxazolo Inibizione DHFR ?T. gondii
Toxoplasmosi
Indicazione Meccanismo d’azioneFarmaco
DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi
ANTIVIRALI
Tappe dell’infezione virale
ancoraggio rec
endocitosie rottura dell’ivolucro
replicazione virale
DNA RNA
(nucleo)
Tr. inv
nuove part. virali
assemblaggio gemmazione
assemblaggio
Farmaci antiviraliInibitori della transcrittasi inversa
Abacavir, didanosina,lamivudina °, stavudina, zalcitabina, zidovudina
Non nucleosidiciDelavirdina, efavirenz,nevirapina
Inibitori delle proteasiIndinavir, nelfinavirritonavir, saquinavir
continua° utile anche contro l’epatite cronica B
Necessitano di attivazione (fosforilazione: formazione di falsi nucleosidi trifosfato)
Non necessitano di attivazione (denaturano il sito catalitico della trascrittasi inversa)
Blocco maturazione dei virus (inibizione
clivaggio dei precursori poliproteici)
(Anti HIV)
Nucleosidici
Inibitori delle fusioneEnfuvirtude Blocco fusione doppio strato lipidico membrana
virale con quella cellulare (blocco ingresso virus)
(bloccano la produzione di DNA complementare all’ RNA virale)
Farmaci antivirali
AntinfluenzaliAmantadina, rimantadinaZanamivir, oseltamavir
AntierpeticiAcyclovir, valaciclovir *, iododesossiuridina
AnticitomegalovirusFoscarnetganciclovir, cidofovir
continua
* Profarmaco di aciclovir
Ampio spettroRibavirina
Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e
gemmazione; azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus)Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi
Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale
Vedi acyclovir
Interferisce con la sintesi di mRNA virale,
previa fosforilazione
AA,B
ANTINEOPLASTICI
Sostanze Meccanismomolecolare
Tossicità Campo di
applicazioneAzione
citotossici specifico aspecifica elevata ampio
a bersagliomolecolare
specifico specifica modesta ristretto
Farmaci antineoplastici: classificazione su basi farmacodinamiche
Ciclo cellulare e attività antineoplastica
G0G1 S G2 M
Cellule quescienti
Fase di crescita(sintesi RNA e proteine;
NO sintesi di DNA)
Sintesi delDNA
Premitosi Mitosi
Fasespecifica
5-FU Antimetaboliti5-FUEtoposide Teniposide Camptotechine
Etoposide Teniposide
Alcaloidi della vincaTaxani
Non fasespecifica Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasieClasse Meccanismo d’azione Farmaco
Alchilanti
Antibiotici
Antimetaboliti
Addotti con basi azotate
Intercalazione con DNA
Inibizione DHFR
Inibizione sintesi DNA,Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA (analoghi pirimidinici)
Inibizione sintesi purina (analoghi purinici)
Busulfano, clorambucile,ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan
Daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina
Metotrexato
Citarabina, gemcitabina5-fluorouracile
Mercapturina, tioguanina
continuaTMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi
H
O-
P+N
H
H
H
Cl
N
H
H
H
H
H
Cl
H
H
H
H
ClCl O-
N
H
H
H
H
H NP+
H
ClCH2CH2
N
O
N
O1
P 2
43
5
6
CH2CH2Cl
Ifosfamide
H
ClCH2CH2 N
O1
N
O
P 2
43
5
6ClCH2CH2
Cyclophosphamide
Action mechanism
Cyclization
H
ClCH2CH2
N R
H
ClCH2CH2
N R
H
N R
CH2
CH2
++ Cl-
Continue ...
ethyleniminium intermediate
H
CH2
N R
CH2
+
H
CH2
N R
CH2
+
Action mechanism… continue
+ Cl-ethyleniminium
intermediate
continue ...
Action mechanism… continue
H
CH2
N RCH2
+
+
H
CH2
N R
CH2
Guanine-DNA
NH2
.. O
DNA
N
N
N
N
DNA
N
N
N
N
OH
+
NH2
Action mechanism… continue
• intrastrand linking
• interstrand linking
• cytotoxicity cell death
DNA repair
• resistance
mutagenesis
carcinogenesis
increased intracellular glutathione content
increased aldehyde dehydrogenase activity
enhanced ability to repair DNA lesions
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasieClasse Meccanismo d’azione Farmaco
Alcaloidi dellavinca
Derivati deltaxolo
Camptotechine
Epipodofillotos-cine
Composti conte-nenti platino
Inibizione formazione micro-tubuli
Assemblaggio anomalo micro-tubuli
Blocco replicazione DNA(inib. topoisomerasi I)
Rottura DNA
Addotti con il DNA
Vinblastina, vincristina
Docetaxel, paclitaxel
Irinotecan, topotecan
Etoposide
Cisplatino, carboplatino,oxaliplatino
continua
continua
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasieClasse Meccanismo d’azione Farmaco
Interferoni
Altri
Ormoni
Immunostimolazione
Inibizione sintesi DNA(inib. ribonucleotide red.)Addotti con il DNA
Blocco recettori estrogeniBlocco aromatasiBlocco legame testosteroneal suo recettoreInibizione secrezione di FSHe LH e, quindi, di testosterone
Interferone
Idrossiurea
Procarbazina
Tamoxifene, toremifeneAnastrozolo, letrozoloCiproterone, flutamide
Buserelina, leuprolina, triptorelina
continua
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Classe Meccanismo d’azione Farmaco
Inibitori delle tirosinchinasi
continua
Anticorpi monoclonali
Imatinib, erlotinib,gefitinib, ecc.
interferenza con i meccanismidi riproduzione cellulare
bevacizumab,cetuximabtrastuzumab
anti VEGF, EGFR,Her-2/neu, ecc
Si può ridurre o contrastare la tossicità ed eventualmente migliorare la risposta?
• MESNA
• antiemetici
• acido folico
• fattori di crescita
• profarmaci
• veicolo (liposomi)
• terapia loco-regionale
Farmaco coinvolto
Enzimi dopa decarbossilasi levodopa
MAO, COMT antidepressivi
enzima di conversione ACE inibitori
xantinaossidasi allopurinolo
anidrasi carbonica acetazolamide
HMG CoA reduttasi statine
attivazione lipoproteinlipasiderivati acido nicotinico e fibrati
antagonismo vitamina Kanticoagulanti orali (warfarina, ecc.)
promozione attivazione plasminogeno a plasmina
fibrinolitici (streptokinasi, ecc.)
inibizione trombina (cofattore antitrombina)
eparina
Altri importanti bersagli di farmaci
Disinfettanti di uso comuneCloroderivati
Composto Impiego
Sodio ipocloritoCloraminaClorexidina
Ambientale, strumentale, umanoAcque (potabilizzazione), umanoUmano, strumentale
Sali quaternari d’ammonio (QUATS)
Composto Impiego
Benzalconio cloruro + alcool isopropilico
Umano, strumentale
Iodofori
Composto Impiego
iodopovidone Umanocontinua
Disinfettanti di uso comuneAlcooli
Composto Impiego
Alcool etilico Umano
Fenoli
Composto Impiego
Fenil-fenolo, benzil-clorofenoloter-aminofenolo
Ambientale
Ossidanti
Composto Impiego
Perborato di sodioAcqua ossigenata
Umano
continua
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