Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Neuropatía hereditariaMotora y Sensitiva

-Dr. Raúl Castro MirandaEspecialista 1er Grado en MGI-Dra. Lesly Hernández Ch.Especialista 1er grado en MGI

2015

Centro Nacional de Genética MédicaMaestría en Asesoramiento Genético

Sinonimias

• Neuropatía hereditaria Charcot-Marie-Tooth • Síndrome Charcot-Marie-Tooth • CMT (Charcot-Marie-Tooth syndrome)• Neuropatía motora y sensorial hereditaria• HMSN (hereditary motor and sensory neuropathy)• Atrofia muscular peroneal• PMA (peroneal muscular atrophy)

Otros nombres (históricos o de relación dudosa)

• Síndrome Roussy-Levy: asociado a tremor, gen MFN2

• Síndrome Dejerine-Sottas: Forma severa de inicio en edad temprana (a veces llamado CMT3)

• Síndrome Rosenberg-Chutorian: sinónimo para CMTX5 asociado con sordera y problemas de visión.

Signos Clínicos

• Comienzo gradual con dificultad de la marcha (estepaje), deformidad de los grupos musculares del pie y/o atrofia de músculos en los pies (Pie cavo o pie plano, dedos en martillo), piernas y manos.

• Varían en gravedad ampliamente entre familias e individuos.

• Inicio en la adolescencia o adultez temprana, pero evidente varios años después.

• No afecta la expectativa de vida.

Signos Clínico - anatómicos

Pie Cavo

Apoyo Ortetico

Heterogeneidad y clínica

• Existen dos variantes clínicas principales y múltiples intermedias con distinta participación de las dos.

• CMT1 / Afectación primordialmente desmielinizante (con velocidad de conducción Axonal disminuida <38m/s)

• CMT2 / Afectación Axonal ( con velocidad de conducción Axonal >38m/s o normal, pero con potencial de acción reducido en el músculo)

• CMT4 /CMTX/ Axonal y/o desmielinizante en distintas proporciones

Incidencia

• Dado la amplia heterogeneidad del síndrome (hasta 40 genes distintos identificados) se observan variaciones importantes de la incidencia de cada mutación individual, que van desde una familia aislada a una prevalencia importante en una población

• Mundialmente y en conjunto componen el desorden neurológico periférico mas frecuente con prevalencia de 1:2500 personas

Patrones de Herencia• Se pueden evidenciar todas las variantes de

herencia mendeliana

• Autosómico dominante (CMT 1, La mayoría de CMT 2)

• Autosómico recesivo (CMT 4 y algunas formas de CMT 2)

• Dominante Ligado al X (CMTX 1)

• Recesivo Ligado al X (CMTX 5)

Genética de la enfermedad

• Genes involucrados• Tipos de mutación

• Proteínas identificadas• Diagnóstico molecular

Chromosome 17 - NC_000017.11

• CMT 1A: (Gen PMP 22 ID: 5376) (GAS-3)• Ubicación: 17p12 (Cromosoma 17,Brazo corto,

región 1 banda 2)• Longitud: 35,581 pB• Conteo de exones: 7• Mutación: duplicación del gen completo• Proteína: PMP 22 (peripheral membrane Protein)

Integral de Membrana, peso 22kD, comprende 2-5% de la mielina periférica, es expresada en las células de Schwann.

Chromosome 1 - NC_000001.11

• CMT 1B: (Gen MPZ ID: 4359) (P0)• Ubicación: 1q23.3 (Cromosoma 1,Brazo largo,

región 2 banda 3, sub-banda 3)• Longitud: 5,238 pB• Conteo de exones: 6• Mutación: sustitución: ile135-por-thr / thr124-por-

met y otras mutaciones puntuales.• Proteína: MPZ (Myelin Protein Zero) Glicoproteína

integral de membrana, peso: 28kD, es la proteína estructural mas importante de la mielina comprende hasta el 50 % de la misma

Chromosome 1 - NC_000001.11

• CMT 2A2: (Gen MFN2 ID: 9927) (HSG)• Ubicación: 1p36.22 (Cromosoma 1,Brazo corto,

región 3 banda 6, sub-banda 22)• Longitud: 33,335 pB• Conteo de exones: 20• Mutación: Delecciones y mutaciones sin sentido,

muchas de Novo Kijima et al. (2005)

• Proteína: MFN2 (Mitofusin 2) Mitocondrial de membrana, peso: 4.7kD, necesaria para la fusión de las mitocondrias para formar redes mitocondriales

Chromosome X - NC_000023.11

• CMT X1: (Gen GJB1 ID: 2705) (CX32)• Ubicación: Xq13.1 (Cromosoma X,Brazo largo,

región 1 banda 3, sub-banda 1)• Longitud: 10.004 pB• Conteo de exones: 4• Mutación: las mutaciones en el gen CX32 incluyen:

mutaciones sin sentido, sustituciones con sentido, delecciones e inserciones. Ionasescu et al. (1996)

• Proteína: GJB1 (Gap junction protein beta 1) componente de las uniones GAP entre las capas de citoplasma de las células de Schwann.

En general se comporta con:

• Heterogeneidad genética No Alélica

• La presentación tipo 2 se observa efecto Pleiotrópico

Diagnóstico Molecular

Para PMP22