8/18/2019 CBP, CEP Y SD
1/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
1
Universidad Particular de hiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina Humana
MMeeddiicciinnaa IIIIII -- GGaassttr r ooeenntteer r oollooggííaa
Cirrosis iliar Primaria
Colangitis Esclerosante Primaria
Sindrome de Sobreposicion o Overlap
Docente: Dr. Ángel Bocanegra Razuri.
Alumno: SAAVEDRA Peralta, Saúl.
Chiclayo, marzo de 2016.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
2/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
2
I. INTRODUCCIÓN.
Las enfermedades hepáticas autoinmunes son un grupo de enfermedades
caracterizadas por una respuesta inmune anómala dirigida a los hepatocitos oconductos biliares. Su importancia radica en que pueden tener como desenlace daño
hepático crónico con fibrosis y cirrosis. Para su clasificación, se utilizan los hallazgos
clínicos, bioquímicos, serológicos, histológicos y radiológicos.
Las enfermedades hepáticas autoinmunes se dividen en 2 grupos: el primero se
caracteriza por daño predominantemente hepatocelular y su prototipo es la hepatitis
autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza por colestasis e incluye la cirrosis biliar
primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP).
Estas enfermedades han sido identificadas como síndromes clínicos con sus propios
criterios diagnósticos y presentaciones fenotípicas clásicas, sin embargo, no existe un
agente etiológico o una vía patogénica característica que con su medición nos permita
realizar un diagnóstico preciso. La evidencia indica que la HAI, la CBP y la CEP
comparten mecanismos fisiopatológicos que, a pesar de que aún no han sido
completamente dilucidados, se sabe que se basan en la interacción entre
predisposición genética y factores ambientales desencadenantes, que asociados a
defectos en la autorregulación inmunológica ocasionan disrupción de la
inmunotolerancia e inducen daño tisular mediado por anticuerpos y células T. En la
HAI, el daño histológico se observa predominantemente en los hepatocitos portales y
periportales, mientras que en la CBP y en la CEP, la lesión histológica afecta a las
células del epitelio biliar, cada una con sus características distintivas.
Los síndromes de sobreposición engloban a un pequeño subgrupo de pacientes delespectro de las enfermedades hepáticas autoinmunes que pueden poseer
características de colestasis (CBP o CEP) en combinación con HAI. En los síndromes
de sobreposición, las características de las enfermedades coexistentes pueden
presentarse, ya sea de forma simultánea, ya de manera consecutiva, por lo que aún
existe debate sobre si dichos síndromes deben considerarse entidades distintas o
variantes de las enfermedades primarias. Los síndromes de sobreposición al parecer
afectan con mayor frecuencia a pacientes jóvenes con HAI, y sus síntomas, que son
muy inespecíficos, incluyen fatiga, artralgias y prurito.
Debido a la presentación heterogénea de los síndromes de sobreposición, a la
ausencia de criterios y definiciones estandarizadas, así como a la carencia de ensayosclínicos controlados, su tratamiento es en gran medida empírico y extrapolado de las
enfermedades primarias.
II. OBJETIVOS. - Describir cada uno de las patologías que constituyen el síndrome de
sobreposición.- Precisar conceptos básicos de similitudes y diferenciales de la cirrosis biliar
primaria, colangitis esclerosante y síndrome de sobreposición.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
3/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
3
III. MARCO TEÓRICO. 3.1. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA. 3.1.1. Concepto.
La CBP es una colangiopatía autoinmunitaria obliterante de progresión lenta,que afecta a los conductos biliares de tamaño pequeño y medio. Da lugar aductopenia, fibrosis progresiva, colestasis e insuficiencia hepática.1
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática poco frecuente queafecta preferentemente al sexo femenino y que cursa con un cuadro decolestasis crónica. Aunque el término «cirrosis» no es el más idóneo, ya quesólo se alcanza esta condición en las fases más avanzadas, se sigue utilizandopara nombrar la enfermedad.2
3.1.2. Epidemiologia.
La CBP afecta predominantemente a mujeres (95% de los casos) de edadescomprendidas entre los 20 y los 60 años. La prevalencia ajustada por edad y
sexo se estima en 65 y 12 casos por cada 100.000 personas, respectivamente,
para mujeres y varones. Es posible que la incidencia de la patología sea
creciente.1
3.1.3. Etiopatogenia. La causa de la cirrosis biliar primaria es desconocida, pero la presencia de
importantes alteraciones tanto de la inmunidad celular como humoral sugiere
una patogenia autoinmune que se apoyaría en una predisposición genética. La
cirrosis biliar primaria se ha descrito entre familiares y hay una cierta
asociación con antígenos del sistema de histocompatibilidad. La frecuenteasociación con otras enfermedades de carácter autoinmune y ciertas
similitudes con la enfermedad crónica del injerto contra el huésped también se
han utilizado para sustentar la patogenia autoinmune.
La destrucción del epitelio de los pequeños conductos biliares intrahepáticos
está causada por linfocitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos todavía no
caracterizados expresados en la membrana de las células ductales junto a
antígenos del sistema HLA. Estos antígenos no caracterizados tienen una
similitud con el complejo de la piruvato-cinasa de la membrana interna de las
mitocondrias, y explicaría
la presencia deanticuerpos
antimitocondriales. Se ha
sugerido que un agente
etiológico desconocido
sería el iniciador de la
alteración del epitelio
biliar, y se ha observado
la presencia de
reactividad cruzada entre
los anticuerpos
antimitocondriales yciertas bacterias
Figura 1 Esquema de la patogenia de la cirrosis biliar primaria. Tomada
de Farreras Rozman. Medicina interna. 17ª edición. Editorial: Elsevier.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
4/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
4
gramnegativas y micobacterias. También se ha señalado la posible
participación de virus y xenobióticos ambientales como desencadenantes del
proceso. En la figura 1 se señala la posible cascada de hechos que conduciríana la lesión del endotelio biliar.
La deficiente función de los linfocitos T supresores permitiría la persistencia de
la agresión sobre el epitelio de los conductos biliares.
La lesión biliar se produciría de modo continuado pero imperceptible a lo largo
del tiempo, con destrucción de los conductos e interrupción de la secreción
biliar. La incapacidad de los conductos biliares para regenerarse explica la
irreversibilidad de la lesión histológica y la acumulación progresiva en los
hepatocitos de sustancias tóxicas, como ciertos ácidos biliares, que
contribuyen a la lesión del parénquima hepático.1
3.1.4. Anatomía patológica.Se considera que hay cuatro estadios morfológicos bien definidos y que existe
una buena correlación entre el progreso de la enfermedad y el estadio
histológico. En el estadio I hay lesión portal. Se caracteriza por inflamación y
agrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflamación periportal. En
este estadio también es posible observar una lesión ductal muy característica,
patognomónica de la enfermedad, que consiste en la rotura y necrosis de las
células del epitelio ductal de los conductos biliares septales e interlobulillares.
Alrededor de los conductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y células
plasmáticas. Con frecuencia se observan granulomas epitelioides alrededor de
los canales biliares o en los lobulillos. En el estadio II, la lesión es ademásperiportal. Los espacios porta son grandes y estrellados, y contienen un
infiltrado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. También es posible
observar granulomas, destrucción de los conductos biliares y proliferación
ductular. Uno de los aspectos más característicos de este estadio es la
reducción del número de conductos biliares portales y la presencia de
numerosos dúctulos neoformados en la zona periportal. En el siguiente estadio
(III) hay fibrosis septal. En raras ocasiones pueden verse todavía granulomas y
lesión de los conductos biliares. Finalmente, el estadio de cirrosis (IV) se
caracteriza porque aparecen ya nódulos de regeneración. El dato histológico
que puede sugerir el diagnóstico de cirrosis biliar primaria es que en los
tabiques fibrosos sea muy infrecuente hallar conductos biliares preexistentes.1
3.1.5. Cuadro clínico.Casi el 60% de los pacientes con CBP son asintomáticos en el momento del
diagnóstico inicial. Los síntomas más comunes son fatiga (50%) y prurito
(30%). La fatiga no se correlaciona con el grado de lesión hepática subyacente
o de colestasis, y puede ser extremadamente debilitante. Es frecuente que el
prurito se experimente por primera vez durante el embarazo, aunque persiste
después del parto. Muchos pacientes son derivados inicialmente para ser
sometidos a evaluación dermatológica.2
La enfermedad afecta sobre todo a mujeres de 35-60 años de edad. La
proporción de mujeres/varones es de 9:1. El inicio de la enfermedad es variabley ha cambiado en los últimos años. La mayoría de los casos se descubren
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
5/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
5
casualmente por el hallazgo, en un examen médico sistemático, de un aumento
importante de la fosfatasa alcalina (formas asintomáticas). Menos
frecuentemente, el comienzo es insidioso, similar al de otras enfermedadescrónicas del hígado. En ciertos pacientes la clínica inicial remeda a la de la
hepatitis autoinmune, y en otros a la de la cirrosis hepática. En ocasiones, la
enfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras
la ingesta de anovulatorios.
En las formas sintomáticas la manifestación más característica es el prurito.
Inicialmente suele localizarse en palmas de las manos y plantas de los pies,
para extenderse luego por todo el cuerpo. Cuando es muy intenso impide
conciliar el sueño. El mecanismo que determina su aparición es desconocido.
También es frecuente la astenia. La ictericia está ausente en las fases iniciales
y, en general, sólo se presenta en las fases avanzadas; en raras ocasiones
tiene un tinte verdínico.Cuando el prurito es intenso aparecen lesiones por rascado y un aumento de la
pigmentación cutánea en las zonas accesibles. En este sentido, es muy
característico el signo de la mariposa, que consiste en la presencia de una
zona de color más claro en el centro de la espalda, en forma de alas de
mariposa, alrededor de la cual la piel aparece hiperpigmentada por efecto del
rascado. Con el tiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso y
áspero al tacto. Debido a la colestasis crónica puede haber hiperlipemia que se
asocia a xantelasmas y xantomas planos y tuberosos. Los xantomas planos
son más frecuentes en las palmas de las manos, el cuello, el tronco y el surco
inframamario; en cambio, los xantomas tuberosos se localizan sobre todo en
codos, rodillas y tendón de Aquiles. Estas lesiones aparecen en forma lenta yprogresiva durante el transcurso de la enfermedad y suelen disminuir o incluso
desaparecer en las últimas fases, cuando ya se ha establecido una
insuficiencia hepatocelular. Estas manifestaciones cutáneas únicamente se
observan en los casos más floridos, que en la actualidad son muy poco
frecuentes ya que la enfermedad suele ser asintomática.
A medida que el cuadro clínico progresa, hay hepatomegalia. La
esplenomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzo del cuadro
clínico; su presencia no siempre indica la existencia de hipertensión portal.
La hipertensión portal puede observarse en los estadios precirróticos, pero engeneral aparece en las fases avanzadas (estadios III y IV). La ascitis, los
edemas en extremidades inferiores y la encefalopatía hepática sólo aparecen
en los últimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya está
establecida.1
3.1.6. Diagnostico.La anomalía bioquímica más frecuente es la elevación de la fosfatasa alcalina
sérica, que debe ser confirmada con una elevación paralela de la y-
glutamiltranspeptidasa y que es indicativa de colestasis. El nivel de bilirrubina
no está elevado hasta la fase más tardía de la enfermedad, y la mayor parte
del incremento suele corresponder a bilirrubina conjugada. Es convenienterealizar una ecografía para visualizar el árbol biliar y confirmar la ausencia de
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
6/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
6
patología extrahepática. La prueba de AMA, que presenta una sensibilidad y
una especificidad de más del 95% cuando el título es superior a 1:40, puede
resultar positiva antes de que aparezcan signos clínicos de CBP. El valor deinmunoglobulinas totales suele ser normal, aunque la fracción de lgM está a
veces elevada. La biopsia hepática se obtiene para proceder a la estadificación
de la enfermedad y, en ocasiones, para confirmar el diagnóstico, en especial
en pacientes AMA-negativos.
3.1.7. Diagnóstico diferencial.El diagnóstico diferencial debe plantearse con una colestasis obstructiva
extrahepática. La ecografía es el procedimiento fundamental para el
diagnóstico, ya que pone en evidencia la ausencia de dilatación de las vías
biliares intrahepáticas o extrahepáticas. Si el estudio ecográfico no es definitivo
se aconseja realizar una colangiorresonancia o, excepcionalmente, unacolangiografía retrógrada endoscópica que, en caso de cirrosis biliar primaria,
demuestran una vía biliar principal permeable y unos conductos biliares
intrahepáticos normales.
En los pacientes con colestasis crónica con anticuerpos antimitocondriales
negativos debe establecerse el diagnóstico diferencial con la colangitis
esclerosante primaria y con algunas formas colestásicas de hepatitis
autoinmune. El diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria también debe
plantearse con la sarcoidosis y la ductopenia idiopática del adulto.
3.1.8. Tratamiento.
El tratamiento con AUDC reduce los ácidos biliares hidrófobos intracelulares ypuede tener cierto efecto citoprotector sobre las membranas celulares. En
ensayos aleatorizados se ha observado un significativo incremento de la
supervivencia tras 4 años de tratamiento con AUDC (de 12 a 15 mg/kg),
evaluado en el momento del trasplante hepático.
Los mayores beneficios se aprecian en los pacientes con afectación más
grave. Los niveles de bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y colesterol mejoran
con la administración de AUDC, aunque el tratamiento no reduce la fatiga y
sólo tienen un efecto limitado sobre el prurito.
Los efectos secundarios son infrecuentes, siendo el más habitual de ellos ladiarrea. El tratamiento con esteroides, colchicina o azatioprina no reporta
beneficios definidos. Se ha probado a administrar dosis bajas de metotrexato
(2,5 mg 3 veces por semana), pero los datos disponibles son insuficientes para
recomendar su uso de rutina. La CBP es una indicación frecuente de trasplante
hepático, aunque existe una notable controversia en lo que respecta al
momento más adecuado para proceder a él.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
7/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
7
3.2. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA.3.2.1. GENERALIDADES.
La colangitis esclerosante primaria es un trastorno colestático crónicocaracterizado por inflamación fibrosante segmentaría de los conductos biliares
intra y extrahepáticos.
La prevalencia de la colangitis esclerosante primaria es de 1 a 6 por cada
100.000 personas, con una relación de varones a mujeres de 2,3:1. El
promedio de edad del diagnóstico se sitúa entre 32 y 40 años, aunque los
niños pueden verse afectados por la enfermedad.
3.2.2. Etiopatogenia. Es desconocida, pero se han detectado diferentes factores genéticos y
adquiridos, tóxicos o infecciosos, que podrían jugar un papel patogénico. Lahipótesis de un agente tóxico o infeccioso se ha basado en la frecuente
asociación con una colitis ulcerosa y en la aparición de cuadros de colangitis
en pacientes con infección crónica de la vía biliar por citomegalovirus. También
se ha sugerido que algunos retrovirus podrían estar implicados en el inicio de la
enfermedad y se ha especulado acerca de que la lesión biliar podría ser debida
al paso de ácidos biliares tóxicos o a la presencia de bacterias de origen
intestinal. Se ha propuesto que la enfermedad se iniciaría por una respuesta
inmunogénica a productos de la pared bacteriana, que daría lugar a la
producción de factor de necrosis tumoral a (TNF-a). El aumento de esta
citosina a nivel peribiliar atraería neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos,
e iniciaría el proceso inflamatorio. En consecuencia se produciría una fibrosisconcéntrica que daría lugar a una atrofia del endotelio biliar secundario a la
isquemia. La pérdida paulatina de los conductos biliares produciría colestasis
progresiva, fibrosis y cirrosis biliar.
En la patogenia de la enfermedad intervienen factores genéticos e
inmunológicos. Se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de
histocompatibilidad. También se ha observado una estrecha asociación de la
colangitis esclerosante con un alelo del TNF- que confiere predisposición para
padecer la enfermedad en los pacientes DRB1*0301.
3.2.3. Anatomía patológica.En el tejido hepático se observan depósitos de pigmento biliar en los
hepatocitos, así como edema e infiltración portal por leucocitos
polimorfonucleares que se asocia a proliferación de dúctulos biliares. Son
cambios poco específicos que pueden confundirse con una colestasis
extrahepática. En ocasiones se observa un ligero infiltrado linfocitario alrededor
de los conductos biliares (pericolangitis). La lesión que permite establecer el
diagnóstico de colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosis
concéntrica centrada por los conductos biliares que conduce a la obliteración
progresiva y, finalmente, a la sustitución de los conductos por tejido conjuntivo.
Sin embargo, lo más frecuente es la afección de las grandes vías biliares tanto
intra- como extrahepáticas, con estenosis y dilataciones saculares.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
8/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
8
3.2.4. Cuadro clínico. Aproximadamente el 70% de los pacientes con colangitis esclerosante padece
una enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente una colitis ulcerosa.La colangitis esclerosante suele afectar a individuos jóvenes, entre 30 y 50
años, y predomina en los varones. En muchos casos la enfermedad es
asintomática. En las formas sintomáticas, la manifestación inicial más frecuente
es la ictericia acompañada de prurito y dolor abdominal esporádico difuso o
localizado en el hipocondrio derecho. Otras veces se manifiesta como una
cirrosis hepática.
Los exámenes de laboratorio revelan cambios de colestasis, como elevación
de la fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia. Difiere de la cirrosis biliar primaria,
por la negatividad de los anticuerpos antimitocondriales y por su curso a
menudo fluctuante, con remisiones y exacerbaciones espontáneas. Al igual queen esta enfermedad, el diagnóstico puede efectuarse en fase asintomática, en
pacientes con colestasis anictérica, es decir, con elevación de las enzimas de
colestasis como única alteración bioquímica. En una proporción variable se
detectan anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos, que son
indicadores inespecíficos de la enfermedad.
En la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, la sintomatología
intestinal suele preceder en meses o años a la clínica biliar, y esta puede
persistir a pesar de la proctocolectomía. No hay paralelismo entre los brotes de
la colitis ulcerosa y las exacerbaciones de la colangitis esclerosante.
3.2.5. Diagnóstico. Se basa en la demostración de estenosis y dilataciones saculares alternantes
en la vía biliar, visibles en la colangiografía retrógrada o en la
colangiorresonancia magnética. En ocasiones es posible observar una lesión
estenótica única. En estos casos, el diagnóstico decerteza exige la exclusión
del colangiocarcinoma y la ausencia de antecedentes de cirugía sobre la vía
biliar en casos de coledocolitiasis, que podría ser responsable de una
retracción fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o al traumatismo
operatorio (colangitis esclerosante secundaria). En un 5% de los casos la
enfermedad se localiza exclusivamente en los pequeños conductos biliares
intrahepáticos.Esta lesión raramente progresa a las vías de mayor calibre, y suele tener un
curso más benigno, si bien las manifestaciones clínicas son similares a la
forma común. También se han referido formas asociadas a pancreatitis
autoinmune y aumento de IgG4, con buena respuesta a la prednisona, y a
veces simulando un tumor de páncreas. Probablemente, la colangiopatía
asociada a aumento de IgG4 y a una pancreatitis autoinmune representa una
nueva entidad.
3.2.6. Pronóstico. La enfermedad sigue un curso progresivo, aunque con frecuencia tiene
períodos asintomáticos de duración prolongada. La supervivencia media de lospacientes oscila entre 10 y 15 años desde el diagnóstico de la enfermedad. Las
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
9/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
9
formas asintomáticas tienen un mejor pronóstico aunque la supervivencia es
inferior a la de la población general. La enfermedad asintomática tiene, no
obstante, un curso progresivo y aparecen síntomas de colestasis crónica talescomo prurito, molestias abdominales e ictericia, y manifestaciones de
hipertensión portal como esplenomegalia, ascitis y varices esofágicas. En los
pacientes sintomáticos la supervivencia media oscila entre los 7 y los 9 años.
Entre el 8% y el 18% de los pacientes con colangitis esclerosante desarrollan
un colangiocarcinoma, neoplasia que comporta muy mal pronóstico, con una
supervivencia media inferior al año. La edad, los niveles de bilirrubina, la
albúmina, las transaminasas, la hemorragia varicial, el estadio histológico
avanzado y la existencia de enfermedad inflamatoria del intestino se han
asociado a un mal pronóstico. Los criterios para indicar el trasplante son
similares a los de la cirrosis biliar primaria, además de los episodios decolangitis bacteriana recurrente.
3.2.7. Tratamiento. No existe un tratamiento específico eficaz. Estos pacientes deben tratarse con
medidas sustitutivas como la administración de vitaminas liposolubles, calcio y
triglicéridos de cadena media. La colestiramina es útil para combatir el prurito,
así como la rifampicina o la naltrexona o, en casos rebeldes, la diálisis con
albúmina. El ácido ursodesoxicólico en dosis de 20 mg/kg de peso y día se ha
mostrado eficaz para disminuir la intensidad de la colestasis y la progresión de
las lesiones, aunque no aumenta la esperanza de vida. En algunos pacientes
con estenosis crónica segmentaria se puede ensayar la dilatación con balonesadecuados o con la colocación de prótesis temporales. En los pacientes con
episodios frecuentes de colangitis bacteriana se recomienda profilaxis con
antibióticos.
El trasplante hepático es beneficioso, con una supervivencia esperable del
80%-90% en el primer año y del 60%-80% a los 5 años. El trasplante está
contraindicado cuando hay un colangiocarcinoma.
3.3. SINDROME DE SOBREPOSICION U OVERLAP.3.3.1. GENERALIDADES.
El síndrome "overlap" hepatitis autoinmune (HAI)-cirrosis biliar primaria (CBP)
se caracteriza por un solapamiento de hallazgos clínicos, analíticos,inmunológicos e histológicos tanto de HAI como de CBP, cuya patogenia y
tratamiento más adecuado se desconoce en la actualidad. Describimos dos
nuevos casos de esta entidad, que debutaron con un brote de hepatitis aguda
colestásica acompañado de hipergammaglobulinemia. En el primer caso se
demostró la presencia de los anticuerpos AMA, ASMA y anti-LKM1; y en el
segundo de los ANA. Los hallazgos histológicos mostraron alteraciones
sugestivas de HAI y de CBP. Tras la instauración de tratamiento
inmunosupresor, asociado a ácido ursodesoxicólico en un caso, se observó
una buena evolución clínica.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
10/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
10
3.3.2. Tipos y diagnóstico de los síndromes de sobreposición.Cada una de las enfermedades hepáticas autoinmunes posee características
específicas clásicas (tabla 1), sin embargo, no son por completo homogéneas ydentro de cada enfermedad los pacientes pueden presentar un espectro de
características clínicas, bioquímicas, serológicas y radiológicas diferentes. Por
otro lado, hay que tomar en cuenta que existe variabilidad en la validación y
reproducibilidad de los criterios y pruebas diagnósticas, lo que añade
complejidad a su clasificación y diagnóstico diferencial12.
Tabla 1.
Características de los pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunes
Característica HAI CBP CEPEdad de inicio Todas las edades (pico
bimodal), 10-20 años y40-50 años
Edad media 40
años
Todas las edades
(usualmente ≈ 40años)
Género Mujer>hombre (4:1) Mujer>hombre(9:1)
Hombre 7:3 mujer
Serología
ANA Títulos>1:40 (70-80%) Presente en ≈ 30-40% de los casos
No específica de CEP.Presente en 70%-80%
ASMA Títulos>1:40 (70-80%) Puede estarpresente
Mayor del 83%
Anti-LKM-1 3-4% (clasifica la HAI entipo 2)
Anti-SLA/LP 10-30% Puede estarpresente
Puede estar presente
pANCA Mayor del 92% 26-94%
AMA En títulos bajos en ≈ 5-10%
95% de los casos(altamenteespecífico)
Si esta presente escoincidental
Inmunoglobulinas IgG elevada (>1.2 Xarribadel LSN)
IgM elevada en lamayoría
IgG elevada en el61%IgM elevada en el45%
Radiología
Colangiografía Usualmente normal. ≈10% de los casos puedenexistir cambios en losconductos intrahepáticos
Normal Estenosis multifocal(patrón arrosariado) entodo el árbol biliar.Puede estar normal en
CEP de pequeñosconductos
Histología
Hepatitis deinterfase
Hallazgo característico Presente de formavariable
Presente de formavariable
Inflamación portal Infiltradolinfoplasmocitario
Infiltradolinfocítico
Infiltrado linfocítico
Cambios biliares ≈ 10% de los casos Lesión inflamatoriadel conducto
Fibrosis periductal(lesión en «piel decebolla»)
Granulomas No Lesióncaracterística,presente solo en
algunos casos
Atípico (
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
11/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
11
Aproximadamente un 18% de los pacientes con hepatopatía autoinmune se
presenta con características distintivas de una segunda enfermedad hepática
autoinmune. El término síndrome de sobreposición se refiere a la coexistenciade 2 enfermedades hepáticas autoinmunes en un mismo paciente. De esta
forma, la HAI, puede presentarse con 3 fenotipos colestásicos que pueden
estar entremezclados con sus características «hepatíticas» clásicas (tabla 2).
Tabla 2.
Características diagnósticas de los síndromes de sobreposición
Síndrome desobreposición
Características delaboratorio
Característicasserológicas
Característicashistológicas
Colangiografía
HAI/CBP Criterios de
París*
FormaslevesFALSNγ-globulinase IgG>LSNFAo GGT>LSN
AMAnegativo
Hepatitis deinterfaseDuctopeniaEdema portal ofibrosisColangitisfibroobliterante
Estenosis/dilataciones (patrónarrosariado)
HAI/síndromecolestásico
AST/ALT>LSNγ-globulinase IgG>LSNFAo GGT>LSN
AMAnegativo
Hepatitis deinterfaseColangitisdestructiva o pérdidade conductos biliares
Normal
AMA: anticuerpos mitocondriales; ALT: alanina-amino-transferasa; AST: aspartato-amino-
transferasa; CBP cirrosis biliar primaria; CEP: colangitis esclerosante primaria; FA: fosfatasa
alcalina; GGT: gammaglutamiltransferasa; HAI: hepatitis autoinmune; LSN: límite superior
normal.
Fuente: Coss-Adame et al.24.
Criterios de París. Hepatitis de interfase y ALT>5LSN, IgG>2LSN o bien anticuerpos
antimúsculo liso y 2 de 3 características de CBP como FA>2LSN o GGT>5LSN.
En la práctica, debe sospecharse la presencia de un síndrome de
sobreposición cuando en el escenario de una hepatopatía autoinmune existauna desviación de su evolución natural, los patrones bioquímicos y serológicos
no sean los clásicos o la respuesta terapéutica no sea la esperada.
La nomenclatura de los síndromes de sobreposición se ha transformado con el
tiempo, ya que antes se utilizaban términos específicos para definir algunos de
ellos (p. ej., colangitis esclerosante autoinmune para la sobreposición HAI/CEP
en niños o colangitis autoinmune para la sobreposición HAI/colestasis
indeterminada); sin embargo, con el fin de evitar confusiones y homogenizar si
clasificación, se aconseja utilizar en primer lugar el fenotipo dominante y en
segundo el fenotipo secundario (p. ej., HAI/CBP o HAI/CEP).
http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
12/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
12
A diferencia de las enfermedades hepáticas autoinmunes como entidades
aisladas, los síndromes de sobreposición carecen de criterios diagnósticos
específicos. Debido a esto, han surgido propuestas que serán discutidas. Porotro lado, se recomienda definir cada una de las hepatopatías autoinmunes
primarias acorde a los criterios ya validados de las diferentes asociaciones y
grupos internacionales (International Autoimmune Hepatitis Group
[IAIHG];American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD];
European Association for Study of the Liver [EASL]).
A. SOBREPOSICIÓN HEPATITIS AUTOINMUNE/CIRROSIS BILIARPRIMARIA. a. Epidemiología/diagnóstico.
Debido a su baja frecuencia y a la ausencia de criterios estandarizados,
la prevalencia del síndrome de sobreposición HAI/CBP es difícil deestablecer, sin embargo, se estima en el 2-20% de los pacientes con
HAI y el 4.3-9.2% en aquellos con CBP. Es importante mencionar que
cerca del 10% de los pacientes con todas las características de HAI
pueden tener persistentemente anticuerpos antimitocondriales positivos
(AMA), sin embargo, esto último no es sinónimo de CBP; O¿Brien et al.
Estudiaron a 15 pacientes con HAI y AMA positivos los cuales en el
estudio histopatológico no presentaron cambios compatibles con CBP.
En otro estudio de 130 pacientes con hepatitis autoinmune, (18%)
tuvieron AMA positivos. En dicho estudio, el tener AMA positivos no
estuvo asociado con lesión biliar histológica, con desarrollo ulterior de
CBP ni con tasas distintas de remisión o falla al tratamiento por lo quela presencia de AMA es insuficiente para diagnosticar sobreposición
HAI/CBP o predecir fenotipos colestásicos. Asimismo, la positividad
para AMA parece ser transitoria ya que en el mismo estudio, al darles
seguimiento a los pacientes, el 54% persistieron positivos, el 16%
negativizaron y el 30% restante no tenía AMA positivos en un inicio y
positivizaron durante el período de seguimiento.
El diagnóstico de sobreposición HAI/CBP continúa siendo un reto y no
existe un estándar de oro. Los criterios más utilizados para su
diagnóstico provienen de 2 grupos de investigación: los llamados
«criterios de París» propuestos por Chazouillères et al. en 1998 y elGrupo internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG). Un estudio
reciente demostró que los «criterios de París» tienen una alta
sensibilidad (92%) y especificidad (97%) para el diagnóstico de
sobreposición HAI/CBP, por lo que son los más utilizados actualmente.
Al utilizar los criterios de París para establecer el diagnóstico de
síndrome de sobreposición HAI/CBP, se requieren al menos 2 de 3
criterios por entidad con las siguientes definiciones:
Para CBP:
1. Fosfatasa alcalina (FA)≥2 veces el límite superior normal ogammaglumamiltransferasa≥5 veces el límite superior normal.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
13/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
13
2. AMA (≥1:40)
3. Biopsia hepática con lesión florida del conducto biliar (degeneración
del epitelio ductal biliar con obliteración ductal focal y formación degranulomas).
Para HAI:
1. Alanina-amino-transferasa (ALT)≥5 veces límite superior normal.
2. IgG≥2 de lo normal o anticuerpos antimúsculo liso positivos.
3. Biopsia hepática con necrosis linfocítica periseptal o periportal.
Por otra parte, el IAIHG sugiere aplicar el puntaje diagnóstico para HAI a los
pacientes con CBP para identificar los casos con características de HAI. Desde
1993 los criterios diagnósticos del IAIHG se han revisado y en el 2008 fueronsimplificados, estableciendo un puntaje≥7 puntos como HAI definitiva y≥6 HAI
probable. Al no otorgar un puntaje negativo a los AMA, ni a la lesión histológica
del conducto biliar, el puntaje simplificado parece identificar mejor a los
pacientes con sobreposición.
En cuanto al perfil serológico del síndrome de sobreposición HAI/CBP, Muratori
et al. Compararon a 240 pacientes (120 con CBP y 120 con HAI puras) con 15
pacientes con sobreposición HAI/CBP de acuerdo a los criterios de Paris, y
encontraron que la presencia concomitante de AMA y anticuerpos
antinucleares representan un patrón altamente específico para sobreposición
HAI/CBP.
Por otro lado, a pesar de que en la actualidad aún se desconoce la etiología de
las enfermedades hepáticas autoinmunes, se sabe que varios factores
ambientales actúan en combinación con la susceptibilidad genética del
individuo para alterar la respuesta inmune. Respecto a este tema, se ha
asociado la presencia de HAI con el complejo mayor de histocompatibilidad en
particular con los loci HLA-DR3/DR4 y HLA-B8. Sin embargo los datos en
síndrome de sobreposición HAI/CBP son limitados; en 2011 un estudio en este
grupo de pacientes encontró diferencias entre los alelos HLA-DR, siendo más
frecuente la presencia de HLA-DR7 en pacientes con sobreposición que en
aquellos con HAI, lo que podría ayudar a distinguir a aquellos pacientes con
HAI propensos a presentar síndrome de sobreposición HAI/CBP.
b. Tratamiento/Pronóstico.Está bien establecido que para pacientes con CBP el ácido
ursodesoxicólico (AUDC) a dosis de 13-15mg/kg/d enlentece la
progresión de la fibrosis y la instauración de enfermedad hepática
terminal, principalmente en aquellos con mejoría bioquímica. Por otro
lado, en HAI la piedra angular del tratamiento son los
inmunosupresores, cuyo objetivo es lograr remisión completa de la
enfermedad, con el fin de prevenir y/o revertir la progresión de la
fibrosis hepática.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
14/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
14
Por desgracia, la ausencia de criterios validados y la escasez de
ensayos clínicos obligan a que el tratamiento de HAI/CBP sea empírico,
basado en datos extrapolados de los padecimientos hepáticosautoinmunes primarios y sustentados en ensayos retrospectivos y
series de casos. Con dichas limitaciones, las guías de la EASL y del
IAIHG recomiendan como primera opción terapéutica la combinación de
fármacos inmunosupresores (corticosteroides/azatioprina) con AUDC a
dosis de 13-15mg/kg/d. En aquellos pacientes con actividad de HAI
leve, de forma alternativa puede utilizarse AUDC en monoterapia y
añadir tratamiento inmunosupresor a los 3 meses en caso de no lograr
respuesta bioquímica.
La información acerca del pronóstico de los pacientes con
sobreposición HAI/CBP es variable; algunos estudios han documentadopeor pronóstico en comparación con CBP aislada con mayor progresión
a cirrosis y complicaciones por hipertensión portal. Por otra parte, otros
reportes describen mejor pronóstico en lo que respecta a progresión a
fibrosis, supervivencia global y supervivencia libre de trasplante
principalmente cuando se utiliza tratamiento combinado y existe buena
respuesta bioquímica.
En conclusión, el diagnóstico de HAI/CBP continúa siendo un reto, los
criterios de París son una buena herramienta diagnóstica en la
actualidad y mientras no existan ensayos clínicos aleatorizados y
prospectivos a gran escala se recomienda el tratamiento combinado(inmunosupresores y AUDC). Aquellos pacientes que no cumplan los
criterios de París para sobreposición, deben recibir tratamiento acorde
al fenotipo predominante.
B. SOBREPOSICIÓN HEPATITIS AUTOINMUNE/COLANGITISESCLEROSANTE PRIMARIA
a. Definición. La sobreposición HAI/CEP es otro de los fenotipos colestásicos de HAI y se
caracteriza por tener AMA negativos y alteraciones colangiográficas en
colangio-RMN o colangiografía retrógrada endoscópica. En los pacientes
con sobreposición HAI/CEP, existe una entidad llamada colangitisesclerosante autoinmune que se presenta en niños, y se define de la misma
forma que la HAI/CEP de adultos solo que, en comparación con esta última,
su respuesta a tratamiento es mejor; de hecho, aproximadamente un 50%
de los niños con HAI tienen alteraciones colangiográficas.
Los pacientes con CEP pueden tener alteraciones de las
aminotransferasas, hiperglobulinemia, anticuerpos positivos, así como
hepatitis de interfase en la biopsia, esto último hasta en un 30%.
Un síndrome que solo merece mención por su rareza es la sobreposición
CBP/CEP, cuya frecuencia se ha estimado en un 0.7% en una cohorte de
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
15/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
15
261 pacientes con enfermedad hepática autoinmune seguida durante 20
años.
b. Epidemiología. Existe variabilidad en las frecuencias, lo que probablemente refleja lanaturaleza de las cohortes y el método diagnóstico.
La frecuencia aproximada de criterios CEP en pacientes con HAI va del 6-
11% y la prevalencia de hepatitis autoinmune en los pacientes con CEP
como fenotipo dominante es del 2-33%. Al aplicar los criterios revisados del
IAIHG a pacientes con CEP, la prevalencia de criterios de HAI es del 7-
14%.
Por otro lado, la prevalencia de alteraciones colangiográficas en pacientes
con HAI es variable dependiendo de la población estudiada y es del 2-10%
en adultos con HAI clásica, del 41% de adultos con HAI y CUCI, y del 50%de niños con HAI.
De forma consistente, se ha descrito que la HAI y la CBP son más
frecuentes en mujeres y la CEP en hombres. De forma interesante, en la
sobreposición HAI/CEP se mantiene dicha tendencia con aproximadamente
un 62% de pacientes hombres.
c. Patogénesis. La HAI y la CEP comparten trasfondo genético. Se ha observado una alta
prevalencia de HLA-B8 y DR3 en ambas enfermedades, mientras que la
presencia de HLA-DR4 parece predisponer a HAI y proteger de CEP, elalelo HLA-DR52 parece asociarse a CEP. En el síndrome de sobreposición
HAI/CEP, la información publicada indica que la frecuencia de DR3 es
similar a los pacientes que solo tienen CEP o HAI.
La evidencia sugiere que con frecuencia las enfermedades se desarrollan
de forma secuencial, lo cual queda ilustrado en un estudio de 238 pacientes
con HAI donde 16 (6%), cumplían criterios de sobreposición HAI/CEP. En
dicho estudio se encontró que aproximadamente en el 50% de los
pacientes con HAI/CEP el diagnóstico inicial fue HAI con desarrollo ulterior
de cambios colangiográficos de CEP, y en el otro 50% las 2 enfermedades
se manifestaron de manera inicial.
d. Diagnóstico. Los puntajes de HAI no son útiles para definir sus fenotipos colestásicos, y
la biopsia hepática en conjunto con el juicio clínico son en este momento
las mejores herramientas.
En cuanto a los parámetros bioquímicos, la HAI clásica tiende a tener
valores mayores de transaminasas en comparación con HAI/CBP y
HAI/CEP, y la HAI/CEP valores mayores de FA que HAI clásica y HAI CBP
aunque existe superposición importante de dichos valores por lo que el uso
de estos parámetros no parece ser útil para su diferenciación.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
16/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
16
En la histología, pueden observarse hepatitis de interfase, edema o fibrosis
portal, ductopenia, proliferación ductular, o colangitis fibroobliterante.
El perfil de autoanticuerpos es variable; en un estudio de 16 pacientes consobreposición HAI/CEP, se encontró que un 81% de los pacientes tenían
positividad para pANCA, un 62.5% para anticuerpos antinucleares y un
50% para AML.
En presencia de criterios diagnósticos de HAI, los estudios de imagen con
presencia de nódulos de regeneración>3cm, atrofia periférica del
parénquima hepático y patrón colangiográfico arrosariado tienen un 100%
de especificidad para el síndrome de sobreposición HAI/CEP39. Dichos
hallazgos parecen atribuirse al componente de CEP ya que también han
sido observados en CEP aislada. Es importante mencionar que la presencia
de cirrosis puede alterar la arquitectura de los conductos hepáticos y, portanto, los patrones de imagen.
En los pacientes con HAI/CEP es frecuente la presencia de enfermedad
inflamatoria intestinal (aproximadamente un 25%)38. Se sabe que el 41%
de los pacientes que tienen HAI y CUCI tienen lesiones colangiográficas, lo
que justifica la realización de colangiografía en este subgrupo de pacientes,
a diferencia de los pacientes con HAI sin enfermedad inflamatoria intestinal
cuya prevalencia de lesiones colangiográficas es del 10%.
En los adultos diagnosticados con HAI que tienen mala respuesta
terapéutica a esteroides, colestasis, lesión biliar histológica, ausencia de
AMA y enfermedad inflamatoria intestinal coexistente, debe sospecharsesobreposición HAI/CEP por lo que es razonable solicitar una colangio-RMN
en caso de identificar cualquiera de dichas características.
e. Tratamiento. No existe un tratamiento uniforme y debe ser individualizado. No hay
ensayos clínicos controlados en pacientes con sobreposición HAI/CEP y los
tratamientos médicos investigados en CEP clásica no han tenido buenos
resultados ya que ninguno ha demostrado beneficio en supervivencia cruda
o libre de trasplante.
El consenso de la EASL y la guía de CEP de la AASLD4 recomiendan quelos pacientes con sobreposición HAI/CEP sean tratados además de con el
uso de terapia endoscópica cuando esté indicado, con la combinación de
azatioprina y prednisona, a dosis de 1-2mg/kg y 0.5mg/kg respectivamente.
La dosis de prednisona debe reducirse paulatinamente hasta llegar a 10-
15mg/d. Se recomienda también el uso de AUDC 13-15mg/kg/d,
destacando que las respuestas son inconsistentes y la evidencia no es
sólida. En un ensayo clínico de 150 pacientes con CEP, se realizó
aleatorización en 2 brazos terapéuticos: el primero recibió AUDC a dosis de
28-30mg/kg y el segundo placebo. Después de 6 años el estudio se
suspendió por futilidad terapéutica y se evaluaron desenlaces. Los
pacientes del grupo de AUDC, a pesar de tener mayores tasas de mejoríaen las cifras de AST y fosfatasa alcalina, tuvieron mayor riesgo de cirrosis,
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
17/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
17
várices, trasplante hepático o muerte, así como mayores tasas de efectos
adversos graves que los pacientes con placebo, por lo que a pesar de que
esto no ha sido estudiado en sobreposición HAI/CEP, no se recomienda eluso de dosis altas de AUDC (28-30mg/kg).
El tratamiento con esteroides usualmente es ineficaz en los pacientes
adultos con sobreposición HAI/CEP de grandes y de pequeños conductos,
tanto en el grupo de pacientes que tienen enfermedad inflamatoria intestinal
como en los que no la padecen. En comparación con los pacientes que
tienen HAI clásica, aquellos con sobreposición HAI/CEP tienen menor tasa
de remisión bioquímica e histológica (22 vs. 64%), mayor tasa de
empeoramiento durante el tratamiento (33 vs. 10%) y muerte o necesidad
de trasplante hepático (33 vs. 8%). Además, la respuesta al tratamiento
parece ser lenta, ya que en un estudio de 16 pacientes con HAI/CEP38, la
normalización de los niveles de ALT tardó aproximadamente 26 meses.
El único subgrupo de pacientes con sobreposición HAI/CEP con tasas
aceptables de respuesta a esteroides (aproximadamente un 89%) y tasas
bajas de progresión a cirrosis son los niños, en quienes de hecho podría
considerarse similar a la respuesta observada en HAI pura.
Finalmente, una terapia poco utilizada y poco estudiada en síndromes de
sobreposición de HAI es el mofetil micofenolato42. En un estudio holandés
de 45 pacientes con HAI, 15 de ellos tenían sobreposición HAI/CEP y 11
HAI/CBP, encontrando una tasa de remisión del 57% en los pacientes no
respondedores a azatioprina y del 63% en los pacientes con intolerancia aazatioprina42.
f. Pronóstico. En general la respuesta terapéutica y el pronóstico son mejores en los
pacientes con HAI/CBP que con HAI/CEP. En un estudio de 238 pacientes
con HAI donde 16 (6%) tenían sobreposición HAI/CEP, la supervivencia de
los pacientes con HAI/CEP fue significativamente menor que la de los
pacientes con HAI o HAI/CBP. Por otro lado, los pacientes con HAI/CEP
parecen tener mejor pronóstico que en CEP aislada. Esto último se
ejemplifica en un estudio donde los pacientes con HAI/CEP tratados con
inmunosupresión parecen tener mejor supervivencia que los pacientes conCEP clásica en tratamiento con AUDC.
El comportamiento clínico de la sobreposición HAI/CEP parece ser distinto
que el de la HAI o la CEP de forma aislada ya que, por un lado, la
respuesta al tratamiento es menor y el desarrollo de fibrosis es mayor en
comparación con HAI clásica, y por otro lado, la prevalencia de enfermedad
inflamatoria intestinal y el desarrollo de colangiocarcinoma parecen ser
menores que en CEP aislada.
La enfermedad en etapas tempranas y la ausencia de alteraciones
colangiográficas en grandes conductos en comparación con pequeñosconductos aislados parecen factores pronósticos favorables.
8/18/2019 CBP, CEP Y SD
18/18
Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana
18
IV. CONCLUSIONES.
- La CBP es una colangiopatía autoinmune obliterante de evolución lenta.
Afecta a conductos biliares pequeños y medianos. Da lugar a ductopenia,
fibrosis progresiva, colestasis e insuficiencia hepática.
- Trastorno colestático crónico cx por inflamación fibrosante intra y
extrahepática colestasis crónica. Tiene una prevalencia de 1-6 / 100 000,
La relación varones y mujeres es: 2.3 – 1, Etiología desconocida aunque se
cree que tiene origen autoinmune es progresiva obstruyendo pequeños,
medianos y grandes conductos biliares.
- Los síndromes de sobreposición en las enfermedades hepáticas
autoinmunes son poco y faltan definiciones estandarizadas para su
diagnóstico. Hasta el momento no se sabe si son entidades separadas o
forman parte de las enfermedades clásicas, sin embargo es importante su
reconocimiento ya que su curso clínico es más agresivo y su respuesta
terapéutica es menor. La evidencia terapéutica es escasa en síndromes de
sobreposición y los tratamientos recomendados se basan en estudios
retrospectivos y son extrapolados de la experiencia en pacientes con las
enfermedades clásicas. Faltan ensayos clínicos aleatorizados y se esperaque en los próximos años se genere evidencia de mejor calidad en este
tema.
V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
1. Cecil. Tratado de Medicina Interna. 24ª edición. Barcelona (España).
Editorial: Elsevier España, S.L. 2013. P. 1189 – 1195.
2. Farreras/Rozman. Medicina interna. 17ª edición. Barcelona, España.
Editorial: Elsevier España, S.L.2012. 321p.
3. O. Aguilar-Nájera, J.A. Velasco-Zamora, A. Torre. (revista de
gastroenterología de mexico). Diagnóstico y tratamiento de los síndromes
de sobreposición de hepatitis autoinmune. Referido el 29 de marzo de
2016. 14:10. Link disponible en url:
http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-
los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/
http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/