BIOSINTESIS, SEKRESI DAN MEKANISME KERJAHORMONRUSWANA ANWARSUBBAGIAN FERTILITAS DAN ENDOKRINOLOGI REPRODUKSIBAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNPADBANDUNG2005 1BIOSINTESIS, SEKRESI DAN MEKANISME KERJA HORMONPenda huluanHormo n diturunkan dar i unsur-unsur penting ; hor mo n peptida dar i protein,hor mon ster oid dar i k olestero l, dan hor mo n tir oid serta katekolamin dar i asamamino . Hormo n-ho rmon ini bek er jasama dengan sistem saraf pusat sebagai fu ngs ipeng atur dalam berbagai kejadian dan metabolisme dalam tubuh. Jika ho rmonsudah berinterak si dengan reseptor di dalam atau pada sel-sel targ et, makako munikasi intraseluler d imu lai. Untuk itu perlu dik etahui mengenai prosespeng aturan sekr esi ho rmon , pengikatan dengan protein transpor, pengikatandeng an reseptor dan kemampuan u ntuk didegradasi dan d ibersihkan agar tidakmember ikan dampak metabolisme yang berkepanjangan.PeptidaHo rmon peptid a merupakan pr otein d engan beragam ukuran. Protein yangd isintesis disisipkan ke dalam vesikel untu k sekresi, dilipat, d an dap at dipro sesmelalui proteolisis atau modifikasi lain. Pelipatan ditentukan oleh r angkaianpr imer protein maupun o leh protein tambahan.Untuk sekresi , protein d isisipkan ke dalam retik ulum endoplasmik, yangakhirnya mencapai vesikel sekretorik. Setelah transpor protein kedalam retikulumendoplasmik, protein bergerak melalui suatu ser i kompar temen khusus , dimodifikasisebelum dilepaskan . Vesikel bergerak ke dan ber fusi dengan aparatus Golgi. Vesikelini ditutupi oleh suatu lapisan protein yang memungkinkan u ntuk berikatan denganmembran aparatus Golgi . Vesikel ini kemudian ber fusi yang memerlukan hidrolisisATP dan protein lain, termasuk protein pengikat GTP (dan hidro lisis GTF).FERDis ampaikan pada p ertemuanertilitasndokrin ologieproduk si bagian Obstetri danGin ekologi RSHS/FKUP Bandung, tang gal 22 Juni 2005 2Akhirnya, vesikel ke luar dari jar ingantrans-Go lgi dan diangkut ke per mukaan sel,berfusi dengan membran untuk menyampaikan isinya ke luar sel. Gerakan dar ivesikel-vesikel ke permukaan terjadi sepanjang jalur mikrotubu lus(1,2)Hormo n-hormon dilepaskan d ari sel sebagai respons ter hadap rangsanganSebagian besar sel-sel endokrin (hipo fisis, paratiroid, pankreas) menggu nakanlintasan sekretorik yang diatur; dengan demikian, mer eka menyimpan hormonpeptida dalam granula sekretorik, dan melepask annya sebagai respons terhadaprangsangan. Dengan menyimpan produk ini, sel sekretorik mampu untukmelepaskannya dalam periode yang pendek dengan kecepatan melebihi kemampuansintesis sel. Hal in i merupakan kasus pada pulau Langer hans pankreas, kelenjar p ara-tiro id, dan kelenjar h ipo fisis. Namun, hati, yang melepaskan angiotensin, danplasenta, yang melepaskan CG dan laktogen plasenta (korionik so matomamatropin),hanya menggunakan lintasan tetap. Vesikel d ari dua lintasan ini berbeda; darilintasan yang diatur terkemas dengan protein sekretorik hingga konsentrasi sangattinggi, memberikan densitas sangat tinggi dalam mikrogr afi elektron. Granula ini ber-akumulasi dalam sel tanpa adanya suatu rangsangan sekretorik hingga menyebabkanpelepasan dari kandungannya melalui fu si dengan membrana sel. Pada beberapakasus, hormon juga disekresikan bersama pr otein lain. Neurofisin, dilepaskan dariprekursor menjadi vasopresin dan oksitosin, mengikat hormon-hormon ini danmenyertai mereka dar i tempat sintesis d alam hipotalamus ke tempat sintesis merekapada hipofisis anterior. Beberapa peptida mengalami sedikit modifikasi lanjutan,seperti halnya dengan GH dan PRL. Pada kasus lain, pembelahan dari "prohormon"di dalam sel menghasilkan hormon akhir. Contohnya pro insulin d iubah menjadiinsulin dengan pengangkatan rangkaian peptida C, meninggalkan rantai A dan Byang melekat melalu i ik atan disulfida. ACTH, suatu protein asam amino-39, danbeberapa peptida lainnya ( Fragmen terminal-N, betalipo protein) dilepaskan secaraproteolitik dar i protein yang lebih besar pro pr io melanokortin ( POMC) dalamhipo fisis anter io r . 3Berbagai hormon juga dapat diproses pada tempat yang berbeda. Sebagianbesar protein diproses dalam granu la sekretorik pad at dari lintasan sekresi yangdiatur. Pembelahan dar i proinsulin men jadi insulin, prorenin menjadi renin, danPOMC menjad i peptidanya merupakan contoh-contohnya. Dalam susunan sarafpusat, beberapa peptida (co ntohnya, TRH) diproses dalamperikarya neuronal,sementara yang lain diproses dalam akson dan terminal (prekursor GnRH).Jik a kandungan granu la sekretorik dilepaskan sebagai respons ter hadap suatustimulus, maka membrana granula ber fu si dengan membr an sel, kandungan dar igranula kemudian dilepask an melalui eksositosis. Capenting u ntuk proses-proses2+ini. Obat-obatan yang mer angsang pelepasan hormo n polipeptid a dan kateko laminmerangsang inf luks Cake dalam sitoplasma melalui salur an Caspes ifik. Hal ini2+2+memicu fusi dari vesikel sekretor ik dengan membran dan pelepasan dari hormonyang disimp an. Dengan demikian, aktivator dari saluran Ca2+dan fosfolipase Cakan meningkatkan sekresi. Dalam sel B pan kreas, kadar glukosa yang ting gimeningkatkan k adar ATP intraselular yang pada gilir annya menghambat eflu ks K+melalu i salu ran membran , menimbulkan depo lar isasi membran dan pembukaandar i saluran Ca. Peningkatan Cakemud ian membuka salur an K, menimbulkan2+2++repo larisasi membran dan dengan demikian mengakhir i rangsangan sekresi. cAMPjug a dapat merangsang sekresi hormon melalui suatu fo sforilase yang dirangsang-kinase serta aktivasi dari saluran Ca2+.Hormon TiroidHormon tiroid hanya disintesis dalam kelenjar tiro id, walaupun sekitar 70%dar i hormon steroid aktif yang utama, T3, dihasilkan dalam jar ingan per ifer melaluideiodinasi dari tiroksin; T. Sel-sel kelenjar tiroid mengko nsentrasikan io dium untuk4sintesis hormon tiroid melalui transpor aktif. Sel kelenjar tiro id tersusun dalamfolikel- folikel yang mengelilingi bahan koloidal, dan menghasilkan suatuglikoprotein yang besar, tiro globulin. Iodium d io ksidasi dengan cepat dan disatukandengan cincin aromatik tirosin pada tiroglobulin (organif ik asi). Residu tirosin 4kemudian dirangkai bersama untuk menghasilkan tironin. Organifikasi danperangkaian dikatalisir oleh peroksidase tiro id pada permukaan apeks sel dalammikrovili yang meluas ke dalam ruang ko lo id. Tiroglobulin dilepaskan - bersamadengan tironin yang melekat padanya- ke dalam folikel, dan bertindak sebagai suatucadangan bagi hormon. Hormon tir oid dibentuk oleh amb ilan balik dariGambar 1 . Rute melalui sel untuk protein yang disekresikan. Yang diperlihatkan adal ahgambaran skemat is, berbagai kompartemen dan konsti tuen selular, danpanah menunjukkan be rbagai lintasan.. 5tiro globulin melalu i endositosis dan p encer naan pr oteo litik oleh hidro laseliso soma dan peroksidase tiroid, menghas ilkan berbagai tironin. Dalam keadaannor mal, kelen jar melepaskan Tdan Tdalam r asio sekitar 10:1, kemungkinan43melalui su atu mekanisme transpor aktif(1,2,3)St eroidHo rmon steroid d ihasilkan adr enal, o var ium, testis, plasenta, dan padatingkat tertentu d i jar ingan per ifer . Stero id berasal dari ko lesterol yang dihasilkanmelalui sintesis de no vo atau melalui ambilan dari LDL melalu i reseptor LDL.Ter dapat sejumlah cadangan kolester ol dalam ester kolesterolsel-sel steroi-dogenik. Jika kelenjar peng hasil stero id d irangsang, ko lestero l ini d ibebaskanmelalui stimulasi dan esterase kolesterol, dan sejumlah k olesterol tambahand ihasilkan melalu i stimulasi sintesis kolesterol o leh k elenjar. Namun, denganber jalannya waktu, ambilan ko lester ol yang d itingkatk an merupakan mekanismeyang utama u ntuk meningkatkan steroido genesis. Kelenjar-kelenjar inimempun yai konsentrasi reseptor LDL yang ting gi yang akan lebih men ingkat o lehr angsangan ster oidog enik seperti ho rmon tropik . Hal ini sebagian besard isebabk an o leh habisnya kolestero l intr aselu lar Penuru nan ini juga meningkatkansintesis ko lesterol, yang selanjutnya memp ermudah steroido genesis. Prod uks istero id selelah rang sangan seperti ini dapat sepu luh kali lebih banyak daripro duksi basal(1, 2,4)Langk ah yang membatasi k ecepatan d alam produk si hormo n steroid ad alahpembelahan dar i ko lesterol untu k membentu k preg nenolon melalui ker ja dar isuatu enzim pembelah s isi ko lesterolP450 sitokrom (P450scc) yang ter letak padamembrana mitokondr ial bag ian dalam. Enzim in i meng gunakan suatu f lavop ro tein, suatu protein sulfur besi; NADPH; dan oks ig en. Ko lestero l d ihidroksilasi padaC22 dan kemudian pada CZp dan produk ini d ibelah untu k menghasilkanpr egneno lon ditambah iso kapraldehid. Aktivitas lang kah ini diatur o leh rangsangtropik utama ( ACTH, FSH, LH, CG) pada seluruh jar ingan steroidogenik. 6Kemudian pr egneno lon berg erak ke luar dar i mitokondria ke r etikulu mendop lasmik, yang akan mengalami serang kaian mo difikasi. Gerak an pr ekur sorseperti ini antara mitoko ndria d an retikulum endoplasmik d apat dipermudah olehprotein kar ier sterol atau gerakan pada permukaan membrana.Dalam zona fasikulata adrenokortikal dan zo na retikularis , pregneno lo nsecara berturutan diubah menjadi 17 -OH-pregnenolone (oleh sitokrom P450c17) ,17P- OH-pro gesteron (oleh kompleks enzim 3 -hidroksisteroid dehidrogenase--4 ,5isomerase, yang mengubah ikatan ganda 5,0 menjadi - 4,5-), dan 11-deok sikortiso l(o leh sitokrom P4 5 0 c2 1 ) . Produksi 17 -OH-pregnero lo n dari pregneno londisebut sebagai lintasankarena ikatan ganda-5,6 dilestar ikan. Kemudian 11 -5 7deoksikertisal mengalir kembali ke dalam mitokondria di mana kertisol, produkakhir yang aktif, dibentuk melaiui 11- -hidroksilasi melalui kerja sitokrom P-150c11. Enzim ini tidak ditemukan dalam gonad, yang tidak menghasilkan kortisolatau aldo steron.Glomer ulo sa adrenal menghasilkan progesteron dar i preg neno lo n meIaluiker ja d ari 3 -hidroksistero id dehidrog enaseisomerase . Hal ini disebut lintasan4,54.Granulosa tidak memiliki sitokro m P 4 5 0 c17 dan secar a unik meng andung suatuP450 c 11AS (oksidase metil kartikosteron I). Progesteron dihidroksilasi pada C21o leh P450c21 untk menghasilkan 11-deaksikortikosteron (DOC) dan olehP450 c11AS pada C 11 untuk menghasilkan kortikosteron, yang diubah men jadialdosteron melalui penambahan dari suatu gugusan aldeh id pada posisi 18 melauiaktivitas dari P45011AS(1,2,3) 8Gambar 2. Lintasan sintesis kelas-kelas utama hormon ste roid. Kolest erol dit urunkan dariasetat denga n sint esis dari partikel lipoprot ein. 9Untuk produksi androgen dan estrogen , rantai samping pada posisi 17 dari17 OH-pregnenolon atau 17 -OH-progesteron diangkat oleh aktivitas C17,2 0-liase (terk andung dalam sitokrom P45Oc17) untuk masing-masing men ghasilkandehidroepiandro steron (DHEA) dan andro stenedion. Produksi DHEA merupak anlintasan utama dalam adrenal maupun go nad dan melebihi produksi dar iandrostenedion. Langkah selanjutnya, yang menimbulkan produks i dari estrogenestradiol utama dan androgen testostero n, ter jad i di dalam go nad tetapi hanya dalamju mlah yang kecil di adrenal(2 ,3) 10Lintasan utama untuk produksi testosteron dalam testis adalah sel-sel Leydigmelalu i lintasandar i pregneno lo n menjadi DHEA dan androstenedio l, sebelum5stero id ini diubah menjadi derivat, androstenedio n menjadi testostero n, dan4DHEA menjadi androstenedio i dan kemudian testosteron melalu i kerja 17 -hidroksistero id dehidrogenase. Banyak kerja androgen diperantarai oleh dehidro-testosteron; stero id ini sebagian besar dihasilkan dalam jaringan target melalu iaktivitas dari 5 -r eduktase, dan sangat sedikit sek ali yang dibuat di testis.Dalam ovar ium , sel- sel gr anulosa tidak mempun yai sitokrom P450c11,P450 c17, dan P 4 5 0 c2 1 dan karena itu sebagian besar menghasilkan progesteron.Progesteron ini kemud ian d iambil oleh sel- sel teka yang b erdekatan, yangmengu bahnya menjadi androstenedion, yang kemudian kembali ke sel granulosa, dimana ia d iubah menjad i estron o leh ker ja dari aromatase. Enzim ini juga mengubahtestosteron menjadi estradio l; konsentrasi dari aromatase dalam selgranu lo sasedemikian rupa sehingga hamp ir semua testo steron diubah menjadi estradiol dandilepaskan sedik it testosteron. Estron dan estr adiol dapat juga dihasilkan dar i 11DHEA dan androstenedion dalam jar ingan perifer seperti jaring an ad iposa karenaadanya aro matase.Jik a sudah disintesis, steroid yang baru disintesis d ilep askan dengan cepat.Tidak seperti pada kelas ho rmon lain, terd apat sedik it cadangan stero id olehkelenjar, dan pelepasan steroid yang meningkat selalu mencer minkan peningkatansintesis.KatekolaminKatekolamin disintesis dari jaringan saraf medula adrenal. Kelenjar in i mer u-pakan sumber utama dari epinefrin dalam sirkulasi. 12Katekolamin disintesis dar i tirosin dan kemudian d isimpan dalam granula yanganalog dengan granula yang mensekresi hormon polipeptida. Tirosin diubah menjadidihidroksifenilalanin (DOPA) oleh hidroksilase tirosin, dan DOPA diubah menjadidopamin dalam sitoplasma oleh dekarboksilase asam amino-L aromatik. Dopaminkemudian diambiI oleh suatu pengangkut katekolamin ke dalam membran granula,yang diubah menjadi norepinefr in (oleh -hidroksilase dopamin), produk akhir yangdilepaskan oleh sebagian besar sel penghasil katekolamin tubuh. Namun, dalammedula adr enal dan hanya beberapa lokasi lain, ditemukan feniletanolamin-O-metiltransferase (PNMT); pada kasus-kasus ini, norepinefrin meninggalkan vesikeluntuk kembali ke sito plasma, di mana PNMT mengubah norepinefr in menjadiepinefr in, yang diambil oleh granu la untuk sekresi. Katekolamin disimpan dalamgranula ini dengan kromo granin A dan ATP dan dilepaskan dengan unsur-unsur ini.EikosanoidAsam arakido nat mer upakan prekur sor paling penting dan melimpah dar iberbagai eikosanoid pada manusia dan membatasi kecepatan sintesis eikosanoid .Asam arakido nat dibentuk dari asam linoleat (suatu asam amino esensial) p adasebagian besar kasus melalu i desaturasi dan pemanjangan dengan asam homo- -linoleat dan diikuti desaturasi selanjutnya. Sementara eikosanoid tidak d isimpandalam sel- sel, cadangan prekursor asam arakidonat ditemukan dalam membran lipiddar imana ia dilepaskan sebagai respons ter hadap ber bagai rangsangan melalui kerjadar i fosfo lipase.Asam arak idonat dapat diubah menjadi pro staglandin endopero ksida H2, yangmerupakan prekursorterhadap pro staglandin, prostasiklin, dan tromboksan.Untuk sintesis prostaglandin, siklooksigenase (juga disebut sintetase endoperok-sidase) mengu bah asam arakidonat menjadi endoper oksidase yang tak stabil, PGG2,yang dengan cepat direduksi menjadi PGH2. Siklooksigenase didistribusikan secaraluas di seluruh tubuh (kecuali untuk eritrosit dan limfosit) dan diinhibisi oleh aspirin,indometasin, dan obat-obatan anti- inflamasi non-steroid lainnya. Tergantung pada 13jaringan, PGH2 dapat diubah menjadi prostaglandin lain (contohnya, PGD2, PGE2,PGF2 [via PGE2]) dalam reak si yang melibatkan sintetase prostaglandin; prostasiklin(contohnya, PGI2) dalam reaksi yang melibatkan sintetase prostasiklin, yang prevalenpada sel endotelial dan otot polos, fibroblas, dan makrofag; dan tromboksan(co ntohnya, trombosan A2 [TXA2]), yang lebih banyak dalam platelet dan makrofag.Metabolisme asam arakidonat oleh 5-lipoksigenase menimbu lkan produksileukotrien, dan metabolisme oleh 12-lipoksigenase menghasilkan 12-HPETE(hidroksi-peroksieikosatetraenoat) yang diubah menjadi HETE. Asam arakidonatdapat juga dioksigenasi oleh mo noksigenase sitokrom P450 menjadi berbagai pro dukoksid asi omega dan epoksida dan turunan yang dapat memiliki aktivitas biologik.Gambar 3. Lintasan utama sintesis kelas-kelas utama eikosanoid: prostaglandin, prostasiklin,tromboksan, dan leukotrien. (HETE, asam hidroksieikosatetraenoat; PGG,2prostaglandin G; PGH, prostaglandin H)222 14TRANSPOR HORMONHormon beredar bebas dan terikat dengan protein p lasma. Ada perbedaan besarantara berbagai hormon dalam luasnya keterkaitan mereka dengan protein plasma.Pada umumnya, pengikatan hormor, dengan plasma adalah melalui interaksi non-kovalen, walaupun ko lestero l dianggap terik at melalui ikatan ester denganfosfatidilkolin.Hormon SteroidSemua hormon steroid ber ikatan dengan protein plasma hingga tingkat tertentu,pengikatan berafinitas tinggi dengan globu lin spesifik dan secara relatif berafinitasrendah dan ikatan nonspesifik dengan protein seper ti albumin. Protein pengikat utamaadaIah globulin pengikat-kortiko steroid (CBG; transkortin), yang mengikat kortisolmaupun progesteron, dan globu lin pengikat hormon seks (SHBG), yang mengikattestosteron dan estradiol (testosteron lebih ketat ketimbang estradiol). Protein iniditemukan dalam konsentrasi yang cukup sehingga lebih dar i 90% kortisol total dansekitar 98% dari testosteron dan estradiol terikat. Tingkat kemampuan mengikat padabeberapa kasus hanya sedik it melebihi konsentrasi normal dari steroid, sehingga padakadar yang lebih tingg i proporsi yang lebih besar dar i hormon dapat bebas.Contohnya, dengan kortisol, kapasitas CBG untuk kortiso i adalah sekitar 25 g/dL(690 ng/dL). Aldosteron tidak berikatan dengan suatu protein spesif ik, dengan akibatbahwa hanya sekitar 50% dari aldosteron plasma yang terikat.Hormon TiroidHormon tiro id beredar terikat dengan protein plasma sedemik ian rupa sehingga0,04% dar i Tdan 0, 4% dari Tadalah bebas. Sekitar 68% dari Tdan 80% dari T4343terikat oleh glo bulin pengikat-glikoprotein hormon tiroid (TBG). Sekitar 11% dari T4dan 9% dar i Tterikat dengan transtiretrin (prealbumin pengikat-hormon tiroid;3TBPA). Sisanya terikat dengan albumin. 15Hormon PolipeptidaSebagian besar hormon polipeptida beredar pada konsentrasi r endah tak terikatdengan protein lain, walaupun terdapat pengecualian. Pengecualian termasukbeberapa protein peng ikat-1-IGF yang mengikat IGF-1. Vasopresin dan oksitosinberikatan deng an neurofisin. Hormon pertumbuhan ber ikatan dnegan suatu proteinyang identik dengan bagian pengikat-hormon dari reseptor hormon pertu mbuhan.Pengaturan Protein Pengikat PlasmaKadar protein peng ikat plasma dapat bervariasi dengan keadaan penyakit danterapi obat. Contohnya, kadar CBG, SHBG, dan TBG meningkat oleh estrogen.Kadar SHBG meningkat oleh hor mon tiro id, dan kadar SHBG dan TBG menurunoleh androgen.Peranan Pengikatan PlasmaPada sebagian besar kasus, (1) ho rmon bebaslah yang aktif; (2) kadarbebas hor mon merupakan p enyebab d ar i umpan balik dan pengaruh pengaturanterk ait yang mengendalikan pelep asan ho rmon ( 3) kadar bebas dari ho rmon berhu-bungan dengan kecepatan bersihannya; d an (4) keadaan klinik berkor elasi baikdeng an kadar bebas ho rmon. Deng an ho rmon ini, faktor- faktor yang mempenga-r uhi kadar protein peng ikat plasma dapat meningk atkan atau menekan kadarhor mon total, atau perubahan ini dapat menutupi kelebihan hor mo n patologik ataukeadaan defisiensi.Tampak bahwa p rotein transp or dapat memper mu dah suatu pengiriman yangmerata dar i ho rmon ke jar ingan target. Dalam jar ingan seperti hati, co nto hnya,suatu hor mon yang bebas akan diseku estr asi secara leng kap pada saat darahmengalir melalui bagian pro ksimal dari jaring an, sementara jika ho rmon sebagianbesar terikat, maka ho rmo n bebas akan d isekuestrasi pada bagian proksimal dansementara bagian distal terdapat tambahan melalu i d iso siasi ho rmon terikat 16p lasma . Pada hormo n polipeptida, pengikatan p lasma dapat meningk atkan waktu-paruh hor mo n dalam sirku lasi; jug a dapat mempermud ah peng irimannya kedalam jaringan targ et.METABOLISME DAN ELlMlNASI HORMONHormon Pept idaHo rmon peptida memp unyai waktu paru h yang pendek (beberapa menit)dalam sir kulasi, seper ti yang ter jadi dengan ACTH, insulin, glukagon, d anhor mon pelepas (releasing hormone). Walaupun kemu ngkinan terdapat sejumlahdegrad asi dari hormo n o leh p rotease dalam sirkulasi, mekanisme utama dar idegrad asi hor mon adalah peng ikatan oleh reseptor permuk aan sel hormon ataumelalui temp at pengikatan-hormon per mukaan sel no n- reseptor, selanjutnyadeng an ambilan ke dalam sel dan degradasi o leh enzim dalam membr an sel ataud i dalam sel. Seju mlah enzim spesif ik memper antarai pro ses in i, yang berheda-beda untuk masing-masing ho rmon. Di samp ing itu ,beber apa langkah dapatterlibat. Sumber keselu ruhan yang penting untuk enzim ini adalah lisosoma, yangdapat ber fus i dengan vesikel endositosis untuk memapar kan kandungan enzim danlingku ng an asamnya dengan komp leks hor mo n-reseptor yang diinternalisasi.Keuntungan dar i wak tu- paruh sirkulasi p endek dari beberapa kelas ho rmon adalahbahwa lama respons dapat retatif pendek.Hormon Steroid dan Vitamin DHo rmon steroid hidr ofobik dan vitamin D d ifilter o leh ginjal dand ireabso rbsi. Contohnya, sek itar 1% d ari k ortiso l yang dihasilk an setiap har iber akhir dalam ur in. Senyawa ini biasanya ditangani dengan memetabo lisirmenjadi jen is tak aktif dan menjadi bentuk yang leb ih larut dalam air yangd ieliminasi secara efektif. Inaktivasi dicapai melalui konvers i gugusan h idrok sil 17menjadi gugusan keto, mereduksi ikatan ganda, dan mengkon ju gasi stero iddeng an gu gusan gluk oronida dan su lfat.Produksi ho rmon aktif melalui metabolisme dalam jar ingan per ifer, ter lihatpada andr ogen, estro gen, dan vitamin D. Di samp ing itu , metabolisme dalamjaringan per ifer dapat mengarahkan tipe dar i ster oid yang berikatan denganr esepto r. Ald osteron biasanya merup akan hormo n mineralo ko rtikoid utama yangber tanggung jawab ter hadap kerja-retensi gar am dari hormon stero id. Stero id inihanya ber ik atan d engan resep tor mineralo kortikoid sekitar 10 kali lebih eratketimbang kortisol, yang konsentrasi to tal dan bebasnya dalam sirkulasi adalahsek itar 1000 kali dan 1 00 kali ( masing- masing) dibandingkan aldosteron, sedemi-k ian rupa sehingga ko rtisol biasanya mer upakan ko mponen utama dar i reseptormineralo kortik oid.Ho rmon TiroidWaktu paruh sirkulasi dar i T4 (7 har i) dan T3 (sek itar 1 hari) lebih panjangdari sebagian besar hor mo n. Perbedaan ini d isebabkan oleh afin itas yang leb ihtingg i dar i T4 dan T3 untuk TBG. Hormo n ini didegr adasi menjadi bentuk tidakaktif o leh deiod inase mikro somal. Deiod inase-5' tipe I ban yak dijumpai padasebagian besar jaringan perifer , termasuk hati dan gin jal, dan mer upakan p enye-bab bag i sebag ian besar produksi dari T3. Suatu deio dinase- 5' tipe I I yangterd apat dalam hipo fisis d an su su nan saraf pusat terlibat dalam menghasilkan T3untuk inhibisi u mpan balik dari pelepasan TSH. Deio dinase-5 ' juga mengu bah T3r eversa (3,3 ',5'-L-triio dotironin) menjad i 3, 3'-T2 (3,3'-diiodotiro in). Deiodinase-5bekerja pada T4 u ntuk menghasilkan T3 dan pada T3 untuk menghasilkan 3, 3'-T2.KatekolaminSenyawa ini d ibers ihkan dengan cepat, dengan waktu- paruh 1-2 men it.Bersihan terutama adalah melalu i ambilan dan metabolisme selular, dan hanyasek itar 2-3% dari norepinefrin yang memasuki sirku lasi diekskres ikan dalam ur in. 18Katekolamin didegrad asi melalui dua r ute utama, k atekol-O-metiltr ansferase( COMT) dan monoamin o ksidase (MAO). Pengukur an dari beberapa metabo lit nor meta-nefr in, metanefr in, d an asam vanililmandelat (VMA)- dapat berguna da-lam mengevaluasi kasu s kemu ng kinan pro duksi kateko lamin yang ber lebihan.Metabolisme EikosanoidProstaglandin dimetabo lis ir dengan cepat -di dalam beber apa detik- olehenzim yang terdistribusi secara lu as. Yang menarik dalam metabolisme ini adalaho ksidasi dari gugusan h idrok sil- 15 pro staglandin yang menjadikan mo leku lmenjadi inaktif. Reaksi beriku t lainnya melibatkan ok sidasi maupun reduksi.PENGATURAN SISTEM ENDOKRINKo nsentrasi efektif su atu hormo n d itentuk an oleh kecepatan produksinya,penyampaian ke jar ingan target, dan degradasi. Semua proses ini diatur secar a baikuntuk mencapai tingkat fisiologik hormon. Namu n, rangkain ini dapat ber beda padabeberapa kasus. Sejauh ini proses yang paling diatur adalah produksi ho rmon. Padabanyak kelas ho rmon, waktu-paruh yang pendek dari hormon memberikan cara-carauntuk mengakhiri respo nnya dan dengan d emikian mencegah respon yang berlebihan.Pada keadaan stress, glukoko rtikoid yang diproduksi secara berlebihan kemungkinanmementahkan kerja dari sejumlah hormon yang jika tidak akan berbahaya. Dengandemikian, jika kerja dan waktu-paruh dar i hormon pendek, respon hormo n dapatditerminasi dengan hanya menghentikan pelepasan hormon. Suatu pengecualianadalah hormon tiroid, dengan paruh hidup yang panjang.Terdapat sejumlah pola peng aturan pelepasan hormon yang ber beda. Banyakhormon dihubungkan dengan sumbu hipotalamus-hipofisis . Hal in i melibatkanumpan balik klasik oleh hormo n yang dilepask an oleh kelenjar per ifer (kortiso l,hormon tiroid, d ll) maupu n kontrol yang halu s, seperti tampak untuk GH dan PRL.Namun, banyak sistem lain yang berkedudukan lebih bebas. Halin idigambarkan oleh kelenjar paratir oid dan oleh pulau Langer hans pankreas . Pada 19kelenjar paratiroid, konsentrasi dar i Cayang meningkat dalam plasma oleh hormon2+menggunakan suatu inhibisi umpan-balik yang dominan terhadap pelepasan dariPTH. Pada insulin, depresi dari kadar glukosa sebagai respo n terhadap kerja insulinmenyebabkan hilangnya stimulus untuk melepaskan lebih banyak insulin. Di sampingitu, pada kedua kasus, pelepasan hormon dan k eadaan kelenjar secara menyeluruhdipengaruhi oleh banyak faktor tain.Rangsangan untuk mengatur produksi hormon pada hakekatnya ter masuksemua tipe molekul pengatur, termasuk ho rmon-hor mon seperti ho rmon tropik danhormon pengaturan balik , faktor pertumbuhan tradisional, eikasano id, dan io n-ion.Contohnya, ion kalium mer upakan suatu pengatur yang penting dari zona glo me-rulosa adrenal. Produksi dari berbagai eikosanoid diatur oleh faktor-faktor lokal yangbertindak pada sel-sel di mana produk ini dilepaskan. Contohnya, stimulasi tropikdar i sebagian besar kelenjar endo krin menghasilkan peningkatan dari produksi eiko-sanoid.Produksi hormon- hormon d iatur pada tingkatan majemuk. Pertama, sintesis dar ihormon dapat diatur pada tingkat transkripsi, seperti yang lazim ditemukan padahormon polipeptida atau enzim yang tertibat dalam sintesis hormon-hormon lainseperti steroid. Juga dapat dipengaruhi o leh mekanisme pasca-transkripsional.Kedua, pelepasan ho rmon yang ditimbun dalam granula sekresi jaringan yangmengandung lintasan sekretorik yang teratur diatur o leh sekretagogus. Sel sekretorisini dapat menyimpan hormon peptida dalam jumlah yang cukup sehingga jumlahyang dilepaskan dalam periode waktu yang pendek dapat melebihi kecepatan sintesishormon. Dan ketiga, stimulasi dari kelenjar endokrin oleh hormo n tropik dan faktor--faktor lain seperti faktor pertumbuhan dapat meningkatkan jumlah dan ukuran dar isel-sel yang secara aktif menghasilkan hormon. 20MEKANISME KERJA HORMONReseptor Ho rmonHormon bekerja melalui p engikatan deng an reseptor spesifik .Pengikatan dar ihormon ke reseptor ini pada umumnya memicu suatu peru bahan penyesuaian padareseptor sedemikian r upa sehingga menyampaikan informasi kepada unsur spesifiklain dari sel. Reseptor ini terletak pada per mukaan sel atau intraselular. Interaksiper mukaan hormon reseptor memberik an sinyal p embentukan dari "meseng er kedua". Interaksi hor mon-reseptor ini menimbu lkan pengaru h pada ekspresi gen(3,7)Distr ibusi dari r eseptor hor mon memperlihatkan var iabilitas yang besar sekali.Reseptor untuk beberapa ho rmo n, seperti insu lin d an glukokortikoid, terdistribusisecara luas, sementara reseptor untuk sebagian besar ho rmo n mempunyai distribusiyang lebih terbatas. Adanya r eseptor merupakan determinan (penentu) pertamaapakah jar ingan akan member ikan r espon terhad ap hor mo n. Namun, mo lekul yangberpartisipasi dalam per istiwa p asca-reseptor juga p enting; hal initidak sajamenentukan ap akah jar ing an akan memberikan respo n terhadap hor mo n itu tetapijug a kek hasan dari respo n itu. Hal yang terakhir ini memungkink an hormo n yangsama memiliki r espo n yang berbeda dalam jaringan yang berbeda.Int eraksi Hormon-Resept orHor mon menemukan permukaan dari sel melalu i kelarutannya serta diso siasimereka dar i protein pengikat plasma. Hormon yang berikatan dengan permukaan selkemud ian berikatan dengan reseptor. Hormon steroid tampaknya mempenetrasimembrana plasma sel secara bebas dan ber ikatan dengan reseptor sito plasmik. Padabeberapa kasu s (contohnya, estrogen), hormo n juga perlu untuk mempenetrasi intisel (kemungkinan melalui por i- po ri dalam membrana inti) untuk berikatan d enganreseptor inti- setempat. Kasus pada hormo n tiro id tidak jelas. Bukti-buktimendu kung pendapat bahwa hormon- hormon ini memasuki sel melalui mekanismetranspor; masih belum jelas bagaimana mereka mempenetrasi membrana inti(3,6) 21Gambaran 4 . Lintasan yang mungkin unt uk transmis sinyal hormon. Masing-masinghormon dapat bekerja melalui sa tu atau l ebih reseptor; masing-masingkompleks hormon-reseptor dapat bekerja melalui satu atau lebih mediatorprotein (baik protein G atau mekanisme pensinyalan la innya), dan masing-masing protein perantara atau enzin yang diaktivasi oleh kompleks-kompleks hormon reseptor da pat mempengaruhi satu atau lebih fungsiefektor.Umumnya hor mo n berikatan secara reversibel dan non-kovalen d engan reseptornya.Ikatan ini d isebabkan tiga jenis kekuatan. Pertama, terdapat peng aruh hidrofobikpada hormon dan reseptor berinteraksi satu sama lain dengan pilihan air. Kedua,gugusan bermuatan ko mplementer pad a hormon dan r eseptor memper mudahinterak si. Pengaruh ini penting u ntuk mencocokkan hor mon ke dalam reseptor. Danketiga, daya van der Waals, yang sangat tergantung pada jarak, dapat menyumbangefek daya tarik terhadap ikatan.Pada beberapa kasus, interaksi hor mon-reseptor lebih kompleks. Hal inisebagian besar terjadi jika hormon yang ber interaksi dengan suatu kompleks reseptordengan subunit yang majemuk dan di mana peng ikatan dari hormon dengan subunitpertama mengubah afin itas dari subunit lain untuk ho rmon. Hal ini dapat meningkat(kerjasama positif) atau menurun (ker jasama negatif) afinitas dari hor mon untukreseptor itu. Ker jasama positif menghasilkan suatu plot Scatchard yang konveks danker jasama neg atif menghasilkan suatu p lot yang konkaf . Artifak eksperimental danadanya dua kelas independen dar i tempat juga dapat menghasilkan p lot Scatchardnon- linier. Yang merupakan kejutan, ikatan kerjasama jarang diamati pada interaksihormon-reseptor; interaksi reseptor-insu lin pada beberapa keadaan dapat merupakansuatu pengecualian. 22Hormon Agonis, Antagonis dan Agonis ParsialZat-zat yang berinteraksi dengan tempat p engikatan- hormon dari r eseptor dapatmemiliki aktivitasagonis, a ntagonis, atau agonis parsia l(juga disebut antagonisparsial). Suatu agonis sepenuhnya menginduksi reseptor untuk memicu peristiwa pas-car eseptor. Suatu antagonis mampu untuk berikatan dengan reseptor dan memblokirpengikatan dar i agonis, tetapi tidak memicu respon pascareseptor. Dengan cara ini, iatidak menimbulkan suatu respons tetapi memblokir respons terhadap ago nis, asalkania ditemukan dalam konsentrasi yang cukup untuk memblo kir pengikatan agonis.Pada umumnya, antagonis berikatan dengan tempat yang sama pada reseptor sepertiagonis , namu n pada beberapa keadaan, antagonis dapat berikatan deng an reseptorpada tempat yang berbeda dan memb lo kir pengikatan agonis melalui perubahanalosterik d alam resepto r. Suatu ago nis parsial (antagonis parsial) merupakan suatuperantara; ia berikatan dengan reseptor tetapi hanya menimbulkan suatu perubahanparsial , sehingga walaupun reseptor diduduki secara penuh oleh ago nis p arsial,respon hormon akan tidak sepenuhnya.(2,5)Pengikatan Hormon Non- ReseptorReseptor bukan merupakan satu-satunya protein yang mengikat hor mon-banyakprotein lain juga mengikatnya. Dalam hal ini termasuk protein pengikat plasma danmolekul seperti alat transpor lainnya yang lazim ditemukan dalam jar ingan per ifer,enzim yang terlibat dalam metabolisme atau sintesis dari steroid, dan protein lainyang belu m diidentifikasi hingga sekarang. Protein ini dapat mengikat hormonseketat atau tebih ketat ketimbang reseptor; namun, mereka berbeda dari reseptor dimana mereka tidak mentransmisikan informasi dar i pengikatan ke dalam per istiwapascareseptor.Satu kelas molekul khusus mengikat hormon atau kompleks hormon padaper mukaan sel dan berpartisipasi dalam internalisasinya. Yang paling diteliti secaraluas adalah "reseptor" lipoprotein berdensitas-rendah (LDL) yang mengikat partikelLDL p embawa-kolesterol dan menginternalisasinya . Resepto r ini penting untuk 23ambilan kolesterol, contohnya, dalam sel-sel dari adrenal untuk bio sintesis steroiddan dalam hati untuk membersihkan plasma dar i kotesterol. Cacat genetik reseptor inimenimbulkan hiperkolesterolemia. Partikel LDL yang d iinternalisasidap atmember ikan kolesterol untuk sintesis steroid atau penyisipan ke dalam membran sel.Di samp ing itu, kolesterol yang dilepaskan dari partikel menghambat umpan baliksistesis kolesterol. Dengan demikian, reseptor IDL, secar a tepat, bukan reseptor tetapiLDL yang mengambil protein.Molekul reseptor dan non-resepto r pengikat hormon biasanya dibedakanmelalui sifat-sifat pengikatannya serta kemampuan untuk memperantarai responpascaresep tor. Reseptor akan mampu untuk mentransfer responsivitas hormon denganeksperimen transfer gen.Hubungan antara Respon dan Pengikatan Reseptor HormonPengertian akan hubungan antara pengikatan hormon-reseptor d an responsselanjutnya yang ditimbulkan o leh hormon kadang-kadang membantu dalammempertimbangkan terapi hormo n dan keadaan k linik. Pertimbangan seperti ini akanmemungkinkan klinisi untuk menghar gai secara lebih baik makna dar i pengukuranhormon dan pemberian farmako lo gis dari hormon.Reseptor inti ditemukan dalam jumlah yang kecil-beberapa ribu per sel-danbiasanya membatasi besarnya respons hormon. Hal ini berar ti bahwa jika terdapatlebih banyak reseptor, respons hormon pada konsentrasi hor mon yang menjenuhkanreseptor akan lebih besar. Penjenuhan relatif dar i resepto r sejajar dengan responhormon . Sebaliknya, resepto r permukaan sel seringkali bukan tidak terbatas, sehing-ga penjenu han dar i hanya suatu fraksi reseptor menghasilkan suatu respons hormonyang maksimal.Pada reseptor sel permukaan, dihasilkannya messenger kedua dan kemampuandar i setiap reseptor untuk ber interaksi dengan lebih dar i satu mo lekul efektormember ikan suatu amplifikasi dari r espons. Contohnya, setiap kompleks ho rmon-reseptor dapat mengaktivasi beberapa molekul protein G yang mengatur adenilil 24siklase, dan setiap molekul enzim dapat menghasilkan beberapa mo lekul cAMP yangdihasilkan secara ber lebihan, sedemikian rupa sehingga langkah berikutn ya dar ir es pon hor mon ,cAMP- dependent protein kinase A,d apat menjadi terbatas.G amba r 5 . Gamba ran berba ga i je nis reseptor membran dengan satu cont oh masing-ma si ng j enis. 25KEPUSTAKAAN1. Gill G: Bio sy nthesis, secretion, and metabo lism of hormones.I n:Endocr ino logy and Metabo lism, 2nd ed. McGraw-Hill, 1987; 11 322. Speroff L, Fritz MA. Hormone biosynthesis, metabolism and mechanism ofaction. In Clinical Gynecologic endocrinology and infertility. Seven Ed.Lippincot Williams & Wilkins. Philadelphia. 2005 ; 25 96.3. Evans RM: The stero id and thyro id hormone recepto r superfamily. Science1988;240:889.4. Miller WL: Mo lecular b io log y of steroid hor mone synthesis. Endocr Rev1988;9:2 95.5. Hadcock JR, Malbo n CC: Agon istregulatio n of gene expressio n ofadrenergic receptors and G proteins J Neurochem 1993;60:1.6. Nishizuka Y: Intracellular signaling by hydro lysis of phospho lip id s andactivation of protein kinase C. Science 1992;258:607.7. Smith D, To ft DO: Stero id receptors and their associated proteins. Mo lEndocr ino l 1993;7:4