La Lettre du Cancérologue
• Les ARNm circulants reflètent l’expression génique et peuvent être utilisés comme
biomarqueurs
• Hypothèse : les transcrits des cellules tumorales peuvent prédire la réponse au
traitement par les analogues de la somatostatine (AS) de façon plus précise que la
chromogranine A (CgA)
• Le NETest est une signature qui témoigne de la pathobiologie de la tumeur et fournit un
risque d’activité tumorale. Il mesure les taux des ARNm et est exprimé en pourcentage
(0 à 100 %)
• Étude sur 35 patients atteints d’une tumeur neuroendocrine gastroentéro-pancréatique
(TNE GEP) avancée non résécable pour établir un seuil de NETest distinguant les
maladies stables des maladies progressives, puis validation sur une cohorte prospective
de 28 patients traités par AS pour évaluer l’utilité de l’examen
NETest : signature génétique des tumeurs neuroendocrines (TNE) [1]
Biomarqueurs 0
ENETS 2016 - D’après Kolasinska-Cwikla A et al., abstr. H13, actualisé
La Lettre du Cancérologue
NETest : signature génétique des tumeurs neuroendocrines (TNE) [2]
Biomarqueurs 1
ENETS 2016 - D’après Kolasinska-Cwikla A et al., abstr. H13, actualisé
• Cohorte de test : NETest significativement plus élevé chez les patients atteints d’une
maladie progressive. Seuil de NETest identifie à plus de 56 % par courbe ROC
100 % - Sensibilité (%)
Sen
sib
ilit
é (
%)
Sco
re N
ETest
(0-1
00 %
)
*
Traitement par AS
IC95 : 0,9292-1,019
p < 0,0001
La Lettre du Cancérologue
• Cohorte de validation :
– 28 patients, TNE intestin : 14, pancréas : 9, primitif inconnu : 5 ; grade 1 : 43 %, grade 2 : 57 %
– Durée médiane du traitement par analogue de la somatostatine : 10 mois
– 14 patients progressifs, 14 patients avec maladie stable. Délai médian à progression (TTP) : 315
jours
• 6 des 14 patients stables avaient un NETest augmenté, mais ces 6 patients ont
progressé dans les 6 mois
NETest : signature génétique des tumeurs neuroendocrines (TNE) [3]
Biomarqueurs 2
ENETS 2016 - D’après Kolasinska-Cwikla A et al., abstr. H13, actualisé
NETest CgA
Tests NETest augmenté NETest stable CgA augmenté CgA stable
RECIST maladie stable 6 8 4 10
RECIST maladie progressive 14 0 8 6
Sensibilité (%) 100 100 57 57
Spécificité (%) 57 57 71 71
Exactitude (%) 79 79 64 64
Valeur prédictive positive (%) 70 70 67 67
Valeur prédictive négative (%) 100 100 69 69
La Lettre du Cancérologue
• Le NETest s’est modifié avant CgA et imagerie. Il a permis de prédire la
progression de façon précoce : pour un NETest ≥ 80 %, en moyenne 105 jours
avant la progression chez 100 % des patients versus 70 jours avant la
progression pour la CgA chez 57 % des patients (p < 0,02)
NETest : signature génétique des tumeurs neuroendocrines (TNE) [4]
➜Un NETest élevé avant traitement est associé à un risque plus élevé de
rechute/progression
➜Des taux élevés d’ARNm tumoraux prédisent la progression dans 100 %
des cas
➜ Le NETest permet de prédire précocement la rechute chez les patients
traités par AS
Biomarqueurs 3
ENETS 2016 - D’après Kolasinska-Cwikla A et al., abstr. H13, actualisé
La Lettre du Cancérologue
• La gastrine sérique est augmentée dans les TNE gastriques de type 1 (issues des cellules ECL
[enterochromaffin-like], 80 % des TNE gastriques avec gastrite atrophique chronique [GCA],
diminution de l’acidité, taille < 1 cm mais tumeurs multiples et faible potentiel métastatique : 5 %)
• Traitement habituel : surveillance par endoscopie annuelle et résection endoscopique des tumeurs
ou antrectomie (morbidité)
• Le nétazépide est un antagoniste du récepteur CCK2 de la gastrine, c’est un dérivé de
benzodiazépine. Administration orale : 1x/j
• Étude ouverte nétazépide oral 50 mg/j chez 16 patients avec GCA, hypoacidité, hypergastrinémie,
élévation de la CgA et TNE gastriques multiples pendant 12 semaines puis 14 mois sans traitement
puis nétazépide 50 ou 25 mg pendant 52 semaines (n = 13)
Nétazépide et TNE gastriques (1)
Traitement médical 4
ENETS 2016 - D’après Boyce M et al., abstr. L3, actualisé
Endoscopie avant et
après traitement de
12 semaines par nétazépide
Avant Après
© D
’ap
rès B
oyce
M e
t a
l.
La Lettre du Cancérologue
• Résultats à 12 semaines : diminution
significative du nombre et de la taille
des tumeurs, normalisation de la
CgA, sans modification de la
gastrine sérique
• Après 14 mois d’arrêt de traitement,
réaugmentation du nombre et de la
taille des tumeurs et de la CgA
• À la reprise du traitement : nouvelle
diminution du nombre et de la taille
des tumeurs et de la CgA, aucune
modification de la gastrine ; maintien
de l’efficacité tout au long des
52 semaines
Nétazépide et TNE gastriques (2)
➜ Efficacité démontrée du nétazépide mais reprise de la maladie à l’arrêt du traitement
➜ Peut constituer une alternative aux endoscopies et aux résections itératives
➜ Bonne tolérance
Traitement médical 5
ENETS 2016 - D’après Boyce M, abstr. L3, actualisé
Résultats à 52 semaines **p < 0,01 ***p < 0,001
Semaines après le début du nétazépide
Dia
mè
tre
de
la
plu
s
gra
nd
e t
um
eu
r
*** ***
*** *** *** ***
Cg
A p
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mo
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*** ***
No
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eu
rs
Semaines après le début du nétazépide
La Lettre du Cancérologue
Options thérapeutiques en 1re ligne dans les TNE avancées :
les recommandations ENETS 2016
Recommandations 7
ENETS 2016 – D’après Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016;103(2):172-85
Traitement Fonctionnalité Grade Tumeur
primitive
Statut des
récepteurs à la
somatostatine
Remarques
Octréotide ± G1 Intestin + Faible charge tumorale
Lanréotide ± G1/G2
(–10 %)
Intestin,
pancréas +
Charge tumorale hépatique faible
ou élevée (> 25 %)
IFN-alpha 2b ± G1/G2 Intestin En cas de récepteurs à la somatostatine négatifs
STZ/5-FU ± G1/G2 Pancréas Progressive à court terme* ou charge tumorale
élevée ou symptomatique
TEM/CAP ± G2 Pancréas
Progressive à court terme* ou charge tumorale
élevée ou symptomatique si la STZ est contre-
indiquée ou non disponible
Évérolimus ± G1/G2
Poumon Carcinoïde atypique et/ou n’exprimant par les
récepteurs à la somatostatine
Pancréas Insulinome ou contre-indication à la chimiothérapie
Intestin En cas de récepteurs à la somatostatine négatifs
Sunitinib ± G1/G2 Pancréas Contre-indication à la chimiothérapie
Radiothérapie
métabolique ± G1/G2 Intestin + (requis)
Maladie étendue, extrahépatique
(par exemple : métastases osseuses)
Cisplatine1/
étoposide ± G3
Toute
localisation Tous carcinomes neuroendocrines peu différenciés
CAP : capécitabine ; STZ : streptozocine ; TEM : temozolomide ; * ≤ 6 - 12 mois. 1Le cisplatine peut être remplacé par du carboplatine.
La Lettre du Cancérologue
• CALBG 80701 : bévacizumab (BVZ) + évérolimus (EVE) + octréotide (Oct) versus EVE
+ Oct dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) avancées progressives
– Amélioration modeste de la survie sans progression (SSP) [16,7 versus 14 mois ; p = 0,12
pour un seuil à 0,15], augmentation du taux de réponse globale (31 versus 12 %) mais toxicité
importante (événements indésirables [EI] de grade 3-4 : 81 versus 49 %)
• COOPERATE-2 : pasiréotide (PAS) + EVE versus EVE dans les TNEP avancées
progressives
– Augmentation de la réponse globale (20,3 versus 6,2 %) mais pas d’amélioration du taux
de contrôle de la maladie (TCM) [77,2 versus 82,7 %], ni de la SSP et toxicité importante
(diabète : 25,6 versus 7,4 % ; hyperglycémie : 75,6 versus 27,2 % ; HbA1c ≥ 9 % :
29,5 versus 7,4 %)
• CBEZ235Z2401: BEZ235 (inhibiteur mTOR et PI3K) versus EVE dans les TNEP
avancées progressives : arrêt prématuré de l’étude pour toxicité du BEZ235
Données récentes des thérapies ciblées en traitement des TNEP (1)
Traitement médical 9
ENETS 2016 - D’après Garcia-Carbonero R, session 2B, actualisée
La Lettre du Cancérologue
• OCLURANDOM : lutathera versus sunitinib (80 patients)
• REMINET : lanréotide versus placebo en entretien après traitement d’induction
• SEQTOR : STZ/5-FU suivi de EVE versus EVE suivi de STZ/5-FU : étude ENETS dans
les TNEP progressives
Données récentes des thérapies ciblées en traitement des TNEP (2)
Études en cours
➜ Peu d’études récentes positives pour les TNEP progressives
➜ Plusieurs études en cours : il faut inclure !
Traitement médical 10
ENETS 2016 - D’après Garcia-Carbonero R, session 2B, actualisée
Schéma de l’étude SEQTOR
Critère principal : survie sans progression (2e progression)
Patients atteints
de TNEP avancée
progressive
(n = 180)
Évérolimus
10 mg/j
Streptozocine-
5-FU
Évérolimus
10 mg/j
Streptozocine-
5-FU
R
Crossover
à progression
La Lettre du Cancérologue
• Étude de phase III randomisée 2:1 EVE versus placebo chez des patients atteints d’une
tumeur de grade 1-2 avancée, progressive, non fonctionnelle, de primitif bronchique ou
gastro-intestinal. Inclusion de 302 patients
• TNE GI (EVE = 118, P = 57), allongement significatif de la SSP : 13,1 versus 5,4 mois,
HR = 0,56 ; IC95 : 0,37-0,84
• TNE de primitif inconnu (EVE = 23, P = 13), amélioration non significative
RADIANT-4 : analyse de sous-groupes (1)
Traitement médical 11
ENETS 2016 - D’après Singh S et al., abstr. L20, actualisé
SSP (évaluation centralisée) Sous-groupe GI
Placebo (n/N = 39/57) Évérolimus (n/N = 59/118)
Courbes de Kaplan-Meier médianes
Évérolimus : 13,14 mois (IC95 : 9,23-17,28)
Placebo : 5,36 mois (IC95 : 3,58-9,30)
HR = 0,56 (IC95 : 0,37-0,84)
Mois Su
rvie
san
s p
rog
ressio
n (
%)
118 99 82 71 60 49 41 33 16 8 3 0 0
57 40 27 21 16 14 12 10 8 5 4 1 0
Patients à risque (n)
Sous-groupe de primitif inconnu
Placebo (n/N = 8/13) Évérolimus (n/N = 11/23)
Courbes de Kaplan-Meier médianes
Évérolimus : 13,63 mois (IC95 : 4,14-NA)
Placebo : 7,52 mois (IC95 : 1,94-18,46)
HR = 0,60 (IC95 : 0,24-1,51)
Mois Su
rvie
san
s p
rog
ressio
n (
%)
23 18 15 13 10 10 8 6 2 1 0 0 0
13 10 5 4 3 2 2 2 2 1 1 0 0
Patients à risque (n)
La Lettre du Cancérologue
• Effet significatif de l’EVE même chez les patients ayant reçu un traitement préalable par
AS : SSP de 11,2 versus 4,5 mois (HR = 0,54 ; IC95 : 0,32-0,89)
RADIANT-4 : analyse de sous-groupes (2)
➜ Amélioration de la SSP dans les TNE GI et de primitif inconnu chez les patients ayant reçu ou
non un traitement préalable par AS. Pas de toxicités inattendues
➜ L’EVE est l’un des nouveaux standards de traitement dans les TNE GI non fonctionnelles
avancées, progressives
Traitement médical 12
ENETS 2016 - D’après Singh S et al., abstr. L20, actualisé
SSP : traitement préalable par AS ou non
Placebo (n/N = 26/38) Évérolimus (n/N = 37/77)
Courbes de Kaplan-Meier médianes
Évérolimus : 11,20 mois (IC95 : 9,20-17,28)
Placebo : 4,47 mois (IC95 : 3,58-9,03)
HR = 0,54 ; IC9:5 : 0,32-0,89
Mois
Su
rvie
san
s p
rog
ressio
n (
%)
77 61 47 38 33 30 24 18 10 6 3 0 0
38 28 16 12 8 6 6 6 5 4 3 0 0
Patients à risque (n)
Évérolimus (n/N = 33/64) Placebo (n/N = 21/32)
Courbes de Kaplan-Meier médianes
Évérolimus : 16,59 mois (IC95 : 9,17-20,93)
Placebo : 7,52 mois (IC95 : 3,06-18,46)
HR = 0,60 ; IC95 :: 0,34-1,05
Mois
Su
rvie
san
s p
rog
ressio
n (
%)
64 56 50 46 37 29 25 21 8 3 0 0 0
32 22 16 13 11 10 8 6 5 2 2 1 0
Patients à risque (n)
La Lettre du Cancérologue
• Pas d’étude randomisée contrôlée, pas de recommandations précises (indication dans des “cas
sélectionnés” pour l’ENETS)
• Résultats globalement médiocres car on a probablement transplanté des patients ayant un trop
mauvais pronostic, à un stade trop tardif
• Série italienne (Mazzaferro et al., soumis pour publication)
– 88 patients étudiés de 1995 à 2010, dont 42 transplantés
Pour ou contre la transplantation hépatique dans les TNE ? (1) Pour
Chirurgie 13
ENETS 2016 - D’après Mazzaferro V et al., session 5, actualisée
Transplantation hépatique Pas de transplantation hépatique
Survie globale à 5 ans (%) 97,2 50,9
Survie globale à 10 ans (%) 88,8 22,4
Survie globale médiane (mois) NA 62
TTP médian (mois) NA 20
La Lettre du Cancérologue
Pour ou contre la transplantation hépatique dans les TNE ? (2) Pour
Chirurgie 14
ENETS 2016 - D’après Poston G et al., session 5, actualisée
➜ Bons résultats à long terme quand la population est sélectionnée
➜ La transplantation hépatique s’adresse à des TNE de grade 1-2, stables depuis au moins
6 mois, avec une charge métastatique hépatique inférieure à 50%, un âge de moins de 60 ans,
après résection de toutes les lésions extrahépatiques
Groupe 2 : pas de TH Groupe 1 : TH
Mois après le diagnostic
42 42 41 40 38 35 31 31 28 23 22
46 43 34 24 18 15 13 11 9 9 6
Patients à risque (n)
p < 0,0001
22,4 %
88,8 %
Su
rvie
glo
bale
(%
)
Mois après le diagnostic
42 42 41 38 35 32 27 27 25 20 20
46 30 15 6 6 3 2 2 2 2 2
Patients à risque (n)
13,1 %
89 %
Tem
ps ju
sq
u’à
pro
gre
ssio
n (
%)
Groupe 2 : pas de TH Groupe 1 : TH
p < 0,0001
La Lettre du Cancérologue
• Si l’on transplante des patients de “bon pronostic”, la transplantation améliore-t-elle vraiment leur
survie ?
• Peut-on proposer une transplantation hépatique (TH) quelle que soit la localisation de la tumeur
primitive ?
• La rechute est pratiquement systématique
– La TH n’est pas curative
• Aucune étude n’a encore identifié la population qui pourrait réellement bénéficier de la TH
Pour ou contre la transplantation hépatique dans les TNE ? (3) Contre
➜ La TH ne doit pas être un traitement de sauvetage ou palliatif mais être
proposée à visée curative (ou au moins avec des objectifs de long terme)
➜ L’indication optimale n’a pas encore été définie
➜ Il ne faut pas compromettre les possibilités de TH chez des patients qui
en auraient davantage besoin pour d’autres indications
➜Certaines équipes réalisent une radiothérapie métabolique avant la
transplantation
Chirurgie 15
ENETS 2016 - D’après Pascher A, , session 5, actualisée
Synthèse
La Lettre du Cancérologue
• Dans les TNEP, la résection du primitif semble améliorer le pronostic de survie
• La résection du primitif permet d’éviter la survenue de complications (occlusion) qui obligent à une
chirurgie en urgence dans de mauvaises conditions (or il s’agit d’une chirurgie difficile)
• L’évolution de la tumeur intestinale s’accompagne d’une dissémination lymphatique et d’une fibrose
(réaction desmoplasique) avec risque de cœur carcinoïde en plus de l’obstruction
• Il y aurait un bénéfice en survie même en cas de métastases hépatiques (MH)
Pour ou contre la résection du primitif intestinal en cas de
métastases hépatiques non résécables ? (1) Pour
Chirurgie 16
ENETS 2016 - D’après Poston G et al., session 5, actualisée
Hellman P et al. World J Surg 2002;26(8):991-7 Ahmad A et al. Endoc Rel Cancers 2009;16(3):885-94
Années
Pro
po
rtio
n d
e s
urv
ie c
um
ulé
e
Résection mésentérique avec MH
Pas de résection mésentérique, avec MH
Durée du suivi depuis le diagnostic (ans)
Su
rvie
cu
mu
lée (
%)
Résection du primitif :
Non réséqué
Réséqué
Bypass intestinal
Échec de résection n = 210
n = 80
n = 12 n = 17
La Lettre du Cancérologue
• Le comportement des TNE du grêle est différent de celui des TNEP
• La dissémination des TNE du grêle est souvent diffuse : intérêt des traitements systémiques
– On dispose de traitements efficaces (AS, évérolimus : étude RADIANT-4, PRRT : étude NETTER-1)
• La tumeur est souvent révélée par une complication (occlusion dans 30 % des cas), la chirurgie est
donc réalisée d’emblée
• Les guidelines ne recommandent pas la résection systématique du primitif car les études ne sont pas
de qualité suffisante pour conclure et sont conduites dans des populations hétérogènes
• Il faut d’abord traiter la maladie hépatique
Pour ou contre la résection du primitif intestinal en cas de
métastases hépatiques non résécables ? (2) Contre
➜ La chirurgie ne peut s'envisager sans un bilan d'imagerie avec une TEP au
gallium et un scanner. En peropératoire, l'exploration de l'ensemble de l'intestin et
l'énucléation de toutes les lésions avec curage ganglionnaire sont recommandées
➜ Des données prospectives sont souhaitables : nécessité d'essais cliniques
➜ Essai clinique de l'ENETS en cours de validation
Chirurgie 17
ENETS 2016 - D’après Kianmanesh R, session 5, actualisée
Synthèse
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