Badanie kliniczne CLARINET – wartość kliniczna badania dla chorych na zaawansowane nieresekcyjne postacie guzów NEN/NET.
dr n. med. Anna Lewczuk
Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych
Gdański Uniwersytet Medyczny
Na podstawie materiałów autorów: Kliniki Endokrynologii GUMED Dr hab. n. med. Jarosława Ćwikły SAS_LAR_GEP_NET_Symptom_Control_Slide_Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt
Pochodzenie nowotworów neuroendokrynnych
• Nowotwory neuroendokrynne wywodzą się z
komórek neuroendokrynnych rozlanego układu
endokrynnego (ang. diffuse endocrine system - DFS)
• Komórki tego typu znajdują się w różnych tkankach i
narządach takich jak :
• gruczołach endokrynnych (np. trzustka);
• jako komórki endokrynne rozproszone w przewodzie
pokarmowym i układzie oddechowym (np. żołądek,
oskrzela), lub
• jako grupy komórek endokrynnych w tkankach
niegruczołowych (np. skóra, prostata, ucho).
Rozproszone są w organizmie jak gwiazdy na niebie
Cechy różniące NEN od innych nowotworów
• Bardzo zróżnicowana i złożona biologia;
• Różnorodny przebieg kliniczny, od zmian łagodnych po zmiany wysoce złośliwe;
• Często trudności w ustaleniu lokalizacji guza pierwotnego, szczególnie przy małej jego
wielkości;
• Możliwa ektopowa produkcja różnych hormonów i substancji czynnych powodujących
określone zespoły kliniczne.
• Mogą być skojarzenie z zespołami genetycznymi jak: MEN 1, MEN2, PGL, NF1,vHL;
• trudne i często zbyt późne rozpoznanie, powodujące wyjściowo zaawansowaną postać
choroby.
Cechy wspólne większości NEN/NET
• Zwykle powolny wzrost (lata, dekada);
• Jelitowe NEN/NET zwykle małe wymiary guza pierwotnego;
• Możliwość wczesnych przerzutów, zwykle przed pojawieniem się
objawów klinicznych (najczęściej do w. chłonnych lokalnych i
regionalnych i do wątroby, mniej często do kości i innych narządów;
• częste pomyłki diagnostyczne (rozpoznawane jako „zwykły” rak)
• Zwykle lepsze rokowanie niż w „rakach”;
• często wydzielają do krwi substancje powodujące charakterystyczne
objawy kliniczne w przypadku nowotworów hormonalnie czynnych (np.
flush, biegunka, hypoglikemia).
Problemy w diagnostyce i terapii
• Częsta niejednorodność i niejasność nazewnictwa zarówno klinicznego
(rakowiak), jak i rozpoznań histopatologicznych;
• Wzrost zapadalności na te nowotwory czy bardziej poprawa precyzji
rozpoznawania, szczególnie wczesne fazy w badaniach endoskopowych?
• Specyficzny przebieg kliniczny („rak” nie „rak”)
• Wieloletni przebieg z „niespodziankami”, zmiana metabolizmu guza.
• Terapia: jaka? Kiedy rozpocząć i długo kontynuować, nie zawsze „im
wcześniej tym lepiej” – nie dotyczy chirurgii
• Jaką metodą skutecznie leczyć leczenie molekularne, leczenie
radioizotopowe, radioembolizacja etc ?
Jakie mogą być objawy NEN?
Rakowiak 50
%
Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz oskrzeli, zmiany we
wsierdziu
Insulinoma 15
%
Hipoglikemia
Gastrinoma 5% Nawracające owrzodzenia p.pok., biegunki
(z. Zollinger-Ellisona)
VIP-oma 1% Ciężka wodnista biegunka, odwodnieniem hipokaliemia,
achlorhydria (z. Verner-Morrisona, WDHA)
Glukagonoma 2% Nekrolityczny rumień wędrujący, cukrzyca, zakrzepica
Somatostatinoma 1% Stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego
Guzy nieczynne
hormonalnie
30
%
bóle brzucha, żółtaczka mechaniczna, nadciśnienie wrotne,
anemia,
7
Somatostatyna (SS) i jej analogi hamują wydzielanie hormonów, ale nie tylko:
• SST i aanalogi SST łaczą się z receptorem SST na błonie komórkowej i uruchamiają łańcuch produkcji/hamowania różnych białek, hormonów i innych substancji czynnuch jak neuroprzekaźniki itp.
Weckbecker G et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:999–1017
[ref: Weckbecker 2003/p
1003/fig 3]
9
Analogi somatostayny (aSS): poprawa 5-letniego przeżycia pacjentów z GEP-NET
0
20
40
60
80
przed erą aSS po zastosowaniu aSS w terapii NEN
Surv
ival
(%
)
Anthony LB et al. Digestion 1996;57(Suppl 1):50–53
18%
67%
11
A to nie jest długa historia !
1973
1977
1982
1987
1989
1992–1994
1995
odkrycie somatostatyny
synteza pierwszego
analogu somatosatyny
pierwsza scyntygrafia SRS
rejestracja Sandostatin LAR we Francji
Nagroda Nobla dla Rogera Guillemin “za badania hormonów peptydowych produkowanych w mózgu” (somatostatyna)
Pierwsza rejestracja aSS (Nowa Zelandia)
odkrycie I I charakterystykagenów receptorów sst1–5
Analogi receptora somatostatynowego
• Analogi somatostayny są syntetycznymi peptydami o znacznie dłuższym niż natywna somatostatyna działaniu biologicznym (min. v godziny)
ala gly cys lys asn phe phe
trp
lys
thr cys ser thr phe
D phe cys phe
D trp
lys
thr throl cys
Amino acids essential for receptor binding
Somatostatyna jeden z dostępnych analogów
Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:557–566
Mechanizm działania
• Somatostatyna (SST) i jej analogi reguluje liczne procesy
wewnątrzkomórkowe (m.in. wydzielanie i proliferację) poprzez
stymulację pięciu rodzajów receptorów (SSTR 1-5).
NEN różnią się po względem częstości występowania poszczególnych typów receptorów:
NEN/rodzaj receptora1:
Carcinoid 76% 80% 43% 68% 77%
Gastrinoma 79% 93% 36% 61% 93%
Insulinoma 76% 81% 38% 58% 57%
Nieczynne hormonalnie NEN
trzustki
58% 88% 42% 48% 50%
Efekt hamujący2,3:
Wdzielanie/produkcję hormonów + + +
Proliferacją/wzrost NEN + + + +
Indukowanie apoptozy/śmierci
komórek NEN
+ +
1. Hofland LJ, Lamberts SW. Endocr Rev 2003;24:28-47 2. Ferrante E et al. Endocr Relat Cancer 2006;13:955–962 3. Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:1733–1742
Najczęsciej spotykane receptory na komórkach NET/NEN to: receptory sst2 i sst5
[ref : Ferrente 2006/ p 958/ col2/ ¶3; ref : Susini p1735/table 1]
[ref : Hofland 2003/ p 30 /table 2]
Efekty biologiczne analogów somatostatyny- trzustka
• Somatostatyna działa głównie na komórki parakrynnie trzustki
powodując zmniejszenie produkcji odpowiednich hormonów
głownie: insuliny i glukagonu;
• Pośrednio somatostatyna działa również zmniejszając
aktywność egzokrynną trzustki;
• Dziąłanie to jest poprzez hamowanie zależnego od
cholecystokininy wydzielania enzymów trzustkowych oraz
zależnego od sekretyny wydzielania dwuwęglanów
(substancje umożliwające trawienie pokarmów w jelitach).
Analogi somatostatyny w leczeniu sekrecyjnych nowotworów neuroendokrynne trzustki
• Efekt wspomagający analogów somatostatyny w kontroli glikemii u osób z insulinoma jest zmienny.
• 50% guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów SST2, do których powinowactwo ma większość stosowanych obecnie leków;
• Analogi somatostatyny są bardzo skuteczne w hamowaniu biegunek w osób z zespołem WDHA w przebiegu VIPoma i glukagonoma;
• Skuteczne z inhibitorami pompy protonowej (IPP) w leczeniu objawowym gastrinoma.
Ramage et. all 2004)
Efekty biologiczne somatostatyny- żołądek
• Somatostatyna hamuje wydzielanie szeregu hormonów
układu pokarmowego takich jak gastryna, sekretyna,
cholecystokinina.
• Zmniejszenie wydzielania gastryny i sekretyny powoduje
opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszenie
kurczliwości mięśniówki gładkiej żołądka oraz
zmniejszenie przepływu krwi przez jelito. Wszystkie te
efekty zmniejszają wchłanianie jelitowe.
Analogi somatostatyny w prewencji przełomu zespołu rakowiaka
• Prewencja przełomu zespołu rakowiaka obejmuje infuzję
dożylną analogu somatostatyny 12 godzin przed zabiegiem
operacyjnym i 48 godzin po zabiegu;
• Podobne postępowanie może być stosowane w trakcie
przygotowania do chemoembolizacji czy
wewnątrznaczyniowych innych procedur jak radioembolizacja
(RE) z wykorzystaniem sfer znakowanych itrem (Sir-Spheres) w
leczeniu przerzutów do wątroby.
Ramage et. al. 2004
Podsumowując działanie antysekrecyjne somatostatyny jej analogów (SST)
Hamuje wydzielanie HCL i pepsyny w żołądku
Hamuje zewnątrzwydzielniczą Czynność traustki
Hamuję perystaltykę I wchłanianie glukozy I aminokwasów w j. cienkim
Stymuluje wchłanianie wody z jelit
redukuje przepływ krwi przez wątrobę
Hamuje opróżnianie Pęcherzyka żółciowego – KAMICA !!!!!!!!!!
Hamuje wydzielanie hormonów Trzustki I jelita cienkiego
Redukuje przepływ krwi w naczyniach krezkowych
Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:557–566; Vinik AIet al. Am J Med 1986;81:23-40.
Analogi somatostatyny w leczeniu zespołów
hormonalnie czynnych
• Poprawa objawów klinicznych w 30-85% przypadków;
• Kontrola napadowych zaczerwienień skóry - „flush”;
• Zmniejszenie częstości sekrecyjnych biegunek;
• Zmniejszenie wydalania 5-HIAA w moczu;
• obniżenie stężeń markerów guza (CgA) w ok. 50%;
• regresja wielkości wymiarów guza 5%;
• stabilizacja wzrostu guza u 10-60% chorych;
• postępowanie z wyboru w leczeniu przełomu rakowiaka
Kliniczne efekty stosowania aSS (2)
Działanie antyproliferacyjne analogów somatostatyny jest dysksyjne.
Odpowiedź kliniczna notuje się w 10-30% przypadków.
Od momentu opublikowania wyników badania CLARINET:
Działanie antyproliferacyjne analogów somatostatyny
jest udowodnione
Podsumowując: działanie antyproliferacyjne
Pośredni efekt antyproliferacyjny
Inhibition of growth factor
effects
Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:1733–1742
Działanie antyproliferacyjne aSS
Poprzez wiązanie z
receptorem na komórkach
guza
Bezpośredni efekt antyproliferacyjny
Hamuje produkcję czynników
wzrostu
Hamuje cykl komórkowy
Indukuje apoptozę
Systematic effect
Hamuje wpływ systemowych
czynników wzrostu
Korzystnie zmienia akt.
układu immunologiczn
ego
Hamuje wzrost naczyń
krwionośnych w guzie
Badanie Clarinet
• Wieloośrodkowe randomizowane prowadzone metodą, podwójnej ślepej
próby w grupach równoległych, startyfikowane porównwacze badanie III fazy z
grupą kontrolną otrzymującą placebo mające na celu ocenę działania
głębokich podskórnych injekcji Lanreotydu w postaci Autogel 120 mg
podawanego co 28 dni na okres przeżycia, wolnego od progresji guza u
pacjentów z nieczynnymi GEP-NET/NEN;
• Główny cel badania: porównanie PFS u chorych na GEP-NEN z Ki-67<10%,
sporadyczne, niefunkcjonujące, nieresekcyjne, z możliwą oceną RECIST;
• Punkt końcowy: czas do wystąpienia progresji na podstawie (PFS) RECIST lub
zgon chorego w ciągu 96 tygodni trwania badania;
• 204 zrandomizowanych chorych w 14 krajach; 53 ośrodki na świecie.
23 Caplin M et al. ESMO 2013
A randomized double-blind placebo-Controlled study
of Lanreotide Antiproliferative Response In patients
with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors
(CLARINET)
Martyn Caplin,1 Philippe Ruszniewski,2 Marianne Pavel,3 Jarosław Ćwikła,4 Alexandria Phan,5 Markus Raderer,6
Eva Sedláčková,7 Guillaume Cadiot,8 Lucy Wall,9 Guido Rindi,10 Nilani Liyanage,11 Joëlle Blumberg,11 on behalf of the UK & Ireland Neuroendocrine
Tumour Society, the European Neuroendocrine Tumor Society, and CLARINET Investigators
1Royal Free Hospital, London, UK; 2Beaujon Hospital, Clichy, France; 3Charité University Medicine Berlin, Germany; 4Faculty of Medical Science, University of Warmia and Masuria, Olsztyn, Poland; 5The Methodist Hospital, Houston, TX, USA; 6University Hospital, Vienna, Austria; 7General Faculty Hospital, Prague, Czech Republic; 8Robert-Debré Hospital, Reims, France; 9Western General Hospital, Edinburgh, UK; 10Università
Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy; 11Ipsen, Les Ulis, France
Caplin M et al. ESMO 2013
Głowny cel badania: PFS (ITT populacja n=204)
P-value derived from stratified log-rank test; HR derived from Cox proportional hazard model. HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat.
Lanreotide Autogel 120 mg
32 zdarzeń / 101 chorych
mediana nie osiągnięta
Placebo
60 zdarzeń / 103 chorych
mediana, 18.0 miesięcy [95% CI: 12.1, 24.0]
Lanreotide Autogel vs. placebo
P = 0.0002 HR=0.47 [95% CI: 0.30, 0.73]
0 3 6 9 12 18 24 27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Chorz
y b
ez p
rogre
sji,
żyw
i (%
)
Czas (miesiące)
62%
22%
Caplin M et al. ESMO 2013
Podgrupy: jelito cienkie i trzustka
P-value derived from log-rank test; HR derived from Cox proportional hazards model. NC, not calculable.
0 3 6 9 12 18 24 27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Patie
nts
aliv
e a
nd w
ith
no
pro
gre
ssio
n (
%)
Czas (miesiące)
Lanreotide Autogel 120 mg
8 zdarzeń / 33 chorych
Mediana nie osiągnięta
Placebo
21 zdarzeń / 40 chorych
mediana, 21,1 miesięcy [95% CI: 17.0, NC]
Jelito cienkie NETs (n=73)
Lanreotide Autogel vs. placebo
P=0.0091 HR=0.35 [95% CI: 0.16, 0.80]
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Czas (miesiące)
Lanreotide Autogel 120 mg
18 zdarzeń / 42 chorych
Mediana nie osiągnięta
Placebo
31 zdarzeń / 49 chorych
mediana, 12,1 miesięcy [95% CI: 9.4, 18.3]
Trzustka (n=91)
Lanreotide Autogel vs. placebo
P=0.0637 HR=0.58 [95% CI: 0.32, 1.04]
0 3 6 9 12 18 24 27
Całkowite przeżycie - OS (ITT)
P-value derived from log-rank test.
* Survival was followed throughout the randomized study for patients on study medication for up to 96 weeks or
until early withdrawal / PD , and then continued to be followed during the post-study survival phase (when the
patient may or may not have continued or switched to lanreotide).
Lanreotide Autogel vs. placebo
P=0.8791
Żyw
i cho
rzy (
%)
Lanreotide Autogel 120 mg
19 zgonów / 101 chorych
Placebo
17 zgonów / 103 chorych
Czas (miesiące)
0 12 24 36 60 72 84 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
48
RCT 726 ≤96 tygodni* Ocena przeżycia po podaniu 726*
Wnioski badania - Clarinet
• Wydłużenie PFS w grupie leczonej lanreotide Autogel 120 mg u
chorych z nieresekcyjnymi, zaawansowanymi GEP-NET z Ki-67<10%
(EP-NETs);
• Lanreotide Autogel 120mg poprawa PFS w następujących grupach
chorych:
– guzy G1 oraz G2 (Ki-67<10%);
– U chorych z zajęciem poniżej oraz powyżej 25% wątroby;
• Profil działań niepożądanych jak w poprzednich badaniach tego typu;
• Podstawy do rutynowego użycia w w algorytmie leczenia chorych na
zaawansowane, nieresekcyjne GEP-NET.
Podsumowanie
• Najskuteczniejsza metodą leczenia nowotworów/guzów
neuroendokrynnych NET/NEN jest całkowite chirurgiczne
usunięcie guza pierwotnego i przerzutów.
• Zastosowanie analogów somatostatyny jest leczeniem z
wybory przy braku możliwość resekcji i w większości
przypadków daje możliwość kontroli objawów klinicznych
nowotworu hormonalnie czynnego oraz wpływa na
zahamowanie progresji guza i przerzutów, szczególnie w
grupie dobrze i średnio zróżnicowanych NET/NEN (G1 i G2) z
Ki-67<20%.
Top Related