Universidade Federal de São João del-Rei Engenharia de Bioprocessos Bioquímica do Metabolismo
• Ciclo do ácido cítrico; • Ciclo dos ácidos tricarboxílicos (CAT);
• Fase final para a oxidação completa de CH, AG e aminoácidos (CO2) • Produção de precursores biossintéticos
• Maioria dos eucariotos e alguns procariotos;
• é anfibólico: opera tanto catabólica quanto anabolicamente
• ponto de convergência do metabolismo CH, AG e aminoácidos;
alguns aminoácidos ácidos graxos carboidratos
Acetil-CoA
piruvato
Ciclo de Krebs
CO2
CO2 e–
NADH, FADH2 Cadeia respiratória e–
ADP ATP O2
Piruvato
Piruvato
citossol
mitocôndia
Acetil-CoA
CO2
CoA-SH
NAD+
NADH
TPP
FAD
Ácido lipóico
• Composto por: - Três enzimas associadas não-covalentemente:
piruvato desidrogenase (E1)
diidrolipoil transacetilase (E2)
diidrolipoil desidrogenase (E3)
TPP
FAD
CoA-SH
NAD
lipoato
Vitaminas necessárias
Tiamina (B1)
Riboflavina (B2)
Ácido pantotênico (B5) Niacina (B3)
FAD S
S
E1 E2
E3
FAD HS
HS
E1 E2
E3
S
S
E1 E2
E3
F A
D H
2
H
H
FAD S
S
E1 E2
E3
CH
OH
H3C
FAD HS
S
E1 E2
E3
C
O
H3C
C
O
H3C C
O
O–
CO2
C
O
H3C SCoA
HSCoA
NAD+
NADH + H+
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
Acetil-CoA
Oxalacetato
Malato
Fumarato
Succinato Succinil-CoA
Citrato
Isocitrato
α-Cetoglutarato
NAD+
NADH + H+ + CO2
NAD+ + CoA
NADH + H+ + CO2
GDP + Pi GTP + CoA
FAD FADH2
H2O
H2O CoA
NAD+ H+ + NADH
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
Irreversível
+ CH2
C O
O C
O–
C O –O
CH3
CoA-S
O CCH2
HO C
C O –O
C O
O–
CH2
S CoA
C O
CH2
C O O–
CH2
HO C
C O –O
C O
O–
H2O
CoASH
Oxalacetato Acetil-CoA Citril-CoA Citrato
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1 Isocitrato
H2O
cis-aconitato
H2O CH2
C O O–
HCH
HO C
C O –O
C O
O–
Citrato
H2C
C O O–
HC
C
C O –O
C O
O–
CH2
C O O–
CH HO
HC
C O –O
C O
O–
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
Cofator: NAD+, Mn2+
Irreversível
Isocitrato
CH2
C O O–
CH HO
HC
C O –O
C O
O–
Oxalosuccinato
CH2
C O O–
C O
HC
C O –O
C O
O–
CH2
C O O–
C O
CH2
C O –O
CO2
α-Cetoglutarato
NAD+
H+ + NADH
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
Cofator: NAD+, FAD, TPP, lipoato, CoA
Irreversível
CH2
C O O–
C O
CH2
C O –O
CO2
α-Cetoglutarato
NAD+
H+ + NADH
CH2
C O O–
CH2
C O CoA-S
Succinil-CoA
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
CoA GDP GTP CH2
C O O–
CH2
C O CoA-S
Succinil-CoA
Pi
ADP ATP nucleotídeo difosfato quinase
Succinato
CH2
C O O–
CH2
C O –O
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
E-FAD E-FADH2
Succinato
CH2
C O O–
CH2
C O –O
Cofator: FAD (grupo prostético)
Fumarato
HC
C O O–
CH
C O –O
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1
HO–
Fumarato
HC
C O O–
CH
C O –O
Malato
CH
C O –O
CH2
C O –O
H+
HO –C
C O –O
C
C O –O
HO
H
H
C2-CoA
C6 C4
C6 C4
C4 C5
C4 C4-CoA
C1
C1 Malato
CH
C O –O
CH2
C O –O
HO
CH2
C O
O C
O–
C O –O
Oxalacetato
NAD+ H+ + NADH
Cofator: NAD+
Reações anapleróticas (preenchimento) Reabastece o Ciclo de Krebs com intermediários.
Garante sua continuidade mesmo com o consumo das reações biossintéticas (compensa retirada de intermediários)
Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase (CPD) Inibição pelo produto (competição pelos sítios de ligação)
Piruvato desidrogenase
Piruvato + CoA + NAD+
Acetil-CoA + NADH + CO2
–
–
Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase (CPD) CPD sujeito a modificação covalente (fosforilação independente de AMPc)
Piruvato desidrogenase (não fosforilada = ativa)
Piruvato desidrogenase (fosforilada = inativa) P
piruvato desidrogenase quinase
piruvato desidrogenase fosfatase
PD quinase e PD fosfatase também presentes no CPD
Piruvato
Acetil-CoA
ATP
H2O
Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase (CPD) Sensibilidade a hormônios (insulina)
Piruvato desidrogenase (não fosforilada = ativa)
Piruvato desidrogenase (fosforilada = inativa) P
piruvato desidrogenase quinase
piruvato desidrogenase fosfatase
Piruvato
Acetil-CoA
Insulina +
Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase (CPD) Regulação alostérica
Piruvato desidrogenase (não fosforilada = ativa)
Piruvato
Acetil-CoA
Piruvato desidrogenase (fosforilada = inativa) P
piruvato desidrogenase quinase
piruvato desidrogenase fosfatase
ATP, Acetil-CoA, NADH
+
ADP, Piruvato
–
–
Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase (CPD) Regulação alostérica
Piruvato desidrogenase (não fosforilada = ativa)
Piruvato
Acetil-CoA
Piruvato desidrogenase (fosforilada = inativa) P
piruvato desidrogenase quinase
piruvato desidrogenase fosfatase
ATP, Acetil-CoA, NADH
+
ADP, Piruvato
–
–
Regulações alostéricas das reações do Ciclo de Krebs Regulação alostérica
Acetil-CoA
Oxalacetato
Malato
Fumarato
Succinato Succinil-CoA
Citrato
Isocitrato
α-Cetoglutarato
ADP
Piruvato
ATP Ca2+
+
+
+
–
–
Músculo
Reação anaplerótica
Regulações alostéricas das reações do Ciclo de Krebs Inibição competitiva
Acetil-CoA
Oxalacetato
Malato
Fumarato
Succinato Succinil-CoA
Citrato
Isocitrato
α-Cetoglutarato
Sem regulação por modificação covalente (exceto ex: E. coli)
–
–
–
NADH
–
Inibição pelo produto
–
Inibição por retroalimentação
Exemplo de integração do Ciclo de Krebs a outras vias ↑ [ATP]/[ADP]
↓ isocitrato desidrogenase ↑ [citrato]
↓ citrato sintase ↓ fosfofrutoquinase
↓ piruvato quinase e fosfofrutoquinase
↓ via glicolítica e ciclo de Krebs
Permite síntese líquida de carboidratos a partir de Acetil-CoA Ocorre em plantas e determinados micro-organismos Necessidade das enzimas isocitrato liase e malato sintase Demais etapas são equivalentes ao ciclo de Krebs
Acetil-CoA
Oxalacetato
Malato
Citrato
Isocitrato
Glioxilato + Succinato
Glioxissomo (vegetais)
Mitocôndria
Citossol
Malato
Fumarato
Succinato Acetil-CoA
CoA
CoA
Malato
Oxalacetato
CK
Isocitrato liase
gliconeogênese
Malato sintase
aconitase citossólica
2 Acetil-CoA + NAD+ + 2H2O Succinato + 2CoA + NADH + H+
Complexo piruvato desidrogenase • Transformação irreversível de piruvato a Acetil-CoA e CO2, com produção de 1NADH.
Ciclo de Krebs: • Oxidação dos carboidratos a CO2. • 8 reações, 3 irreversíveis (pontos de controle). • Produção de 3NADH, 1GTP e 1FADH2 por ciclo. • Inibido por alta carga energética (ATP/ADP) ou redutora (NADH/NAD+) • Síntese de precursores
1. Ciclo do glioxilato a) Explique o papel do Ciclo do glioxilato em sementes de
plantas em germinação b) Determine o destino do isocitrato, explicando como os
ciclos do glioxilato e ciclo de Krebs são regulados coordenadamente.
2. O que são reações anapleróticas? Qual sua importância para o metabolismo?
3. Estude o efeito dos seguintes produtos na regulação simultânea da via glicolitica, da gliconeogênese e do ciclo de Krebs: a) Insulina b) Glucagon c) ATP e ADP d) NADH e NAD+
e) Acetil-CoA
1. Nelson, DL; Cox, MM. Lehninger - Princípios de bioquímica. Traduzido por Simões, A. A.; Lodi, W. R. N. 3ª ed. São Paulo: Sarvier, 2002.
2. Marzzoco, A; Torres, BB. Bioquímica básica. 2a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.
3. Voet, D; Voet, JG. Bioquímica. 3a. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.
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