Antivirais
Parasitas intracelulares obrigatórios
Material Genético – DNA ou RNA
Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácidonucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamentecom substâncias na superfície da célula.
Vírion
Especificidade viral
Não possuem paredecelular nem sistemasenzimáticos
Vírus
Classificação dos VírusDNA vírus:•Herpes vírus (varicela, herpes)•Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite)•Poxvírus (varíola)•Papilomavírus (HPV)•Vírus da hepatite B•Bacteriófagos
RNA vírus:oRetrovírus (HIV, SIV, HTLV I e II)oOrtomixovírus ( Influenza)oVírus da hepatite A, C e DoVírus da febre hemorrágica (dengue, hantavírus, Ebola)oVírus da raiva
Replicação de Vírus DNA
Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Replicação de Retrovírus - RNA
CARACTERÍSTICAS DESEJADAS:
Amplo espectro
Inibição completa da replicação viral
Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema
imune do hospedeiro
Toxicidade mínima
Atividade frente a mutantes resistentes
ANTIVIRAIS
Atuação dos agentes antivirais:
Inibição da fixação, penetração e liberação do
material genético viral.
Inibição da síntese de ácidos nucléicos
Inibição da tradução do RNAm viral
Inibição da transcriptase reversa
Inibição das proteases
De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 1015–1025 (December 2006) | doi:10.1038/nrd2175
H1N1
Amantadina / Rimantadina1966 / 1995
baixas [ ] inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da hemaglutinina
(HA) viral ao ácido siálico da membrana celular)
altas [ ] liga a proteína M2, bloq
transferência de prótons e inibe a pH endossomal necessária ao
desnudamento e ou maturação viral
Influenza e Hepatite C crônica
Inibidores de Neuraminidase
inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da
hemaglutinina (HA) viral ao ácido siálico da membrana
celular)
Fator antiviral natural.
Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou em bactérias por técnicas de recombinação genética.
Tipos: , e - apenas o é utilizado em infecções virais.
Liga em receptores de superfície em células infectadas – inibe transcrição e tradução de RNAm viral, inibe o processamento das proteínas e a maturação viral.
Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilomavírus, herpes e câncer (sarcoma de Kaposi).
Interferons
RAM febre, cansaço, cefaléia, mialgia, DMO, exantema, alopécia, alterações cardiovasculares e tireoidites
Inibe a penetração, desnudamento, síntese
do RNAm, tradução e liberação.
Interferon alfa
Interferon alfa peguilado
• Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN.
• Lentifica a absorção.
• Aumenta a meia – vida.
• Reduz o clearance.
• Doses menos frequentes (1x por semana).
• Alto custo.
Fármacos que atuam na replicação do DNA / RNA viral
Estrutura dos ácidos nucléicos
Nucleosídeos de DNA
Nucleosídeos de RNA
Fármacos inibidores da DNA polimerase
Uridinas – análogos da timidina, inibem vírus DNA (herpes vírus, poxvírus e citomegalovírus (CMV)
Fármacos inibidores da DNA polimerase
Aciclovir (1982)
- Derivado da guanosina, alta especificidade herpes vírus (herpes labial, varicela, herpes zoster)
Uso clínico:
•Profilaticamente pacientes tratados com imunosupressores /
radioterapia – sujeitos a infecção por herpes vírus devido a
reativação vírus latente• Profilaticamente indivíduos recidivas frequentes vírus
herpes simples
Aciclovir
Análogos do Aciclovir
Éster L-Valil do aciclovir
Pró-fármaco do aciclovir
Eficácia semelhante
Efeitos indesejáveis mínimos: náusea, diarréia, cefaléia
mais tóxicomais ativo frente a CMV, EB,mutantes resit. a aciclovirImunodeprimidosTempo de ação mais prolongado Depressão de medula óssea e potencial carcinogênico
Análogos do Aciclovir
Pró-droga éster diacetil 6-desoxipenciclovir
Rapidamente convertido em penciclovir
Uso clínico: HSV 1 e 2; VZV
Metabólito ativo do
fanciclovir
Uso tópico na herpes
labial recorrente
Análogo da citosina
Inibe a DNA polimerase
Nefrotóxico
Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico)
Retinite por CMV em soropositivos (IV)
Cidofovir
Ribavirina
o Inibe a replicação de vírus RNA e DNA.
o Uso clínico: Influenza, Hepatite A, B e C e Herpes.
o Mecanismo de ação – altera os reservatórios de
nucleotídios virais e interfere com a síntese de
RNAm.
o Teratogênica e embriotóxica em animais.
Foscarnet
o análogo do pirofosfato desenvolvido 70 - não
necessita ser fosforilado
se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das RNA/DNA polimerases
o Uso clínico: Herpes vírus, CMV e o HIV.
o Nefrotóxico.
o Venda restrita hospitalar.
Fármacos Anti-retrovirais
AIDS
Mais de 30 milhões de pessoas infectadas.
http://www.contraboli.ro/stuff/p/epidemia-hiv.png
HIV HIV-1 / HIV-2
Mecanismo de infecção
Mutações
Janela imunológica
Terapia Anti-HIV Coquetel 3 ou mais fármacos (HAART) Brasil – atualmente 17 fármacos
a disposição, sendo 09 de produção nacional
Eficácia (80-85%)
Contras:
• Resistência ao(s) fármaco(s)
• Vários comprimidos por dia
• Reações adversas significativas
• Frequente abandono do esquema
posológico (ADESÃO)
1ª fase: fármacos específicos
2ª fase: infecções oportunistas(NUCLEOTÍDICO) (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF
Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987).
Análogo da timidina
Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus
Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH
Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia
Zidovudina (AZT)
ZidovudinaAzidotimidina
ZalcitabinadidesoxiCitidina
DidanosinadidesoxInosina
pirimidinas purina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
NUCLEOSÍDICOSNUCLEOSÍDICOS
Zidovudina (AZT) – timidinaEstavudina (d4T) – timidinaAbacavir (ABC) - guanosinaLamivudina (3TC) - citosinaZalcitabina (ddC) - citosinaDidanosina (ddI) - adenosina
(NUCLEOTÍDICO) (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF -
guanosina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
EFEITOS ADVERSOS
* Neutropenia, cansaço, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, dor-de-cabeça e insônia.
Inibidores da Transcriptase Reversa NUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICONUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICO
Sintomas leves*
Neuropatia Pancreatite Acidose lática
Síndome de hipersensibilidade
Flatulência
Zidovudina x xDidanosina x x xEstavudina x xZalcitabina x xLamivudina xAbacavir xTenofovir x
36
Próximoantiviral
que foi
desenvolvido??????????
Ligação
direta
à
enzima
ALTERAÇÃO CONFORMACIONA
L
Resistência cruzada.
Atuam só no HIV-I.
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS daNÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Nevirapina (NVP) - 1996• infecções por HIV resistente a AZT• Uso em combinação com AZT e DDI• Aumento nas células CD4
Efavirenz (EFZ)• Uso em combinação com indinavir• Aumento nas células CD4
Delavirdina• Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em estudo clínico fases II e III
Aspectos farmacocinéticos
CYP3A4
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INDUTOR
INIBIDOR
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Efeitos adversos:
Teratogenicidade
Síndrome de Stevens-Johnson
Sintomas neurológicos
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS daNÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
alergia com eritema, lesão da conjuntiva e mucosa bucal e necrólise epidérmica
Inibidores de Protease
Proteases aspárticasAlta especificidade pelo HIV
Inibidores da ProteaseEfeitos adversos:Efeitos adversos:
Lipodistrofia
Distúrbios gastrintestinais
Intolerância a glicose
Resistência a insulina
Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).
Grupo farmacológico 1.ª escolha 2.ª escolha
Dois inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucleosídeoZidovudina+Lamivudina
Estavudina+Lamivudina
Inibidor de transcriptase reversa não-análogo de
nucleosídeoEfavirenz Nevirapina
Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir Nelfinavir ou Saquinavir
Profa. Cláudia Maria Oliveira SimõesCIF/CCS
Enfuvirtida (subcutâneo)
• Ativo contra HIV-1
• Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope viral,
impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a
fusão entre as membranas celular e viral
INIBIDORES DE FUSÃO
Novas perspectivas
Inibidores de integraseInibidores de integrase
RaltegravirRaltegravir (MK 0518)
Souza e AlmeidaQuim. Nova, Vol. 26, No. 3, 366-372, 2003
Cunico et al., Quím. Nova vol.31 no.8 São Paulo 2008
Novas pesquisas
Vencer resistência viral
Favorecer melhor adesão ao tratamento
Doença letal
doença controlável
OBRIGADA
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