Antagonistas de calcioTodavia Utiles?
Nifedipina 3 decadas despues.
Dr. Pedro Díaz Ruiz
Cardiólogo
Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la
reducción de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
Colaboración de Autores de Disminución de PA Colaboración de Autores de Disminución de PA . Lancet 2003. Lancet 2003
PAS diferencia entre grupos randomizados (mmHg)PAS diferencia entre grupos randomizados (mmHg)
1.501.50
1.251.25
1.001.00
0.750.75
0.500.50
0.250.25
1.501.50
1.251.25
1.001.00
0.750.75
0.500.50
0.250.25
1.501.50
1.251.25
1.001.00
0.750.75
0.500.50
0.250.25
1.501.50
1.251.25
1.001.00
0.750.75
0.500.50
0.250.25
1.501.50
1.251.25
1.001.00
0.750.75
0.500.50
0.250.25
Acc. CerebrovascularAcc. Cerebrovascular ECV ImportanteECV Importante ECCECC
Muerte por ECVMuerte por ECV Mortalidad totalMortalidad total
-10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44 -10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44 -10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44
-10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44 -10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44
Riesgo relativo de evento resultanteRiesgo relativo de evento resultante
Meta-análisis: Estudios que Comparan Diferentes Meta-análisis: Estudios que Comparan Diferentes Tratamientos vs Placebo en HipertensiónTratamientos vs Placebo en Hipertensión
Pepine, et al. J Am Coll Cardiol 2006
00
1010
2020
3030
4040 ICIC IM PrevioIM Previo DiabetesDiabetes Acc. Cerebro-Acc. Cerebro-vascular previovascular previo
/ AIT/ AIT
DeterioroDeterioroRenalRenal
EdadEdad
NoNo SíSí NoNo SíSí NoNo SíSí NoNo SíSí NoNo SíSí ≤ ≤ 7070 > 70> 70
13.513.5
7.47.4
30.230.2
21.021.0
12.412.4
6.46.4
18.718.7
11.911.9 12.412.4
6.76.7
18.918.9
11.911.9
13.613.6
7.47.4
24.124.1
17.417.4
14.014.0
7.97.9
29.829.8
24.624.6
10.810.8
5.15.1
20.320.3
14.814.8
< 140 mmHg< 140 mmHg
≥ ≥ 140 mmHg140 mmHg* P < 0.001; * P < 0.001; P = 0.03; † P = 0.04 P = 0.03; † P = 0.04
**
**
**
**
††
††
Riesgo de ECV de acuerdo con Control de Riesgo de ECV de acuerdo con Control de PAS por TratamientoPAS por Tratamiento
VALUE: Análisis de Resultados Basados en Control de PA a los 6 Meses
Pacientes Tratados con Valsartan
Pacientes Tratados con Amlodipina
Eventos cardíacos fatales/no fatales
Accidente cerebrovascular fatal/no fatalTodas las causas de muerte
Infarto del miocardio
Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca
*SBP < 140 mmHg a 6 meses.**P < 0.01.
Proporción de riesgo 95% CI
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Pacientes controlados*
(n = 5253)
Pacientes no controlados(n = 2396)
**
**
**
**
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Pacientes Controlados*
(n = 5502)
Pacientes no controlados(n = 2094)
Proporción de riesgo 95% CI
**
**
**
**
0.76 (0.66–0.88)
0.60 (0.48–0.74)
0.79 (0.69–0.91)
0.83 (0.66–1.03)
0.62 (0.50–0.77)
Prop. Probab
0.73 (0.63–0.85)
0.50 (0.39–0.64)
0.79 (0.69–0.92)
0.91 (0.71–1.17)
0.64 (0.52–0.79)
Prop.Probab
Weber MA, et al. Lancet 2004;363:2047–49.
Múltiples Agentes Antihipertensivos son Necesarios para Lograr la Presión Arterial Objetivo
Modificado de Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661
Número de medicamentos
Estudio/PAS lograda
INVEST (136 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)
11 22 33 44
Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la
reducción de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
Morgan, et al., Am J Hypertens 2001
Porcentaje de Pacientes que Alcanzan una PAS Objetivo < 140 mmHg con Diferentes Clases de Antihipertensivos
PlaceboPlacebo IECAIECA Beta-Beta-bloqueadoresbloqueadores
BloqueadoresBloqueadoresEntrada deEntrada de
CalcioCalcio
DiuréticosDiuréticos
12
1817
27
23
0
10
20
30
%
Estudio Observacional del Efecto de CaAntag* agregado a otros Antihipertensivos
McLaughlinMcLaughlin et al. Am J Hypertens et al. Am J Hypertens 2003;16:123A. Abstract P-237.2003;16:123A. Abstract P-237.
*El Calcioantagonista fue amlodipina*El Calcioantagonista fue amlodipina††P<P<.001 vs línea base..001 vs línea base.
-15.9-15.9††-15.1-15.1††
-18.1-18.1††
-19.3-19.3††
-17.3-17.3††
-13.9-13.9††
-20
-10
0
Monoterapia/Sin Terapia Previa (n=421) ACEI/ARB
(n=117)-Bloqueador -Bloqueador
(n=70(n=70))Diurético Diurético (n=119)(n=119)
ACE/ARB + ACE/ARB + diurético diurético (n=165)(n=165)
--Bloqueador Bloqueador + diurético + diurético
(n=47(n=47))
P
AS
mm
Hg
PA
S m
m H
g
Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la
reducción de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
Relación Entre Reducción de PRelación Entre Reducción de PAAS e Índices de S e Índices de Accidente Cerebrovascular e IM: Sist-EurAccidente Cerebrovascular e IM: Sist-Eur
Staessen JA et al. Lancet 1997
ACV Fatal y no Fatal IM Fatal y no Fatal
Tiempo desde la randomización (años)
Eventos/ 100
pacientes
Tiempo desde la randomización (años)
0
1
2
3
4
0 1 2 3 40
1
3
6
2
4
5
0 1 2 3 4
PlaceboTratamiento Activo
-42%
P =0.003
-30%
P =0.12
Riesgo Relativo de Eventos CV y Mortalidad con CaAntag. vs Placebo
Autores del Estudio del Tratamiento para Disminuir la Presión Arterial’ Colaboració n. Lancet 2000
** Incluye PREVENT y Sist-EurIncluye PREVENT y Sist-EurLos diamantes representan 95% Cl para estimados en grupo del efecto y se centran en el riesgo relativo Los diamantes representan 95% Cl para estimados en grupo del efecto y se centran en el riesgo relativo en grupoen grupo
Acc. Cerebrovascular
ECC
IC
Eventos CV mayores
Muerte CV
Mortalidad Total
CaAntagCaAntag(n = 2815)(n = 2815)
54 79 41166 66141
PlaceboPlacebo(n = 2705)(n = 2705)
85 96 56222 89155
Riesgo RelativoRiesgo Relativo(95% CI)(95% CI)
0.61 (0.44-0.85)0.79 (0.59-1.06)0.72 (0.48-1.07)0.72 (0.59-0.87)0.72 (0.52-0.98)0.87 (0.70-1.09)
No. de eventos *No. de eventos *
0.5 1.0 2.0
Favorece placeboFavorece placeboFavorece CaAntagFavorece CaAntag
Gong L, et al. J Hypertens 1996Want JG, et al. Arch Intern Med 2000.
Reducción (%) ECV por CaAntag. Vs Placebo en Pacientes Hipertensos Chinos
Eventos CV
Accidentes Cerebrovasculares
Mortalidad CV
STONE
-60
-57
-26
Syst-China
-37
-38
-39
ASCOT-BPLA: Reducciones Observadas en la Mayoría de Objetivos Primarios, Secundarios y TerciariosASCOT-BPLA: Reducciones Observadas en la Mayoría de Objetivos Primarios, Secundarios y Terciarios
Amlodipina perindopril mejor Atenolol bendroflumetiazida mejor0.50 0.70 1.00 1.45
Primario IM no fatal (incl silencioso) + ECC fatal
SecundarioIM no fatal (exc. silencioso) + ECC fatalObjetivo coronario totalTotal eventos y procedimientos CVTodas las causas de mortalidadMortalidad CVAccidente cerebrovascular fatal y no fatalInsuficiencia cardíaca fatal y no fatal
Terciario IM SilenciosoAngina inestableAngina estable crónicaEnfermedad arterial periféricaArritmias que amenazan la vidaDiabetes mellitus inicio recienteDeterioro renal inicio reciente
Post hoc Objetivo primario + proc. revasc. coronariaMuerte CV + IM + acc. cerebrovascular
2.00
Proporción Riesgo No Ajustado (95% CI)
0.90 (0.79-1.02)
0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)
1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)
0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)
Dahlöf B, Dahlöf B, et al et al para los investigadores de ASCOTpara los investigadores de ASCOT. Lancet 2. Lancet 2005005
Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción
de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección
– Proporciona control adecuado de la presión sanguínea– Los estudios INSIGHT y ACTION muestran una protección CV importante
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
Objetivos Totales y SelectosObjetivos Totales y SelectosCurvas de Índice Acumulativo de EventosCurvas de Índice Acumulativo de Eventos
15.015.0
10.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
15.015.0
10.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
Objetivos Primarios y Objetivos Primarios y SecundariosSecundariosp=0.54p=0.54
Objetivos Objetivos Vasculares No Vasculares No FatalesFatalesp=0.69p=0.69
MesesMeses
Índ
ice
Ac
um
ula
tiv
o E
ve
nto
s
(%)
Índ
ice
Ac
um
ula
tiv
o E
ve
nto
s
(%)
MesesMeses12126600 303024241818 484842423636 5454 12126600 303024241818 484842423636 5454
15.015.0
10.510.5
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
15.015.0
10.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
Objetivos PrimariosObjetivos Primariosp=0.32p=0.32
MuertesMuertesp=0.72p=0.72
12126600 303024241818 484842423636 5454 12126600 303024241818 484842423636 5454
Brown MJBrown MJ et al. Lancet et al. Lancet 20002000
Nifedipina OROSNifedipina OROS
HCTZ/AmiloridaHCTZ/Amilorida
Objetivos Individuales Totales y SelectosCurvas de Índice Acumulativo de Eventos
Índ
ice
Ac
um
ula
tiv
o d
e E
ve
nto
s
(%)
Índ
ice
Ac
um
ula
tiv
o d
e E
ve
nto
s
(%)
MesesMeses121200 2424 48483636 6060
Objetivo Primario y Objetivo Primario y SecundarioSecundariop=0.54p=0.5410.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
15.015.0
Insuficiencia CardíacaInsuficiencia Cardíacap=0.022p=0.022
Infarto del MiocardioInfarto del Miocardiop=0.17p=0.17
121200 2424 48483636 6060
MesesMeses
121200 2424 48483636 6060121200 2424 48483636 6060
Accidente CerebrovascularAccidente Cerebrovascularp=0.57p=0.57
10.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
15.015.0
10.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
15.015.0
10.010.0
5.05.0
00
12.512.5
7.57.5
2.52.5
15.015.0
Brown MJ et al. Lancet 2000
Nifedipina OROSNifedipina OROS
HCTZ/AmiloridaHCTZ/Amilorida
Poole-Wilson PA, et al., Lancet 2004
NifedipinaNifedipinaPlaceboPlacebo
00 11 22 33 44 55 66Tiempo en estudio (años)Tiempo en estudio (años)
00
1010
2020
3030
4040
5050
Pro
po
rció
n c
on
eve
nto
Pro
po
rció
n c
on
eve
nto
Número en riesgoNúmero en riesgoNifedipinaNifedipinaPlaceboPlacebo
3825382538403840
3732373237463746
3651365136663666
3568356835823582
3478347834833483
2966296629632963
386386394394
Muerte, IM, RA,Muerte, IM, RA,CVA, HF, PREV,CVA, HF, PREV,CAG, PCI, CABGCAG, PCI, CABG
Muerte, IM, RA,Muerte, IM, RA,CVA, HF, PREVCVA, HF, PREV
Muerte, IM, CVAMuerte, IM, CVA
MuerteMuerte
p = 0.0012p = 0.0012
p = 0.54p = 0.54
p = 0.86p = 0.86
p = 0.41p = 0.41
ACTION: Tiempo hasta la Primera ACTION: Tiempo hasta la Primera Incidencia de Eventos ClínicosIncidencia de Eventos Clínicos
ACTION: Efectos de Nifedipina OROS en Objetivos Clínicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
ACV-Debiltante IC AP Angio CABG PTCA
-22
-29
-14
-18
-21
-8
Cam
bio
en
Po
rcen
taje
*
*
*
-28
ACV/AIT
*
Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004
Lubsen J, et al. J Hypertens 2004
ACTION: Efecto de Nifedipina OROS en Pacientes Hipertensos con Angina Sintomática (n = 3977)
2828171171123123Cualquier ACV o AITCualquier ACV o AIT
1010 66
1616
88
3333
3838
2323
22
22
66
Cambio Cambio (%)(%)
Proporción Proporción Riesgo (95% CI)Riesgo (95% CI)
Pacientes con eventos (n)Pacientes con eventos (n)Objetivos IndividualesObjetivos Individuales
PlaceboPlacebo(( BP -7.9/3.5 mmHg) BP -7.9/3.5 mmHg)
Nifedipina ORISNifedipina ORIS(( BP -14.6/7.0 mmHg) BP -14.6/7.0 mmHg)
75755050ACV debilitanteACV debilitante
76768282Revascularización periféricaRevascularización periférica
545545464464Angiografía coronariaAngiografía coronaria
203203190190PCIPCI
182182163163CABGCABG
114114112112Muerte CVMuerte CV
149149146146IAMIAM
7676
9191
178178
4747Insuf. cardíaca recienteInsuf. cardíaca reciente7070Angina refractariaAngina refractaria
188188Mortalidad todas Mortalidad todas causascausas
0.40.4 11 1.61.6 2.22.2
Favorece Favorece placeboplacebo
Favorece Favorece nifedipina OROSnifedipina OROS
Nifedipina de Acción Prolongada vs. otros CaAntagEstudios que utilizan Nifedipina de liberación modificada. Doble ciego, paralelos con más de 100 pacientes
Croom KF, Wellington K. Drugs 2006
435 hipertensos. 5 meses + ATL
557 hipertensos. 10 semanas
207 hipertensos. 8 semanas
-15
-8
-12
-8
-16-14-12-10-8-6-4-20
SBP DBP
N-OROS 30-120VER 180-480
-21
-17-18
-14
-25
-20
-15
-10
-5
0SBP DBP
N-R 20-40LAC 4-6
-19-16
-19
-15
-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20
SBP DBP
N-CC 30-60AML 5-10
Estudios de Eficacia en personas de edad avanzada Estudios que utilizan Nifedipina de liberación modificada. Doble ciego, paralelos con más de 50 pacientes
Croom KF, Wellington K. Drugs 2006
168 pacientes. 24 semanas
139 pacientes. 18 semanas
-29
-18
-27
-18
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0SBP DBP
N-ORIS 30-60LERC 5-10
-22
-12
-21
-13
-25
-20
-15
-10
-5
0SBP DBP
N-OROS 30-120AML 5-10
Frecuencia Cardíaca en Estudios de Resultados
• INSIGHT
– Ninguna diferencia entre Nifedipina y Co-amilozida
• ACTION
– Incrementa en 1 lpm con respecto al placebo
• JMIC-B
– Sin diferencias entre Nifedipina y Enalapril en 12
mesesBrown MJ, et al. Lancet 2000Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004Yui Y, et al. Hypertens Res 2004
Nifedipina Retard (20mg)Nifedipina Retard (20mg)
Nifedipina OROS (60mg)Nifedipina OROS (60mg)
Cápsula de Nifedipina (20mg)Cápsula de Nifedipina (20mg)
200200
150150
100100
5050
00 0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24Tiempo (h)Tiempo (h)
Co
nc.
en
Pla
sma
(n
g/m
l)C
on
c. e
n P
lasm
a (
ng
/ml)
Efecto de las Formulaciones de Nifedipina en Perfiles de Efecto de las Formulaciones de Nifedipina en Perfiles de Tiempo de Concentración: Pacientes HipertensosTiempo de Concentración: Pacientes Hipertensos
Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004
Nifedipina OROS (60mg)Nifedipina OROS (60mg)
Nifedipina Retard (20mg)Nifedipina Retard (20mg)
Cápsula de Nifedipina (20mg)Cápsula de Nifedipina (20mg)5050
4040
3030
2020
1010
00
-10-10 0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24Tiempo (h)Tiempo (h)
Fre
cuen
cia
card
íaca
(la
tid
os/
min
)F
recu
enci
a ca
rdía
ca (
lati
do
s/m
in)
Efecto de la Formulaciones de Nifedipina en Respuestas de Frecuencia Cardíaca – Corregido con Placebo: Pacientes Hipertensos
Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004
bolus infusionbolus infusion
1010
100100
5050
bolus & exponential infusionbolus & exponential infusion
(ng/ml)(ng/ml)
slow infusionslow infusion
0 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12time (hrs)time (hrs)
Plasma Concentration-Time Profile for NifedipinePlasma Concentration-Time Profile for Nifedipinewith Two Different IV Infusion Regimenswith Two Different IV Infusion Regimens
Kleinbloesem et al 1987
bolus infusionbolus infusion
slow infusionslow infusion
mm
Hg
mm
Hg
bp
mb
pm
HEART RATEHEART RATE
DIASTOLIC BPDIASTOLIC BP
bolus & exponential infusionbolus & exponential infusion
2525
2020
1515
1010
55
00
-5-5
-10-10
00
-5-5
-10-10
-15-150 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12
time (hrs)time (hrs)
Effect of Different IV Infusions of Nifedipine on Effect of Different IV Infusions of Nifedipine on Blood Pressure & Heart RateBlood Pressure & Heart Rate
Kleinbloesem et al 1987
Nifedipine OROS (60mg)Nifedipine OROS (60mg)
Nifedipine Retard (20mg)Nifedipine Retard (20mg)
Nifedipine Capsule (20mg)Nifedipine Capsule (20mg)55
00
-5-5
-10-10
-15-15
-20-20
-25-25
-30-300 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24
Time (h)Time (h)
Sys
toli
c B
P (
mm
Hg
)S
ysto
lic
BP
(m
mH
g)
Effect of Nifedipine Formulation on Systolic BP Effect of Nifedipine Formulation on Systolic BP Responses – Placebo-Corrected : Hypertensive PatientsResponses – Placebo-Corrected : Hypertensive Patients
Meredith & Elliott 2004
Ambulatory BP Responses to Nifedipine OROSAmbulatory BP Responses to Nifedipine OROS
Nifedipine LA 30mgNifedipine LA 30mg
SYSTOLIC BPSYSTOLIC BP
BaselineBaseline
180180
170170
160160
150150
140140
130130
120120
1101108 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6
8 1 0 time (h) 8 1 0 time (h)
S
BP
(m
mH
g)
SB
P (
mm
Hg
)
Zancheti et al 1994
La Nifedipina restablece la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipertensos
Schiffrin EL, Deng LY. J Hypertens 1996
00
2525
5050
7575
100100
Dil
atac
ión
de
arte
rias
D
ilat
ació
n d
e ar
teri
as
peq
ueñ
as (
%)
peq
ueñ
as (
%)
AtenololAtenololPacientesPacientesHipertensosHipertensos
Pacientes Pacientes NormotensosNormotensos
**
****
NifedipinaNifedipina
*p<0.05 vs pacientes normotensos*p<0.05 vs pacientes normotensos**p<0.01 vs pacientes normotensos o nifedipina**p<0.01 vs pacientes normotensos o nifedipina
Nifedipina (2 años)
ENCORE: Influencia de Nifedipina en la Función Endotelial Coronaria en Pacientes con Enfermedad Coronaria
-5
0
5
10
15
20
25
% c
amb
io e
n d
iám
etro
de
lum
end
ura
nte
Ach
Todos los pacientes Pacientes registradosdespués del reinicio
6.9
18.3
-0.95
17.5
(n=108) (n=113) (n=41) (n=76)
Placebo
P=0.0007 P<0.0001
Schellekens S, Verheught FWA. ESC Hotline sessions 2004
Nifedipina bloquea el avance del espesor Nifedipina bloquea el avance del espesor de la de la Intima MediaIntima Media
NifedipinaNifedipina
HidroclorotiazidaHidroclorotiazida+ amilorida + amilorida
Ava
nce
del
esp
eso
r m
edio
de
Ava
nce
del
esp
eso
r m
edio
de
ínti
ma
(mm
/añ
os)
ínti
ma
(mm
/añ
os)
0.0080.008
0.0060.006
0.0040.004
0.0020.002
0 0
––0.0020.002 Año 2Año 2 Año 3Año 3 Año 4Año 4 Fin del Fin del
EstudioEstudio
**
**** ********
*p<0.01, **p<0.001 vs cero dentro del grupo de tratamiento*p<0.01, **p<0.001 vs cero dentro del grupo de tratamiento
Simon A, et al. Circulation 2001
O’Leary DH, et al. N Engl J Med 1999
1er quintil1er quintil
2do quintil2do quintil
3ro quintil3ro quintil
4to quintil4to quintil
5to quintil5to quintil
00 11 22 33 44 55 66 77AñosAños
7070
8080
9090
100100
Índ
ice
Acu
mu
lati
vo
Índ
ice
Acu
mu
lati
vo
Lib
re d
e E
ven
toL
ibre
de
Eve
nto
Índices Acumulativos Libres de Evento para el Índices Acumulativos Libres de Evento para el Objetivo Combinado de IM o ACV, de acuerdo al Objetivo Combinado de IM o ACV, de acuerdo al Quintil de IMT Combinado Quintil de IMT Combinado
Datos obtenidos de una cohorte de 5858 sujetos, de 65 años de Datos obtenidos de una cohorte de 5858 sujetos, de 65 años de edad o mayoresedad o mayores
Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003
Regresión de LVHMeta-análisis de 80 Estudios Randomizados, Doble Ciego
-25 -20 -15 -10 -5 0
% cambio
**
**
*
ARB
Inhibidor de ECA
-bloqueador
Bloqueador del Canal de Calcio
Diurético * p < 0.01** p < 0.05
INSIGHT: Efecto en Progresión de Puntaje Máximo Total de Calcio
Incr
emen
to
(%)
Incr
emen
to
(%)
Línea BaseLínea Base00
2525
5050
7575
100100
Año 1Año 1 Año 2Año 2 Año 3Año 3
p = 0.02p = 0.02
Motro M, Shemesh J. Hypertension 2001
HCTZ / AmiloridaHCTZ / AmiloridaNifedipina OROSNifedipina OROS
Favorece nifedipina OROS Favorece co-amilozida
0.75 1.0 1.5
Proporción de Probabilidades (95% CI)
Creatinina en suero elevada
Deterioro Creatinina Cl
Bayer HealthCare AG, datos en archivo.
INSIGHT: Resultados primarios en pacientes con diferentes índices de línea base de función renal
INSIGHT: La Nifedipina preserva la función renal
*p<0.05*p<0.05
Brown M, et al. Lancet 2000 De Leeuw PW, et al. Arch Intern Med 2004
Índ
ide
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filt
raci
ón
glo
mer
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r Ín
did
e d
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n g
lom
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lar
esti
mad
aes
tim
ada
(mL
/min
)(m
L/m
in)
8080
7575
7070
6565
6060
Línea Línea
BaseBaseAño 1Año 1 Año 2Año 2 Año 3Año 3 FiFin del n del
estudioestudio
**
NifedipinaNifedipina
HHiidroclorotiazida droclorotiazida + amilorida+ amilorida
Investigador reporta reacción adversa
1.8
4.6
% d
e P
ac
ien
tes
p < 0.016
5
4
3
2
1
0Nifedipina OROS Combinación de
Diuréticos
INSIGHT: Función Renal Función Renal Deteriorada
Brown M, et al. Lancet 2000
Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la
reducción de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
Riesgo Mayor de Diabetes de Inicio RecienteRiesgo Mayor de Diabetes de Inicio Reciente con Tratamiento Convencional (D/BB)con Tratamiento Convencional (D/BB)
* Estadísticamente importante* Estadísticamente importante
0
10
20
30
40
50
60
70
0
10
20
30
40
50
60
70
Rie
sgo
de
DB
de
ori
gen
rec
ien
te (
%)
Rie
sgo
de
DB
de
ori
gen
rec
ien
te (
%)
ComparaciónComparaciónDuración Duración EstudioEstudio(años)(años)
ACEIACEI6.16.1
ACEIACEI5.05.0
ACEIACEI4.94.9
CACA4.54.5
CACA3.53.5
CACA4.94.9
CACA5.05.0
CACA2.72.7
ARBARB4.84.8
ARBARB3.73.7
ARBARB1.01.0
+12.3+12.3
+4.2+4.2
+43.2+43.2
+14.9+14.9
+29.6+29.6
+18.4+18.4
+1.5+1.5
+14.5+14.5
+33.+33.00
+23.3+23.3
+90.0+90.0
CAPPCAPP
STOP IISTOP II ALLHATALLHAT
NORDILNORDIL
INSIGHTINSIGHT
ALLHATALLHAT
STOP IISTOP II
INVESTINVEST LIFELIFE
SCOPESCOPE
ALPINEALPINE
**
**
**
** **
**
**
+45.0+45.0** +47.+47.
00
**
CACA3.33.3
ACEIACEI4.14.1
ANBP 2ANBP 2
ASCOTASCOT
HCTZ + AmiloridaHCTZ + Amilorida
Mancia G, et al. J Hypertens 2006
Reacciones Metabólicas Adversas* Glucosa, Lípidos, Ácido Úrico
% d
e P
acie
nte
s
1234567
89
10
0Hiperglicemia
p<0.01Hipercolesterolemia
p<0.01Hiperuricemia
p<0.01
5.6 5.9
1.3
7.7
6.4
7.6
* Reportado por el investigadorBrown M, et al. Lancet 2000
INSIGHT: Menos alteraciones metabólicasINSIGHT: Menos alteraciones metabólicascon Nifedipina OROScon Nifedipina OROS
Nifedipina OROS
Combinación diuréticos
INSIGHT: Incidencia de Nueva Patología*
% d
e P
acie
nte
s
0
2
4
6
1.3
3.02.1
5.3
Gota1 Trastorno VascularPeriférico1
p < 0.01 p < 0.01
4.3
5.6
Diabetes2
p = 0.01
*o Recurrencia; 1 Reportado por el investigador; 2 definición de la OMS
de medición de glucosa al azar >11.0 mmol/l o utilización de medicamentos antidiabéticos
Brown M, et al. Lancet 2000
Nifedipina OROS
Combinación Diuréticos
INSIGHT: Trastornos de Electrolitos*
•Valores fuera del rango normal del laboratorio local en seguimiento anual
% d
e P
acie
nte
s
Hipopotasemia Hiponatremia
5
10
15
20
25
30
0
p < 0.01p < 0.01
12.49.8
26.224.9
Brown M, et al. Lancet 2000
Nifedipina OROS
Combinación Diuréticos
• Mayor riesgo vascular / renal• Mayor riesgo de desarrollar diabetes
Sujetos con síndrome de Sujetos con síndrome de obesidad/metabólicoobesidad/metabólicoUna población de pacientes de rápido Una población de pacientes de rápido crecimientocrecimiento
• Necesidad de terapia combinada: Máxima eficacia con menos medicamentos•Seguro• Una vez al día• Menos efectos secundarios
Metabólicamente neutral o medicamentos benéficos
Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la
reducción de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
DiuréticosDiuréticos
Inhibidores Inhibidores ECAECA
Antagonistas Antagonistas de Calciode Calcio
Bloqueador de Bloqueador de receptor ATreceptor AT11
ß-bloqueadoresß-bloqueadores
11-bloqueadores-bloqueadores
Lineamientos ESH/ESC Lineamientos ESH/ESC
Adaptado de: Comité de Lineamientos. J Hypertens 2003
Nifedipina OROS en combinación con atenolol en angina estable crónica
Toal CB et al, Can J Cardiol 1999
* p<0.05 vs placebo
# p<0.05 vs nifedipina OROS 30 mg
Cam
bio
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el t
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base
has
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1 m
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Placebo Nifedipina Nifedipina Nifedipina
*#*
Se agregó Placebo o nifedipina OROS al atenolol 50 mg si los pacientes seguían sufriendo angina
DM Nueva por Etpas de Dosificación en INSIGHTDM Nueva por Etpas de Dosificación en INSIGHT
Monoterapia, dosis bajaMonoterapia, dosis baja
Monoterapia, dosis altaMonoterapia, dosis alta
Terapia combinadaTerapia combinada
TODOSTODOS
Nifedipina ORISNifedipina ORIS
32 (4.2%)32 (4.2%)
29 (3.7%)29 (3.7%)
104 (6.0%)104 (6.0%)
5.4%5.4%
CoamilozidaCoamilozida
31 (3.9%)31 (3.9%)
58 (8.2%)58 (8.2%)
145 (8.5%)145 (8.5%)
7.0%7.0%
Bayer, datos en archivo
Combinación IECA & CA Combinación IECA & CA
Distinto mecanismo de acciónDistinto mecanismo de acción
Mejora la eficacia antihipertensivaMejora la eficacia antihipertensiva
Tos / taquicardia / edema pretibial / ruborTos / taquicardia / edema pretibial / rubor
Mayor protección tisular (por ejemplo, ¿riñón? Mayor protección tisular (por ejemplo, ¿riñón? ¿corazón?)¿corazón?)
Presentado por Mancia G, Prague 2007Presentado por Mancia G, Prague 2007
NICE Combi Estudio
Terapia combinada de Nifedipina (liberación controlada) y dosis baja de candesartan en
pacientes con hipertensión esencial
Nifedipine and Candesartan Combination Combinación de Nifedipina y Candesartan
(Estudio NICE COMBI)
Hasebe N, et al. J Hypertens 2005
Diseño:Pacientes y Métodos : Los pacientes con hipertensión esencial que no lograron la PA* objetivo después de 8 SEMANAS de tratamiento de línea base con 8 mg/día de candesartan.
Objetivo: Comparar la eficacia clínica de la terapia combinada en dosis baja con nifedipina (CR) (20 mg/día) más candesartan (8 mg/día) VERSUS monoterapia con candesartan titulado hacia arriba (12 mg/día) (Randomizado, doble ciego).
*PA Objetivo
20-59 años, <130/85 mmHg : 60-69 años, <140/90 mmHg : 70-79 años, <150/90 mmHg
Candesartan8 mg/día
Candesartan12 mg/día
Candesartan8 mg/día
Nifedipina CR20 mg/día
++
Tratamiento Línea Base: 8 sems Doble ciego: 8 sems
Estudio NICE-Combi
Estudio NICE Combi
Presión Sanguínea
Adaptado de Hasebe N, et al. 2005
Dosis de Candesartan titulada arriba
Combinación
Línea Base Tratamiento Doble Ciego
PA Sistólica
PA Diastólica
Frecuencia Cardíaca
Tiempo (semanas)
28.5
17.2
40.8
27.3
0
10
20
30
40
50
(%)
Titulación n=128 )
Combinaciónn=130 )
PAS PAD
Titulación n=128 )
Combinaciónn=130 )
P=0.0025
P=0.0164
Estudio NICE Combi Índices de Logro de PA objetivo
.Adaptado de Hasebe, et al. 2005
Conclusión
• En pacientes con hipertensión esencial, la terapia combinada en dosis baja con nifedipina CR y candesartan fue:
– Significativamente más eficaz que la monoterapia titulada con candesartan … en términos de control de presión sanguínea y protección renal.
– “Superior” … es decir mayor eficacia clínica y menor costo incremental del tratamiento … en relación con la monoterapia titulada con candesartan.
Hasebe N, et al. J Hypertens. 2005Fujikawa K, et al. Hypertens Res 2005
Estudio NICE-Combi
Estudio ADVANCE Combi
Terapia Combinada de Nifedipina de Liberación Controlada y Valsartan en Pacientes con
Hipertensión Esencial
ADalat CR and VAlsartaN Cost-Effectiveness
Combination Study
Estudio de Combinación de ADalat LC y VAlsartaN Costo-Eficacia
(Estudio ADVANCE Combi)
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
N 40mg + V 80mg
N 40mg + V 40mg
N 20mg + Valsartan (V) 40mg
Nifedipina CR (N) 20mgW/O
A 5mg + V 80mg
A 5mg + V 40mg
A 2.5mg + Valsartan (V) 40mg
Amlodipina (A) 2.5mg
Randomización↓
16s12s8s4s0s-2sy más
Diseño:Pacientes y participantes: Pacientes no tratados o pacientes tratados que no lograron la presión arterial objetivo* con tratamiento previo con antihipertensivos.Objetivo: Comparar la eficacia de dos terapias basadas en CaAntag en combinación con un ARAII en pacientes con hipertensión esencial.
*PA Objetivo20-59 años, <130/85 mmHg : 60-69 años, <140/90 mmHg : 70-79 años, <150/90 mmHg
Estudio ADVANCE Combi
Si no se logró el nivel objetivo, el medicamento se cambio al siguiente paso.
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
Características del paciente de línea base
HombreMujer
Edad <60 años>60 años
Promedio
Medicamento antihipertensivo
previo
P.S. (mmHg)
Nifedipina CR(n=245)
152 (62.0%) 93 (38.0%)
141 (57.6%)104 (42.4%)
57.5±10.7
125 (51.0%)
162 ± 13/
100 ± 9.1
Amlodipina(n=260)
169 (65.0%) 91 (35.0%)
151 (58.1%)109 (41.9%)
56.3±11.0
130 (50.0%)
162 ± 13/
102 ± 8.0
valor p
n.s.
n.s.
n.s.
Estudio ADVANCE Combi
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
Presión sanguínea y frecuencia del pulso
Estudio ADVANCE Combi
60
80
100
120
140
160
180SBP
DBP
PR
(mm
Hg
)(la
tido
s/m
in)
159 162
141*
130* 128* 128*135*
99 100
88*84*
80* 80*80*
70 72 76* 75* 75* 74* 74*
160
101
70
162
102
72
148*
94*
74*
139*
89*
73
133*
86*
74*
135*
86*
73
135*
86*
73
-2s 0s 4s 8s 12s 16s Fin del tratamiento
W/O Tratamiento doble ciego
#
#
50
70
90
110
130
150
170
Nifedipina CR Amlodipina
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
Índices de logro de PA objetivo
52.5
73.161.2
24.5
48.6
34.6
0
20
40
60
80
100
Edad <60 Edad 60- Total
(%)
Grupo Nivedipina LC Grupo Amlodipina
p<0.001
Estudio ADVANCE Combi
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
Conclusión
• En pacientes con hipertensión esencial, la combinación basada en nifedipina CR fue superior a la combinación basada en amlodipina… en términos de:– Reducciones de PA significativamente mayores e índices
significativamente más altos para el logro de presiones sanguíneas objetivo.
– Ahorros significativos en costos durante el tratamiento, y en particular, para aquellos pacientes que llegan a la presión sanguínea objetivo.
Estudio ADVANCE Combi
Saito I, et al. Presentado en la Sociedad Internacional de Hipertensión Reunión Internacional de Expertos en Hipertensión, Fukuoka, Japón, <<AGREGUE FECHAS>>
Resumen• La protección cardiovascular depende principalmente de la
reducción de la presión sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la
presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio
está claramente relacionada con una reducción en eventos
cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de
protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables
• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal
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