ANEMIES & ANEMIES & MYÉLODYSPLASIES du MYÉLODYSPLASIES du
sujet âgésujet âgé
Pr Eric DECONINCKPr Eric DECONINCK
INSERM UINSERM U--645 645
Université de FrancheUniversité de Franche--Comté / IFR 133Comté / IFR 133
Service d’hématologie Service d’hématologie –– CHU BESANÇONCHU BESANÇON
La définition du « sujet âgé » est imprécise
� OMS > 65 ans
� Les gériatres américains définissent � les « young-old » entre 65 et � les « young-old » entre 65 et 74 ans
� les « middle-old » entre 75 et 84 � les « old-old » au-delà de 85 ans
�� En pratique > 75 ansEn pratique > 75 ans
Hémogramme chez le sujet âgé
� Prescription fréquente :
� Altération de l’état général� Altération de l’état général
� Syndrome d’insuffisance médullaire
� Syndrome tumoral
� Surveillance d’une pathologie, d’un traitement
� Une définition scientifiquement établie des valeurs usuelles de l’hémogramme pour la population française est difficile.
Hémogramme pathologique ?
� Ces valeurs usuelles sont définies de façon arbitraire et rarement pour des patients de plus de 65 ans.
� Peu, voir pas d’études > 80 ans
� http://www.has-sante.fr/
� Lecture critique de l'hémogramme : valeurs seuils à reconnaître comme probablement pathologiques et principales variations non pathologiques
� Carence martiale
� Synd. Inflammatoire
� Carence folates
� Anémie réfractaire
� Myélome
� LLC
Anomalies de l’Hémogrammedu sujet âgé
� Carence folates
� Insuffisance rénale
� Cause endocrinienne
� Anémie hémolytique
� LLC
� LNH
� LA
EtiologiesEtiologies intriquéesintriquées
Aucune différence quantitative Aucune différence quantitative de l’hémogramme chez le sujet âgé
� Adaptation pertinente de l’hématopoïèse à l’état basal
� Réduction des capacités d’adaptation lors � Réduction des capacités d’adaptation lors d’agressions aiguës
� Anémie très fréquente : - > 15%de la population ambulatoire- > 24 % en situation institutionnelle
- Jamais physiologique
Morbimortalité de l’anémie du Morbimortalité de l’anémie du sujet âgésujet âgé
� Risque accru de
� Accidents vasculaires� Accidents vasculaires� Infarctus du myocarde� Chutes et fractures� Décès
� Premiers symptômes dès Hb < 11 g/dL
ANEMIESANEMIES� -L’anémie : l’anomalie la plus fréquente de l’hémogramme.
-Parvenir à faire le diagnostic � -Parvenir à faire le diagnostic physiopathologique d’une anémie doit faire partie du bagage de tous praticiens.
� -L’anémie par carence martiale ou ferriprive est la première cause d’anémie.
ANEMIES - Mécanismes
AnémiesPériphériques = régénérativesPerte excessives
Central = arégénérativesTrouble de la production� Synthèse de l’Hb (Fer, folates, B12)� < synthèse de l’EPO� Atteintes des progéniteurs des GR, ou de la cellules souche� > synthèse d’inhibiteurs (TNF..)� envahissement médullaires� fibroses médullaires
Perte excessives� hémorragies ++� hémolyse pathologiques
! Mécanismes! Mécanismesintriqués fréquentsintriqués fréquents
Anémies - Définitions
Rappels:� Hématies; durée de vie 120 Jours� Anémies régénératives = réticulocytes > 120 G/L� Définition de l’anémie ; diminution de la masse
d’hémoglobine circulanted’hémoglobine circulante
Anémie = baisse de l’hémoglobine circulante
Éliminer les fausses anémies par hémodilutionet ne pas sous-estimer en cas d’hémoconcentration
HyperprotidémiePerfusions trop abondantesDéshydratation, Diurétiques ……
Signes cliniques & éléments de tolérance1. La pâleur:2. La symptomatologie fonctionnelle anoxique
Anémies - Clinique
GénéraliséeCutanéo-muqueuse(unguéale & conjonctives)
Signes fonctionnelsAsthénieDyspnéeVertiges, céphaléesTachycardieChutes +++
Fonction de l’âge, rapidité, pathologieSignes de gravité:Hb ~ Signes fonctionnels+++
Décompensation pathologie cardio-vasculaire ++++
Signes biologiques
Diagnostic positifTaux d’Hémoglobine : < 12 g/dl chez la femme adulte
< 13 g/dl chez l’homme adulte
Pas le nombre de GR , pas l’hématocrite
Anémies - Définitions
Pas le nombre de GR , pas l’hématocrite
Diagnostic étiologiqueVolume Globulaire Moyen : 80 à 100 fl = normocytaire
< 80 fl = microcytaire> 100 fl = macrocytaire
CCMH : 32 à 36 = normochrome< 32 = hypochrome
Réticulocytes : < 120 .10 9 /l = non régénérative> 120. 109 /l = régénérative
Lignée érythrocytaire
� Anémiehomme Hb < 13 g/dLfemme Hb < 12 g/dL
Microcytose
� Polyglobulie homme Hb > 17 g/dL
Ht > 50 %
femme Hb > 16 g/dL � Microcytose VGM < 80 fl
� Macrocytose VGM > 100 fl
� Hypochromie CCMH < 32%
femme Hb > 16 g/dL Ht > 45 %
� Hyperréticulocytose > 120 x 10 9/L
Anémie Si Hb < 12 g/l (femme) < 130 g/l (homme)
Anémie isolée
Anémies Classification à usage clinique
VGM ≥ 80 fl& CCMH ≥ 32%
réticulocytes
Réticulocytes < 120 et VGM < 100A. normocytaires arégénérativesA. normocytaires arégénératives
Réticulocytes < 120 et VGM > 100A. macrocytaires arégénérativesA. macrocytaires arégénératives
Réticulocytes ≥ 120 G/LA. normo/macrocytaires A. normo/macrocytaires
régénérativesrégénératives
VGM < 80 fl±±±± CCMH < 32%
A. MicrocytairesA. Microcytaires
Réticulocytes ≥ 120 G/LA. normo/macrocytaires A. normo/macrocytaires
arégénérativesarégénératives
Classification à usage clinique
ANEMIES
Anémies microcytaires
à Fer sérique diminué
hypochromes
Carence martiale
Anémie inflammatoire
à Fer sérique normal ou augmenté
normochromes
Anomalies de l’Hémoglobine
ou du GR
Bilan martial +++
Classification à usage clinique
ANEMIE
Anémies normo / macrocytaires
régénérativesrégénératives
Hémorragies aiguës
Hémolyses
Bilan d’hémolyse +++
Classification à usage clinique
ANEMIE
Anémies normo /macrocytaires
non régénératives
MacrocytairesAlcoolisme chronique
Carence vit B12/ folates
Hémopathies
NormocytairesInsuffisances
endocriniennes ou rénales
Hémopathies
Souvent associées à d’autres anomalies de la NFS +++
Anémies microcytaires
Anémie isolée !!! VGM < 80& CCMH < 31%
A. microcytaires
Fer sérique & transferrine Fer NFer sérique & transferrine
Fer < & transferrine >
Anémie par Carence martiale +++
Fer < & transferrine < ou N+ VS>, hyper αααα 2, >fibrinogène
Anémie inflammatoire
Fer NVERIFIE
EP de l’Hb
Thalassémies
Anémies microcytaires
Fer < & transferrine >Anémie par
Carence martiale +++
« Indication du dosage du fer & de la transferrine ou de la ferritine »
A. /carence martiale A. inflammatoire Thalassémies
Fer bas bas NTransferrine haute N ou basse NFerritine basse N ou > N ou >
Remarque: la ferritine renseigne sur les réserve en fer et appartient aux protéines infalmmatoires
elle est donc augmentée dans les surcharges en Fer et l'inflammation
Anémies par carence martiale
Anémie par Carence martiale
Investigations étiologiquesInvestigations étiologiques
Gynécologiques ++ (tumorales)
Digestive (hautes ++, ou basses)
Carences d’apport
Anémie par carence martiale - Clinique
Anémie par Carence martiale
Autres symptômes:Autres symptômes:� neutropénie, thrombocytose� fissures commissures labiales� altération des ongles & glossite
Carence martiale - Traitement
�Le traitement curatif d'une anémie par carence martiale comporte la prescription d'un sel de fer per os à la posologie de 2 à 3 mg de fer métal/kg/jour, et ce pendant une durée minimale de 4 à 6 mois.
Le traitement parentéral doit être réservé aux rares cas où un traitement per os bien conduit s'avère impossible ou inefficace.
Le traitement curatif doit être accompagné d'un traitement de la cause.
� Vérifier la normalisation de l'hémogrammeet des réserves martiales (ferritinémie) à la fin du traitement.
Ne pas oublier !� Traitement de la cause ++++� En l’absence de normalisation
� Prise du médicament ?� Cause associée (Fer + folates)
(carence martiale + inflammationcancer colique infecté qui saigne)
Anémies normo/macrocytaires régénératives I
Anémie isolée
Rechercher d’URGENCE
ANEMIESANEMIES
VGM > 80& CCMH > 31%
réticulocytes
Réticulocytes > 120= A. régénératives
Rechercher d’URGENCE� Un saignement aigu ++++� Un ictère� Une splénomégalie� > bilirubine non conjuguée� < de l’ haptoglobine
Hémorragie = urgence� En fait réticulocyte augmentent en 3-4 jours � Rechercher ++ H non extériorisée; TR +++
Anémies normo/macrocytaires régénératives II
Anémie isolée Bilirubine NC >Haptoglobine basse
= A Hémolytique
ANEMIESANEMIES
VGM > 80& CCMH > 31%
réticulocytes
Réticulocytes > 120= A. régénératives
Saignement =0
= A Hémolytique
Bilirubine NC = NHaptoglobine = N
=régénération médullaire� après Tt /Fer, folates, B12
� post-chimiothérapie� Sédation SD inflammatoire
Anémies hémolytiques: mécanismes� AH corpusculaire
Congénitales ++: MembraneDéficits enzymatiques
ANEMIESANEMIES
Déficits enzymatiquesHémoglobinopathies
Acquise: HPN
�AH extra corpusculaireAcquise: immunologique & autoimmune
infectieuse (paludisme++)toxique (venin, toxique, plomb) mécaniques (MAT, prothèse cardiaque & CEC)
Anémies hémolytiques
� Causes multiples !
� Dans un contexte aigu
ANEMIESANEMIES
� Dans un contexte aiguÉliminer +++Septicémies Médicaments toxique ou immuno allergiqueRechercher des schizocytes (signes de MAT ++)
� La démarche diagnostique est centrée, endehors d’un contexte évocateur sur le test de Coombs et la morphologie des GR
Anémies hémolytiques (en dehors d’un contexte évocateur)
Test de Coombs & frottis sanguin
ANEMIESANEMIES
Coombs +Hémolyse autoimmune� Pneumopathie à mycoplasme� Médicaments� Virus� LED , sclérodermie� Hémopathies lymphoïdes
Coombs - & anomalies frottis� P congénitales (drépanocytose, MC) � MAT� autres
Coombs - & frottis N� HPN (thromboses, cytopénies?)� P congénitales enzymatiques (G6PD)
Anémies normo/macrocytaires non régénératives I
Anémie isolée Anémie = pas d'hémodilutionIsolée = pas neutropénie pas de thrombopénie
ANEMIESANEMIES
VGM > 80& CCMH > 31%
réticulocytes
VGM < 100Réticulocytes < 120
= A. normocytaires arégénératives
Éliminer 3 causes avant de faire un myélogramme !� Syndrome inflammatoire (vs, CRP, hyper αααα2, fibrine)� Insuffisance rénale (créatinine)� TSH +/- hormones sexuelles
Anémies normo/macroccytaires non régénératives IIVGM < 100
Réticulocytes < 120= A. normocytaires arégénératives
3 causes éliminées Myélogramme
ANEMIESANEMIES
Erythroblatopénie- Isolée- Thymome- Maladie AI
Envahissement médullaire +++- LA, MM, LNH, LAT, cancers
MDS +++
Moelle pauvreNon diagnostique
BM Aplasies
Fibroses
Anémie isolée
VGM > 80
Alcoolisme patent +/- cirrhotiqueMacrocytose modéré = stop ! (souvent hypersplénisme)
Systématiquement penser à l’insuffisance thyroïdienne
ANEMIESANEMIES
VGM > 100, Réticulocytes < 120= A. macrocytaires arégénératives
VGM > 80& CCMH > 31%
réticulocytes
Systématiquement penser à l’insuffisance thyroïdienne(TSH)
En dehors de ces 2 cas et si le VGM > 110Myélogramme +++
Anémie macrocytaire arégénérative (2 causes exclues)
Myélogramme
ANEMIESANEMIES
MDSCause la + fréquente +++Souvent neutropénie et/ou thrombopénieLa cytologie permet la Distinction des sous types
Plus rarement autres hémopathies malignes(MM, LAM)
Ce n’est pas un MDSMoelle mégaloblastiqueDosage vitamine B12 et Folates sériques & érythrocytaires
mégaloblastesPN hyper segmenté
Moelle mégaloblastique
Folates N ou > Folates bas
ANEMIESANEMIES
Folates N ou >B12 basse� Maladie de Biermer C’est la cause la plus fréquenteSd neurologique ?, vitiligo ++Dyspepsie ++Neutropénie et thrombopénie fréquenteTubage gastrique achlorhydrie R à l’histamineAc anti-FI, FI. � Autres causesGastrectomie totale, résection iléalePullulation microbienne, bothriocéphaleM cœliaque, M de Crohn
Folates basB12 N� Carences d’apport ++ Régimes pauvres en légumes, alcoolSd de malabsorption, sprue tropicaleMédicaments (anti-convulsivant, MTX, TMP) � Augmentation des besoinsGrossesse +++, croissanceAlcoolA hémolytiques chroniques� Pertes excessiveshémodialyse
Principes du traitement de l’anémie de Biermer et des carences en folates
A) Traitement des carences en vitamine B12 (! Tt à vie +++)Il repose sur un traitement parentéral de vitamine B12 en 2 temps.Le premier pour reconstituer le stock et le deuxième pour empêcher la carence de se reproduire.Traitement d’attaque : 1000γ intra musculaire, 10 injections au total ( cyanocobalamine)
ANEMIESANEMIES
Traitement d’attaque : 1000γ intra musculaire, 10 injections au total ( cyanocobalamine)Le traitement d’entretien repose sur l’injection par voie IM de Vitamine B12 4 fois par an, à vie.En cas d’intolérance on peut utiliser la Vitamine B12 en sub-lingual
B) Traitement des carences en folatesIl repose sur la prise de 1 comprimé de foldine per os :SPECIAFOLDINE® à 5 mg pendant 2 à 3 mois,jusqu'à normalisation des réserves ou en prophylactique chez les femmes enceintes.Il est inutile d’augmenter la dose, la foldine est absorbée à 100% par le tube digestif.
Les formes apportant de l’acide folinique : OSFOLATE® per os ou LERDERFOLINE® en ampoulene doivent être prescrites que dans :
Les malabsorptions digestivesLes alimentations parentérales
Syndromes Myélodysplasiques
• Prolifération clonale acquise d’un progéniteur hématopoïétique multiligné :– Hématopoïèse inefficace ���� Cytopénies– Transformation leucémique (35% des cas)
• Age médian : 75 -80 ans
• Incidence : 3 – 5 / 100 000 nx cas / an
Epidémiologie des SMD
Incidence selon l’âge
•25 000 nx cas par an en Europe
52
59 61
50
60
70
Cas
es p
er 1
00,0
00
en Europe
•Prévalence estimée à 60 000 – 80 000 cas
49
16
26
34
0
10
20
30
40
50 to
55
55 to
60
60 to
65
65 to
70
70 to
75
75 to
80
80 to
85
85 to
90
Age
Cas
es p
er 1
00,0
00
Définitions
• Groupe très hétérogène• Maladies acquises de la cellule souche hématopoïéti que• Trois caractéristiques communes
– Cytopénies périphériques (1,2, ou 3)– Cytopénies périphériques (1,2, ou 3)– Moelle osseuse de richesse normale ou augmentée– Dysplasie des lignées hématopoïétiques (1,2, ou 3)
• Dysérythropoièse• Dysgranulopoièse DysmyélopoïèseDysmyélopoïèse• Dysmégacaryopoièse
• Etats préleucémiques
Etiologies des SMD
• Généralement inconnue
• Connue pour 10% des patients:
1) predisposition génétique2) Exposition à des agents toxiques
exogènes• Radiothérapie• Chimiothérapie
Circonstances du diagnostic
• Hémogramme systématique– Macrocytose– Cytopénie(s)
• Syndrome d’insuffisance médullaire– Anémie normochrome macrocytaire arégénérative
• Signes fonctionnels
– Thrombopénie• Signes hémorragiques
– Neutropénie• Infections
Examens complémentaires
INDISPENSABLES
NFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, Myélogrammevoire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)
• Hémogrammes antérieurs• Aspiration médullaire (myélogramme)• Caryotype médullaire
PARFOIS NECESSAIRES• Dosage de l’EPO
SMD: Classification OMS • Anémies Réfractaires pures
– Avec sidéroblastes en couronnes– Sans sidéroblastes en couronnes
• Cytopenies Réfractaires avec dysplasies multilignée s – Avec sidéroblastes en couronnes– Sans sidéroblastes en couronnes– Sans sidéroblastes en couronnes
• Anémies Réfractaires avec excès de blastes (AREB)– AREB 1 (< 10% blastes)– AREB 2 (> 10% blastes)
• Syndrome 5q–
• SMD inclassables
• RAEB-t LAM (Blastes ≥20%)• LMMC SMP/SMD
IPSSInternational Prognostic Scoring System
Valeur du ScoreVariable pronostique 0 0.5 1.0 1.5
% blastes moelle <5 5–10 — 11–19Caryotype * Good Interm. PoorCytopénies 0/1 2/3 —Cytopénies 0/1 2/3 —
ScoresBas 0Int-1 0.5–1.0Int-2 1.5–2.0Elevé ≥2.5
* Caryotype
Bon
Normal–ydel(5q)del(20q)
Mauvais Complexe ( ≥3 anomalies) Anomalies du 7
Int. Ni bon, ni mauvais
IPSS
100
90
80
70
100
90
80
70
Bas 267 pts
Int -1 314
Bss 235 pts
Int -1 295
Evolution en LAM Survie
Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-2088.
18
70
60
50
40
30
20
10
017161514131211109876543210 18
70
60
50
40
30
20
10
017161514131211109876543210
Per
cent
Per
cent
Int -1 314 pts
Int-2 179 pts
Elevé 56 pts
Int -1 295 pts
Int-2 171 pts
Elevé 58 pts
SMD: « Haut » vs « Bas » Risque
• Haut risque (20 – 25%)– IPSS intermediaire-2 ou élevé– Blastes médullaires >10%– Blastes médullaires >10%
• Bas risque (75-80%)– IPSS Bas ou intermediaire-1– Blastes médullaires <10%
Objectifs thérapeutiques Objectifs thérapeutiques
• Retarder l'évolution leucémique• Prolonger la survie
•• Réduire les cytopéniesRéduire les cytopénies•• Améliorer la qualitée de vieAméliorer la qualitée de vie
–– Anémie ≥ 90% des patientsAnémie ≥ 90% des patients
EPO dans les SMD
• EPO béta ou alpha: 20-40 % de réponses– 60% de réponses si EPO sérique < 500 et IPSS
faible ou int1
• Doses élevées d’EPO nécessaires (30000 à • Doses élevées d’EPO nécessaires (30000 à 60000 U/j),en 1 à 3injections/semaine
• Darbopoiétine (forme retard)
N’accélère pas l’évolution et N’accélère pas l’évolution et n’augmente pas le risque de décèsn’augmente pas le risque de décès
Chélation du fer dans les SMD
• Indications• SMD de risque faible ou int 1• Ferritinémie > 1000-1500• 20 à 30 CG transfusés
• Desféroxamine• Desféroxamine• Sous cutané prolongé (30-50mg/kg/j)
• Sous cutané direct (1 à 2g/jour)
• Chélateurs par voie orale• Deferiprone• Deferasirox ++++ (Exjade®)
Nouvelles thérapeutiques
• Agents démethylants– Azacytidine– Décitabine– Décitabine
• Histones déacéthylases– Depakine et analogues
• Thalidomide, lenalidomide
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