Download - ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE FÁRMACOS · ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE FÁRMACOS Como os fármacos funcionam? Prof. Msc.: Inácio Lino 1

ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE

FÁRMACOS

Como os fármacos funcionam?

Prof. Msc.: Inácio Lino

1

enzimas ácidos

nucléicos

receptores

lipídios

Quais são os ALVOS MOLECULARES dos fármacos?

carboidratos

2

ALVOS MOLECULARES:

PROTEÍNAS

3

PROTEÍNAS COMO ALVOS PARA OS FÁRMACOS

1- Receptores

2- Enzimas

4

Cell Membrane

Cell

Receptor

Messenger

message

Induced fit

Cell

Receptor

Messenger

Message

Cell

Messenger

Receptor

Mensageiro

Encaixe induzido

M

5

Phe

Ser O

H

Asp

CO2 Induced

Fit

Phe

Ser

O H

Asp

CO2

EXEMPLO

6

A) RECEPTORES CANAL IÔNICO

B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA-G

C) RECEPTORES LIGADOS À QUINASE

LIGADOS À MEMBRANA

TIPOS DE RECEPTORES

7

PLANEJAMENTO DE AGONISTAS

O fármaco deve ter:

- os grupos ligantes corretos;

- os grupos ligantes posicionados corretamente e;

- o tamanho correto para o sítio ligante.

8

Agonistas

• Interações intermoleculares similares às formadas com o

mensageiro natural;

• Receptor é ativado;

• Agonistas apresentam estrutura similar ao mensageiro natural.

E

Agonista

R E

Agonista

R

Transdução de sinal

Agonista

R

Encaixe induzido

9

O

N H 2 M e

H

H O

O 2

C

H

Binding site

Receptor

O

N H 2 M e

H

H O

O 2

C H

Binding site

Receptor

INDUCED

FIT

Planejamento de agonistas

Exemplo de um mensageiro e receptor hipotéticos

Encaixe induzido permite interações

mais fortes

10

Planejamento de Agonistas

Escolha de grupos adequados para a interação com o receptor

H-bonding

group

Neurotransmissor

hipotético

H O

N H 2 M e

H van der Waals

-bonding

group

Ionic

binding

group

H 2 N

N H 2 M e

H

N H M e

H O H O

N H 2 M e

H

H

H M e

Agonistas possíveis com grupos de ligação similares

11

O

O 2

C

H

Binding site

Receptor

O

O 2

C

H

Binding site

Receptor

H C H 2 M e

H

Estrutura II tem 2 dos 3 grupos

requeridos para interação –

atividade fraca

H N H 2 M e

H

I

HCH2Me

H

II

H N H 2 M e

H

Estrutura I tem apenas um grupo

para interagir com o receptor –

atividade negligenciável

Número adequado de grupos para a interação com o receptor


12

Grupos na posição correta para interação

O

O 2

C

H

Binding site

3 interactions

O

N H 2 M e

H

H

O

O 2

C

H

Binding site

2 interactions

O H

N H 2 M e

H

O N H 2 M e

H

H

O M e H 2 N

H

H

Enantiômero de

uma molécula

quiral

Mirror


13

O

N H

2

H

H

Me

C H 3

No Fit

O

O 2

C

H

Binding site

Tamanho e forma adequados

C H 3

Steric block

Me

Steric block


14

ANTAGONISTAS

1- COMPETITIVOS

- atuam no sítio de ligação

2- NÃO COMPETITIVOS

- alostéricos;

- irreversíveis (ligam-se covalentemente ao receptor)

15

Antagonistas Competitivos (reversíveis)

An

E R

M

An

R

O N

H

H

M e

H

H

O

O 2

C

H

Binding site

Perfect Fit

(No change in shape)

16

Planejamento de antagonistas

OH

O 2

C

Receptor binding site

Extra binding regions

Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não

são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).

17



Hydrophobic

region

O

O

Asp

-

HO

NH2Me

HO

H

Hydrophobic

region

O

O

Asp

HO

-

NH2Me

HO

HInduced fit

Mensageiro Natural


18

Hydrophobic

region

O

O

Asp

HO

Hydrophobic

region

HO

Ligação inicial

-

NHMe

HO

H

Hydrophobic

region

O

O

Asp

HO

Encaixe induzido diferente

- NHMe

HO

H




19

Propranolol

(b-Blocker)

OH

O NH

CH3

CH3

H

Salbutamol

(Anti-asthmatic) HOCH2

HO

HN

CCH3

OH

CH3

H

CH3

Adrenaline HO

HO

HN

CH3

OHH

Exemplo: Agonista X Antagonista

20

Antagonistas não competitivos (irreversíveis)

X

OH OH

X

O

Covalent Bond

Antagonista irreversível

21

Antagonistas alostéricos (reversíveis)

ACTIVE SITE (open)

ENZYME Receptor

Allosteric

binding site

Binding site

(open) ENZYME Receptor

Induced

fit

Binding site

unrecognisable

Antagonist

• Encaixe induzido altera a forma do receptor;

• O sítio de ligação é distorcido e não é reconhecido pelo

mensageiro;

• O aumento da concentração do mensageiro não reverte o

antagonismo.

22

S

E

ES

P

E

EP

P

E

E + P

E

S

E + S

E

Processo geral de catálise enzimática

24

A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA

1. Inibidores Reversíveis

25

D-Ala D-Ala CO2H

Cadeia

peptídica

OH

Cadeia

peptídica

O

D-Ala

H+

Gly

Cadeia

peptídica

Cadeia

peptídica

D-Ala Gly

Cadeia

peptídica

OH

Mecanismo Normal

Mecanismo Inibido pela Penicilina

Bloqueado Irreversivelmente

Bloqueado

O

HN

SN

H

C

R

O

O

Me

Me

HH

COOH

H2O

O

HN

SN

H

C

R

O

O

Me

Me

HH

COOH

Gly

Cadeia

peptídicaBloqueado

Bloqueado

OH

N

SN

H

CR

O

O

Me

Me

HH

COOH

+H

Representação do sítio ativo

da transpeptidase (alvo molecular)

A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA

2. Inibidores Irreversíveis

26

B) INIBIDORES ALOSTÉRICOS

Inibidores Reversíveis

26

C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO

• Inibidores que mimetizam o estado de transição são mais prováveis de

se ligarem mais fortemente à enzima que fármacos que mimetizam o

substrato ou produto;

• Estados de transição são de alta energia, espécies transientes e não

podem ser isolados ou sintetizados;

• Planejamento pode ser baseado no intermediário da reação que é

estruturalmente mais semelhante ao estado de transição que o substrato

ou produto;

• Planejamento de um fármaco que mimetize o estado de transição, mas

seja estável.

28

HO2C N

HCH3

O

N

HCO2H

Tetrahedral geometry

at original reaction centre

R N

O

H

His Pro

Reaction centre

in angiotensin I

R N

H

His Pro

OHHO

Zn2+

Tetrahedral geometry

of reaction intermediate

Enalaprilate

Estrutura cristalográfica da ECA com o inibidor (lisinopril)


Exemplo: Inibidores da ECA

29

Estatinas

OH

CO2HHO

N N

NS CH3

F

H3C

OO

H

Inibidores da renina

Inibidores da protease

HN

NH

N

N

OCONH2

HO

H

H

OHH

H

H NH

O


Hidroxietileno

mimetiza o estado de transição

MeO

OMeO

CHMe2

H2N

OH CHMe2

NH

O

Me Me

NH2

O

Intermediário de reação

HN

OHHO

Protein

Protein

Exemplos

30

ALVOS MOLECULARES:

ÁCIDOS NUCLÉICOS

31

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA

Agentes Intercalantes

Mecanismo de Ação

• Contém um sistema planar;

• Sistemas planares inserem-se entre os pares de base do DNA,

distorcendo a forma de dupla hélice;

• Intercalação impede a replicação e transcrição;

• Intercalação inibe a topoisomerase II;

32

T

DNA DOUBLE HELIX

T A

G C

A T

C

G C T A

A T C G

A

T A

T A

T A

T A T A

G C

C

T A

T A

A

G C

T

C G C G

A T A T

G

G

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES

33

Exemplo: Actinomicina D (dactinomicina)

Pentapeptídeos cíclicos: ligação de hidrogênio com bases do DNA; interações hidrofóbicas na fenda menor.


34

Representação da intercalação da Actinomicina D ao DNA


35

Agentes alquilantes

• Contem grupos altamente eletrofílicos;

• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA

(e.x. N-7 da guanina).

nucleophilicgroups

nucleophilicgroups

NH2

N

N

N

N

1

3

R

H2N

HN

N N

N

O

7

R

NH2

N

NR

O

3

Cytosine Guanine Adenine

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA

36

• Contem grupos altamente eletrofílicos;

• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA (e.x. N-7 da

guanina);

• Impedem a replicação e a transcrição;

• Úteis como agentes antitumorais;

• Efeitos tóxicos (ex. alquilação de proteínas);

• Ligação cruzada inter ou intrafita se dois grupos eletrofílicos estiverem

presentes;

• Alquilação das bases nitrogenadas pode levar a codificação ou pareamento

errados.

NuNu

X X

Nu

Nu Nu

Nu

X X

Nu

Nu

Ligação cruzada intrafita Ligação cruzada interfita

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES

37

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES

Exemplo: mostardas nitrogenadas

CH3 N

Cl

Cl

Mechlorethamine

+

Cl

NCH3

Aziridine ion

G = Guanine

DNA

G

N

HN

N

N

N

NNH

N

O

O

NH2

NH2

G

DNA

N

N

N

NN

HN

NH

N

O

NH2

O NH2

CH3 N

Cl

+

DNA

N

N

N

NNH

N

O

NH2

N

HNO NH2

NCH3

DNA

CH3

N

N

N

N

N

N

HN

NH

N

O NH2

O

NH2

Crosslinked DNA

38