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Reaes qumicas: ocorrem no fgado (enzimas docomplexo citocromo P 450hepatcitos)
Transformar substncia apolares em polares
Oxidao reduo, hidrlise e conjugao (OH,SH, NH2, COOH)
Fase I: introduzem grupos funcionais (tornam a molcula mais reativa)
Fase II: conjugao: torna a molcula mais hidrossolvel e menosreativa
Biotransformao acontece em locais especficos
Enzimas gerais os especficas (CYP2D6 e CYP3A4)
Enzimas da microflora intestinal
Biotransformao
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Metabolismos de FASE I: convertem o frmaco original em ummetablito
mais polar O metablito resultante pode ser farmacologicamente inativo,
menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a molcula original. Algumasdrogas polares so conjugadas na sua forma original sem passarem por
reaes da Fase I.
FRMACO Reaes de Fase I
Reaes de Fase II
EXCREO
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FASE I Introduo de grupamentos-OH, -COOH, -SO3HDesmascarando grupos polares(Hidrlise)
NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2
NH2 COOH N
CH2
CH3
H2C
CH3
CH2
CH2
OH
ESTERASES
PROCAINA
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FASE II Sinttica ou de conjugao
Combinao com derivados altamente polares
CONJUGADO Glicina Acetil CoA
ArCOOH ArCOSCoA ArCONHCH2CO2H Solvel em gu
ATP AMP+PP
H2NCH2CO2H HSCoA
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Estereoqumica do metabolismo
Enzimas: No-especficas e Especficas
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FATORES QUE AFETAM ABIOTRANSFORMAO DE FRMACOS
1. Fatores genticos
- concentrao da SQ no stio ativo da enzima
2. Ambientais- tabaco, bebidas alcolicas
3. Fisiolgicos
-Funo heptica e renal, idade, sexo, raa.
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FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM
O METABOLISMOIDADE
Abaixo de 5 anos
Acima de 60 Mais baixa
Fetos e muito jovens(Vias metablicas esto em desenvolvimento)
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O2N CH
CH CH2OH
OH
NHCOCHCl 2
O2N CH CH CH2OAG
OH
NHCOCHCl 2
Morte em bebes
Bebes acima de 30 dias, cai a taxa de mortalidade
Glucuronosil
transferase
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Idade
RazoFrm
aco/Metabl
ito
1,5
3,0
Amitriptilina
Clomipramina
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SEXO
Vias metablicas iguais
Ansiolticos, hipnticos diferenas de metabolizao
Diazepam: Homens t = 32,5hMulheres t = 41,9
Aldeido desidrogenase
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N
CH3
COOC2H5Ph
S
N Cl
CH2CH2CH2(C2H5)2
Petidina Clorpromazina
Mulheres grvidas ( diminuio da biotransformao)
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IDADE E SEXO Os sistemas enzimticos da fase I e II comeam a
amadurecer gradativamente depois das primeiras duassemanas de vida, embora o padro do desenvolvimentoseja varivel para diferentes enzimas.
Idoso, RN e Obeso
Mulheres: menor oxidao de benzodiazepnicos
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VARIAES GENTICAS
Diminuio ou ausncia enzimtica
Suxametnio (bloqueador meuromuscular) hidrolizado
Fase I (hidrlise) Morte por falha respiratria
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N
CONHNH 2
N
CONHNHCOH3
Acetilao
Fase II
75% Brancos e Negros10% Japoneses e Esquims
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FATORES AMBIENTAIS QUE AFETAM
O METABOLISMO
Dieta precria
Consumo de lcoolTabagismo
Automedicao
Abuso de drogas
Competio com ostio da enzima
biotranformadora
Diferentes espcies diferente biotransformao
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FATORES QUE AFETAM ABIOTRANSFORMAO DE FRMACOS
Doenas
-Hepatite
-Hepatopatia alcolica-Infiltrao gordurosa no fgado
-Cirrose biliar
-Hepatocarcinomas-Fluxo sanguneo (propranolol)
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REAES MICROSSOMAIS
(CYP450)
OxidaoReduo
REAES NOMICROSSOMAIS
(Desidrogenases, redutases, hidrolases, amino-oxidase)
Oxidao
Reduo
HidrliseQuebra das ligaes covalentes com H2O
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RH
P - 450 (Fe3+- RH)
P - 450 (Fe2+
- RH)
P - 450 (Fe2+- RH)
O2
Intermedirio
P - 450 (Fe4+- OH)
P - 450 (ROHFe
3+
)
P - 450 (Fe3+)e-
O2
ROH
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Evoluo na descoberta do CYP-450
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Nomenclatura do CYP-450
1 = FamliaA = Subfamlias
2 = Produto do gene
Isoformas mais importantes : CYP2A4/5, CYP2S6,CYP2C8/9, CYP2C19, CYP1A1/2, CYP2E1
As famlias 1, 2 e 3 so asimportantes para a
biotransformao de
frmacos
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1.2 Hidroxilao aliftica
CH2 CH3R CH CH3R
OH
reaes de detoxificaoreao de ativao (formao de epxido)
O
OH
BIOTRANSFORMAO - Fase I
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1.3 Desalquilao
R N C2H5 R N H + H3C-COH
R HO + HCOHR O CH3
R CH3S R H + HCOHS
BIOTRANSFORMAO - Fase I
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1.4 Desaminao
R CH2 NH2 R C
H
O
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R S R' R S R'
O1.5 Sulfoxidao
1.6 Desulfurao
R
S
R'C R R'C
O
BIOTRANSFORMAO - Fase I
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1.7 Desalogenao
R C H
H
X
R C
H
X
OH R C
O
H
BIOTRANSFORMAO - Fase I
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CCl2
CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
CCl2 CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
O
(aldrin)
(dieldrin)
ex:
1.8 Epoxidao
R
O
H
H
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REAES DE OXIDAO
2. Da amino oxidase (mono- MAO-, di -DAO - e poliamina- PAO-oxidases)
- desaminao oxidativa de aminas primrias, secundrias etercirias.
BIOTRANSFORMAO - Fase I
R CH2 NH
2 R C
H
O
MAO
NH2H2N R H2N R OH
DAO
H2
N R CH2
NH2R
NH2
H2
N R CR
NH2
H
O
PAO
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REAES DE OXIDAO
4. De lcoois, aldedos, cetonas
. lccol desidrogenase (AD)
. aldedo desidrogenase e aldedo oxidases
. cetona oxidases
Em vrios tecidos (principal: fgado)
Cofator principal: NAD+
De ativao ou detoxificao
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REAES DE REDUO
1. Nitro e Azo reduesmicroflora intestinal e por duas enzimas hepticas: citocromo P-450e NAD(P)H -quinona oxiredutase. Requerem: NAD(P)H e soinibidas pelo oxignio.
BIOTRANSFORMAO - Fase I
N NR R NH2R+ NH2 R
NH2 RNO2R
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2. Carbonila reduo: carbonila redutases(NADPH).
Citoslicas e no sanguealdedoslcool; cetonas lcool secundrio
BIOTRANSFORMAO - Fase I
C
O
HR C OH
H
H
R
C R1R
O
C R1R
OH
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REAES DE REDUO
3. Quinona oxi redutases(NADH)(citoslica)
detoxificao(hidroquinona estvel)
BIOTRANSFORMAO - Fase I
O
CH3
O
OH
CH3
OH
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O A S O AO
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BIOTRANSFORMAO - Fase I
REAES DE HIDRLISE
1. CarboxilesterasesHidrlise de xenobiticos contendo: ster de ;acido carboxlico,de cido fosfrico, de amida e tioster, transesterificao na
presena de etanol.
Detoxificao na maioria dos casos.
Hidrlise de ster carboxlico
R C
O
OR'
+ H2
O R C
O
OH
+ HO R'
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Hidrlise de amida
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Hidrlise de amida
R C
O
R'
+ H2O R C
O
OH
+ H
2N R'
NH
O C
O
CH3NH
OH
CO
NH
HO+
BIOTRANSFORMAO - Fase I
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REAES DE HIDRLISE
1. Carboxilesterases(cont.)
tioster
ster de cido fosfrico
R C
O
SR'
+ H2
O R C
O
OH
+ HS R'
R P
O
OR''R'
+ H2
O R P
O
OH
+ HO R''
R'
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REAES DE HIDRLISE
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REAES DE HIDRLISE
2. pxido hidrolase: frao microssmica de praticamenteTODOS os tecidos (prximo do sistema P-450). Pode sofrer
INDUO enzimtica, pelos mesmos agentes que induzem ocitocromo P-450.
Cataliza a trans adio de gua aos epxidos de areno e dealcenos 1,2-trans diidrodiis
reao de detoxificao
O
H
R + OH
2
OH
RH
CH2OH
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R
H O
H
OH2+
R OH
OH
H
OH
+ OH2OH
H
CH2OH
O
H
Estireno 7, 8epxido Estireno 7, 8 gl icol
exemplo:
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BIOTRANSFORMAO Fase II
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REAES DE CONJUGAO (sntese)
1. Glucuronosiltransferases-UDPGA
detoxificao (RE)
para grupamentos - COOH; -NH2; -SH; -COH; - O
BIOTRANSFORMAO - Fase II
Glicose 1P + UTP UDP-2-D glicose (UDPG)
UDPG + 2 NAD+ + H2O UDP-GA + NADH + 2H+
UDP-GA = uridinadifosfato/cido glicurnico
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O
HOOC
OHOH
OH
O P O
O
O-
O P
O
O-
O
O
OH
OHN NH
O
O
UDP-GA = uridinadifosfato/cido glicurnico
- glicuronidase intestino REABSORO
l
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COOH + UDPGA
OH
H
H
OH OH H
OH
O O
HOOC
H
(cido benzico)
exemplos:
BIOTRANSFORMAO - Fase II
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BIOTRANSFORMAO Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
2. Sulfotransferases- PAPS
detoxificao (citosol)
para grupamentos - OH ster de cido sulfrico
(hidrossolveis)
ATP + SO4-2 APS + P207-4
APS + ATP PAPS + ADP
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PAPS = 3- fosfoadenosina, 5-fosfosulfato
N
N
NH2
N
N+
O
O
P
O-
O-O
CH2 O P
OH
O
SO3-
BIOTRANSFORMAO Fase II
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BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
3. Metiltransferases- SAM (S-adenosinametionina)
detoxificao (citosol) ou ativao
TRANSFERE gupos -CH3para tomos de N, O ouS(geralmente forma compostos menos eletroflicos)
3.1 O-metiltransferases
OH
OH
H2C HC
NH2
COO-
OH
H2C HCNH2
COO-
OCH3L - DOPA
3-O-metil - L - DOPA
BIOTRANSFORMAO Fase II
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BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
3.2 N-metiltransferases
3.3 S-metiltransferases
N
N
CH3
N+
N
CH3
CH3Nicotina
on N - metilnicotin
N
NN
N
H
SH
N
NN
N
H
S
CH3
6- merceptopurina
6 - metil mercaptopurin
BIOTRANSFORMAO - Fase II
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BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)4. Acetiltransferases- Acetil-CoA
detoxificao (citosol) ou ativao
para compostos contendo radicais - NH2
amidas
BIOTRANSFORMAO - Fase II
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BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
Etapas:1. Transferncia do grupo acetila da acetila-CoA para a N-acetiltransferase (resduo de cistena)
acetila N-acetiltransferase.
2.Acetilao do gupo amina do composto, com regenerao daenzima.
...produto formado poder sofrer outras reaes.
Polimorfismo genticobem estabelecido.Fentipo de lenta atividade 70% dos egpcios
50% americanos25% chineses e japoneses
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Co A
-
SH + CH3COOH CH
3
C
O
S - Co A
CH3 C
O
S - Co A
+ NH2
NH C CH3O
(Aceti l - CoA) (anil ina) (N - acetilanil ina)
BIOTRANSFORMAO - Fase II
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BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
5. Conjugao com Aminocido
(glicina/glutamina) - CoA ligases/ATP/CoA
detoxificao
para compostos contendo radicais - COOH
amidas
BIOTRANSFORMAO - Fase II
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BIOTRANSFORMAO Fase II
Etapas:
1. Ativao do rad. -COOH para derivado tioster da CoA(requer CoA ligases e ATP)
R-COOH + acetilCoA R-COS-CoA
2. AcetilCoA tiostertransfere a acilapara o grupo aminado aaaceptor.
R-COS-CoA + glicina-NH2 glicina-NHCO-CH3
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COOH
+NH2 CH2 COOH
CONHCH2COOH
cido benzicocido hiprico
Conjugao com a glicina
BIOTRANSFORMAO - Fase II
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REAES DE CONJUGAO (sntese)
6. Glutationa S-transferases(glutationa)
principal sistema para detoxificao de grupos eletroflicos
para compostos contendo tomo eletroflico
Etapas:
1.Transferncia do -SHda glutationa (cistena) nucleoflico p/ otomo eletroflico do composto (forma o tioster, que pode serexcretado na bile)
2.Quebra do complexo derivado cistenico3.Derivado cistenico acetilados
cidos mercaptricos (urina)
glutationa: cido glutmico, glicina e cistena (consome ATP)
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BIOTRANSFORMAO Fase II
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BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)7. Rodanase(tiossulafto sulfur transferase) - S2O3-2
CN- + S2O3 -2 SCN- + SO3-2
pouca enzima no orgnismo
detoxifica on cianeto
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAO
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FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAO
1. Relacionados substncia qumica
- concentrao da SQ no stio ativo da enzima
2. Relacionados ao organismo
- raa, sexo, idade, espcie
2.1 Induo enzimtica
- hidrocarbonetos aromticos policclicos
- praguicidas organoclorados
2.2 Inibio enzimtica
- chumbo
- CO
Bioativao
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Bioativao
Xenobitico metablito excreo
reao intermediria
ligao covalente (DNA, DNA,aa)
danos hapteno mutagnese
necrose antgeno carcinognese
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TOXICODINMICA
a fase da intoxicao que estuda osMECANISMOS DE AOdos
toxicantes
O CONHECIMENTO DO MECANISMO DE
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O CONHECIMENTO DO MECANISMO DEAO PERMITE
A proposio de agentes biolgicos de exposiomelhor relacionados aos efeitos dos xenobiticos noorganismo, para a PREVENO ou DIAGNSTICO
da intoxicao. Ex: % COHb PCO
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