A 11–13+6 hetes ultrahang
Kypros H. Nicolaides
Fordította Csapó BenceFordítást lektorálta Török Olga
A 11–13
+6 hetes ultrahang
FMF-Hungary cover.indd 2-3 2005-9-16 20:04:22
A 11–13+6 hetes ultrahang
Fetal Medicine Foundation, London 2004
Herodotosnakés
Despinának
Tartalom
Bevezetés
1. Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterbenRosalinde Snijders, Victoria Heath, Kypros Nicolaides . . .
Kromoszóma-rendellenességek diagnózisa . . . . . . .Kromoszóma-rendellenességek sz yurése . . . . . . . . .Kromoszóma-rendellenességek egyéni kockázatszámítása . .Tarkóredyo mérése (NT – Nuchal translucency). . . . . .Terhesek véleménye az els yo illetve a második trimeszterisz yurésryol . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jeleiSimona Cicero, Kypros Nicolaides. . . . . . . . . . .
Ultrahangvizsgálat az els yo trimeszterben . . . . . . . .Ultrahangvizsgálat a második trimeszterben . . . . . . .
3. Kiszélesedett tarkóred yo és normál karyotípusAthena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides
Kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatok terhességeinekkimenetele . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Kiszélesedett tarkóred yovel társuló rendellenességek . . . .A kiszélesedett tarkóred yo pathophysiologiája . . . . . .Terhesgondozás megvastagodott tarkóredyo esetén . . . . .
4. Többes terhességNeil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . .
Prevalencia és epidemiológia. . . . . . . . . . . . .A zigozitás és chorionicitás vizsgálata. . . . . . . . . .Chorionicitás és terhességi komplikációk . . . . . . . .Többes terhességek és kromoszóma-rendelenességekkapcsolata. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
7111422
45
49
4962
77
78808595
103
104105107
114
Bevezetés
Langdon Down már 1866-ban leírta, hogy az általa megfigyelt 21-estriszómiában szenvedyo betegek közös jellemzyoje a b yor csökkent rugalmassága,amely azt a látszatot kelti, mintha a b yorük a test méreteihez képest túl nagylenne. Down azt is megfigyelte, hogy ezeknek a betegeknek az arcuk, éslegf yoképp az orruk lapos. Az 1990-es években kutatók felismerték, hogy aDown szindrómában szenvedyo betegek b yorének ezen jellegzetes elváltozásátultrahanggal már a terhesség harmadik hónapjában fel lehet ismerni megvas-tagodott tarkóred yo formájában. A terhesség 11–16+6 hetében elvégzetttarkóredyo mérés és anyai életkor kombinálásával a 21 triszómiás terhességek75%-a sz yurhet yo ki 5%-os invazív beavatkozási arány mellett. Amennyiben afenti adatokat a terhesség 11–13+6 hetében anyai szérumból történyo szabadb-humán chorio-gonadotropin és PAPP-A (pregnancy associated plasmaprotein-A) meghatározásával kombináljuk, a kromoszóma-rendellenességeksz yurésének hatékonyságát 85-90%-ra emelhetjük. 2001-ben felismerésrekerült, hogy a 21-es triszómiás esetek 60–70%-ában a 11–13+6 hetesultrahang során az orrcsont nem látható. A 11–13+6 hetes ultrahang során azorrcsont vizsgálata az anyai életkor, a és az anyai szérum biokémia alapjánszámított sz yurés pontosságát 95% fölé emeli.
A 21-es triszómia rizikóbecslésében játszott szerepén túl, a megvastagodotttarkóredyo ismerete lehet yové teszi számos egyéb kórkép és kromoszóma-rendellenesség felismerését. A kiszélesedett tarkóredyo szoros kapcsolatban álla szív és fyoerek major fejlyodési rendellenességeivel, valamint számos egyébgenetikai szindrómával.
A 11–13+6 héten végzett ultrahangvizsgálatnak további elyonyei is vannak:bizonyítékot szolgáltat arról, hogy a magzat él, lehetyoség nyílik a terhességikor pontos meghatározására, valamint lehetséges a súlyos magzati fejlyodésirendellenességek és a többes terhességek korai felismerése. A koraterhességiultrahang továbbiakban a placentáció biztos meghatározásban perdönt yojelentyoség yu, mivel ez a többes terhességek kimenetelének legfyobbmeghatározója.
Mint minden, a klinikai rutinba bevezetésre kerülyo új eljárás esetén,elengedhetetlen fontosságú, hogy a 11–13+6 hetes ultrahangvizsgálatot végzyoszakemberek megfelelyo képzést kapjanak és eredményeik szigorú auditonessenek át. A Fetal Medicine Foundation saját képzési és tanúsítási eljárást
honosított meg, amely ezen vizsgálatok, nemzetközi viszonylatban is hasonl-óan magas színvonalú kivitelezését teszi lehet yové. A “Jártassági Bizonyítványa 11–13+6 hetes ultrahangban” tanúsítványt azon szonográfusok kapják, akika vizsgálatokat megfelelyoen magas színvonalon tudják kivitelezni, valamintszükséges ismeretekkel rendelkeznek ezen vizsgálat által felismerhetyoállapotok diagnosztikai és kezelési lehetyoségeir yol.
71. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
1
KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK FELISMERÉSE AZELS yO TRIMESZTERBEN
Langdon Down 1866-ban beszámolt arról, hogy a kés yobb rólaelnevezett betegségben szenved yo betegek b yore látszólag túl nagya testük egyéb méreteihez képest, arcuk és orruk lapos, orrukkicsi. Az elmúlt évtizedben bekövetkezett fejl yodésnek köszön-het yoen, ezen jellegzetességek ultrahanggal történ yo észlelése már améhen belüli élet harmadik hónapjában lehetségessé vált.
A 21-es triszómiás magzatok közel 75%-ában látunk kiszé-lesedett tarkóredyot (NT = nuchal translucency), továbbá azorrcsont mintegy 60–70%-ban nem azonosítható (1. és 2. ábrák).
KROMOSZÓMA-RENELLENESSÉGEK DIAGNÓZISA
Nem invazív diagnózis
Az elmúlt 30 évben kiterjedt kutatások folytak olyan nem invazívprenatális diagnosztikai eljárás kifejlesztésére, amely az anyaivérben keringyo magzati sejtek elkülönítésén és vizsgálatán alapul.Az anyai vérben kering yo sejtek között a magzati eredetyu magvassejtek aránya 1:103–107. Különbözyo eljárásokkal, úgymintmágneses sejtszortírozás (MACS – magnetic activated cell sort-ing) illetve fluoreszcens sejtszortírozás (FACS – fluorescenceactivated cell sorting), a magzati sejtek arányát 1:10–100-ra
8 A 11–13+6 hetes ultrahang
lehet dúsítani. Ezen eljárások során a magzati sejtek felszíniantigénjeihez mágneses (MACS) illetve fluoreszcens (FACS)ellenanyagokat kapcsolnak. Az így nyert dúsított mintákbanazonban az anyai sejttartalom még mindig túl magas, ezértnem alkalmasak hagyományos cytogenetikai vizsgálatra.
1. ábra: Magzat kiszélesedett tarkótáji folyadékgyülemmel. Fotó Dr. Eva Pajkrt engedélyével, Universityof Amsterdam.
2. ábra: 21 triszómiás magzat ultrahang képe a 12. terhességi héten. Jól megfigyelhetyo a kiszélesedetttarkóredyo, valamint az orrcsont hiánya.
91. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Kromoszóma-specifikus DNS-próbákkal azonban fluoreszcensin-situ hibridizáció (FISH) alkalmazásával magzati triszómiavalószínyusíthetyo, amennyiben a magzati sejtekkel dúsított anyaivérmintában látható sejtmagvak bizonyos hányadában háromazonos kromoszóma jele detektálható.
Az anyai vérkeringésben fellelhetyo magzati sejtek vizsgálata ajelenlegi technológiával inkább az egyéni kockázatbecslésbenjátszhatna szerepet, mintsem kromoszóma-rendellenességek neminvazív prenatális diagnosztikájában. A módszer érzékenységea biokémiai sz yurés pontosságához hasonlítható. A biokémiaisz yuréssel szemben, amely jellegénél fogva egyszer yuenkivitelezhetyo és ezáltal alkalmas populációs szyurésre, az anyaikeringésben fellehetyo magzati sejtek vizsgálata igen mun-kaigényes és magasan képzett szaktudást igényel. Az, hogy amagzati sejteket milyen mértékben lehet az anyai vérben dúsítani,és a folyamatot hogyan lehet úgy automatizálni, hogy nagy számúminta rutinszer yu kiértékelése lehetyové váljon, egyelyore továbbikutatás tárgya.
Az utóbbi idyoben a figyelem az anyai vérben szabadon keringyomagzati DNS-re irányult, amelynek mennyiségét fiú magzatokesetében real-time kvantitatív PCR (polimeráz láncreakció)segítségével meg lehet határozni. A 21 triszómiás terhességekesetében az anyai vérben kering yo szabad magzati DNSmennyiségét illetyoen az eredmények ellentmondásosak. Egyesmunkacsoportok szerint ilyen esetekben megemelkedik akering yo szabad DNS mennyisége, míg más munkacsoportoknem tudtak szignifikáns eltérést kimutatni a genetikailag normálterhességekhez képest. További kutatást igényel annak vizsgálata,hogy a szabad magzati DNS milyen körülmények közöttválhat a Down kór szyurésében alkalmazható újabb anyaiszérum-markerré.
10 A 11–13+6 hetes ultrahang
Nem–invazív diagnózis• Az anyai keringésben fellehet yo magzati sejtek nagyobb
valószín yuséggel lesznek alkalmasak a kromoszóma-rendellenességek rizikóbecslésére, mint azok nem-invazívprenatális diagnosztikájára.
• A 21 triszómiás terhességekben kering yo szabad magzatiDNS koncentrációjára és annak jelent yoségére vonatkozóinformációk ellentmondásosak.
Invazív diagnosztika
Amniocentézis
Eddig egyetlen kontrollált randomizált tanulmány vizsgáltaaz amniocentézist követyo magzati veszteséget. Ebben atanulmányban Tabor és munkatársai (Tabor és mtsai 1986.)4,606 alacsony kockázati csoportba sorolható egészséges terhest(életkor 25–34 év) randomizáltak a terhesség 14–20. hete között.Az egyik csoportban amniocentézist végeztek, míg a másikcsoportot ultrahanggal követték. A teljes magzati veszteség azamniocentézis csoportban 1%-kal volt magasabb, mint a másikcsoportban. A tanulmány arról is beszámolt, hogy azamniocentézis csoportban nagyobb gyakorisággal fordult el yolégzési diszstressz szindróma (RDS), valamint pneumónia.
Noha korai amniocentézis technikailag már a 10–14. hét közöttis kivitelezhet yo, randomizált tanulmányok eredményei arrólszámolnak be, hogy ilyen esetekben a magzati veszteség kb.2%-kal, míg a dongaláb gyakorisága 1,6%-kal haladja meg azels yo trimeszteri chorionboholy mintavételt (CVS – chorionicvillous sampling), illetve a második trimeszterben kivitelezettamniocentézist követyoen megfigyelt arányokat.
111. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Chorionboholy mintavétel – Chorionic villous sampling (CVS)
Randomizált tanulmányok eredményei alapján az els yo trimesz-terben végzett transzabdominális CVS után a vetélés kockázatanem magasabb, mint a második trimeszterben elvégzettamniocentézist követ yoen. Transzcervikális boholymintavételvetélési kockázatát illet yoen nem egységes a szakma véleménye.
Valószínyu, hogy azokban a központokban, ahol nagy gyakorlattalvégzik az ultrahang-vezérelt beavatkozásokat, ott az amnio-centézis és a CVS vetélési kockázata megegyezik, függetlenülattól, hogy CVS esetén melyik mintavételi utat alkalmazzák.
Bizonyítható összefüggés áll fent a 10. terhességi hét el yottelvégzett CVS és a magzati végtaganomáliák, micrognathiavalamint microglossia magasabb el yofordulási gyakorisága között.Ezért elengedhetetlen, hogy CVS-t kizárólag a 11. terhességihetet követ yoen és csak megfelel yoen képzett személy végezzen.
Invazív vizsgálatok• Magzati kromoszóma-rendellenességek diagnosztikája csak
invazív vizsgálómódszerekkel lehetséges.• Az els yo trimeszterben végzett CVS vetélési kockázata
megegyezik a második trimeszterben végzett amniocentézisvetélési kockázatával.
• Amniocentézist a 15. terhességi hét el yott nem ajánlottvégezni.
• CVS-t nem szabad a 11. terhességi hét el yott végezni.• Invazív beavatkozást csak megfelel yoen képzett és megfelel yo
gyakorlattal rendelkez yo személy végezzen.
KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK SZ yURÉSE
A Down kór prenatális szyurése során a kiemelt pozitív esetekaránya (screen positive rate), az invazív vizsgálati arányszám
12 A 11–13+6 hetes ultrahang
(invasive testing rate) valamint a fals pozitív arányszámgyakorlatilag felcserélhetyo fogalmak, mivel a kiszyurt terhesektöbbsége aláveti magát valamelyik invazív tesztnek is,ugyanakkor ezen magzatok túlnyomó többségének nincs majorkromoszóma-rendellenessége.
A magasabb anyai életkor és a Down kór között megfigyeltszoros összefüggés vezetett az 1970-es években az anyai életko-ron alapuló els yo sz yur yomódszer bevezetéséhez. Az amniocentézisvetélési kockázata, valamint a beavatkozás költségvonzata miattnyilvánvaló volt, hogy a prenatális diagnosztika ezen formájátnem lehet a teljes terhes populációnak megajánlani, követ-kezésképpen amniocentézist kezdetben csak a 40 év felettiterheseknek ajánlották. Ahogy az amniocentézis kezdettfokozatosan elterjedni, és tapasztalati alapon “biztonságosnak”bizonyult, a “kromoszóma-rendellenességre magas kockázatú”csoportot kib yovítették, így az magába foglalta a minimum 35.életévüket betöltött terheseket. Ez az új csoport immár a terhesek5%-át jelentette.
Szyurés tekintetében az elmúlt 30 évben két dogmatikus gyakorlatterjedt el. Az els yo gyakorlat f yoként azokban az országokbanhonosodott meg, ahol a mangán-finanszírozású egészségügyiellátás dominál; itt megmaradt a 35 év vagy annak megfelel yorizikó, mint határérték. Mivel id yoközben a terhesek átlagéletkoraa fejlett országokban folyamatosan emelkedett, a sz yurt populációa terhesek immár kb. 15%-t foglalja magába. A másodikgyakorlat azokban az országokban honos, ahol az államiegészségügy látja el a szyurési feladatokat. Itt megmaradtak annálaz elvnél, amely szerint a terhesek legveszélyezettebb 5%-ánakajánlanak invazív diagnosztikát. Ezen gyakorlat alapján az elmúlt20 év során az életkori rizikó alapján számított életkorhatár35-r yol 38 évre emelkedett.
A 80-as évek végén egy új sz yur yomódszer került bevezetésre,amely az anyai életkoron túl már bizonyos, az anyai keringésb yol
131. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
kimutatható feto-placentáris anyagcseretermékek szérumszintjétis figyelembe veszi. A 21 triszómiás terhességek esetében az anyaiszérumban az a-fetoprotein (AFP), nem konjugált ösztriol(uE3), össz- és szabad humán choriogonadotropin (hCG),valamint Inhibin-A koncentrációinak medián értékei a normál éskóros terhességekben elegend yo mértékben eltérnek egymástólahhoz, hogy alkalmazásukkal kockázati csoportokat állítsunk fel.Az eltérések lehetyové teszik, hogy ezen szérumértékek különböz yocsoportosításával egy “magas kockázatú” csoportot azonosíthas-sunk. Az ezen az elven m yuködyo sz yur yomódszer hatékonyabb acsak anyai életkoron alapuló sz yurésnél, és azonos invazív arány(kb. 5%) mellett képes a 21-es triszómiát hordozó magzatokmintegy 50–70%-át azonosítani.
Az 1990-es években bevezetésre került a terhesség 11–13+6
hetében végzett anyai életkoron és magzati tarkóredyo mérésénalapuló szyurés. Ez a módszer alkalmas az ismert 5%-os invazívarány megtartása mellett az érintett magzatok kb. 75%-ának afelismerésére.
Rövid idyon belül az anyai életkor, tarkóredyo mérése és els yotrimeszteri anyai szérum biokémia (szabad ß-hCG és PAPP-A)kombinálásával az érintett magzatok 85–90%-a vált felismer-hetyové. További technológiai fejlesztések lehet yové tették, hogyegy költséghatékony módszerrel, a vérvételt yol számítva 30 percenbelül meghatározásra kerüljenek az anyai vérben mérhet yo szérumparaméterek, és ezáltal bevezetésre kerülhessen az “egy-lépcs yosrizikómeghatározás” az OSCAR (One-Stop Clinics forAssessment of Risk) (3. ábra).
2001-ben felismerték, hogy 21-es triszómiát hordozó magzatok60–70%-ában a 11–13+6 hetes ultrahangvizsgálat során nemlehet az orrcsontot azonosítani. Elyozetes adatok arra engednekkövetkeztetni, hogy ezen adatnak a sz yur yoprogramba történ yo
14 A 11–13+6 hetes ultrahang
bevonásával az els yo trimeszteri ultrahang és anyai biokémiakombinációjának sz yurési pontosságát 95% fölé lehet emelni(1. táblázat).
KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK EGYÉNI KOCKÁZAT-SZÁMÍTÁSA
Minden terhességben fennáll annak a lehet yosége, hogy a magzatkromoszóma-rendellenességet hordoz. Az egyéni kockázatkiszámításához meg kell határoznunk a terhesség háttér-kockázati tényez yoit (a priori rizikó), amely az anyai életkor ésterhességi kor függvénye, majd ezt a háttér kockázatot szorozzuka terhesség során elvégzett újabb szyur yovizsgálatok eredményeialapján számított valószínyuségi arányokkal (likelihood ratios).
Egy bizonyos ultrahang marker vagy biokémiai eredményvalószínyuségi hányadosa egyenl yo az adott markert mutató,kromoszómaeltérést hordozó és az ugyanazon markert mutató,de kromoszómaeltérést nem hordozó magzatok százalékosarányának hányadosával.
3. ábra: Magzati kromoszóma-rendellenességek kockázatbecslése a terhesség 11–13+6 hetébenlehetséges egy ülésben, ha figyelembe vesszük az anyai életkort, az ultrahangvizsgálat során a magzatitarkóred yo vastagságát és az orrcsont jelenlétét, valamint meghatározzuk az anyai szérumból a szabadß-hCG és PAPP-A értékeit. A rizikóbecslést és megfelelyo felvilágosítást követ yoen a terhes maga dönthetiel, hogy kíván-e kromoszómavizsgálatot. Amennyiben igen, a karyotipizáláshoz szükségeschorionboholy-mintavételt ugyanezen látogatás során el lehet végezni.
•uSz rés
•Ultrahang•Biokémia
Chorion-boholy
mintavételFelvilágosítás
151. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Egy-egy újabb teszt elvégzését követ yoen annak valószínyuségihányadosával módosítjuk az ismert háttér vagy a priorikockázatot. Az így számított új kockázat válik a következ yoszyur yovizsgálat számára az új háttér avagy a priori kockázattá.(Snijders és Nicolaides 1996). Ez a szekvenciális sz yurésfeltételezi, hogy a különböz yo tesztek egymástól függetlenek.Amennyiben a tesztek egymástól nem függetlenek, úgy akockázatszámításhoz bonyolultabb, többváltozós statisztikaielemzést is magába foglaló eljárást kell alkalmazni. Az OSCAReljárás bevezetésével a szekvenciális sz yurés a terhesség 12. hetekörül egy ülésben kivitelezhetyové vált (3. ábra).
Anyai életkor és korábbi terhességek száma
Számos kromoszóma-rendellenesség el yofordulási kockázata azanyai életkorral arányosan emelkedik. (4. ábra), ugyanakkor
1. táblázat: A Down kór szyurésére alkalmazott különbözyo módszerek felismerési arányai (DR=detectionrate) 5%-os fals pozitív arány mellett. Prenatális szyurés során a szyurt pozitív arány (screen positive rate),az invazív vizsgálati arányszám (invasive testing rate), valamint a fals pozitív arányszám, gyakorlatilagfelcserélhetyo fogalmak, mivel a kiemelt terhesek többsége aláveti magát egy invazív tesztnek is,ugyanakkor ezen magzatok túlnyomó többségének nincs major kromoszóma-rendellenessége.
Sz yurés módszere DR (%)
Anyai életkor (AÉ) 30
AÉ és anyai szérum biokémia a 15–18. héten 50–70
AÉ és magzati tarkóred yo a 11–13+6 héten 70–80
AÉ, magzati tarkóred yo és anyai szérum szabad 85–90b-hCG és PAPP-A a 11–13+6 héten
AÉ, magzati tarkóred yo és magzati orrcsont a 11–13+6 héten 90
AÉ, magzati tarkóred yo, magzati orrcsont és anyai szérum szabad 95b-hCG és PAPP-A a 11–13+6 héten
hCG: humán choriogonadotropin, PAPP-A: pregnancy-associated plasma protein-A
16 A 11–13+6 hetes ultrahang
mivel az érintett magzatok nagyobb gyakorisággal halnak el inutero, a kockázat a terhességi korral arányosan csökken (5. ábra).
A Down kór anyai életkor függ yo születéskori kockázatáravonatkozó korábbi adatok a prenatális diagnosztika korszaka elyottvégzett tanulmányok eredményein alapultak. (Hecht és Hook
4. ábra: Kromoszóma-rendellenességek elyofordulási kockázata az anyai életkor függvényében.
5. ábra: Kromoszóma-rendellenességek elyofordulási kockázata a terhességi kor függvényében. A vonalaka 10. terhességi héten megfigyelt relatív kockázatot ábrázolják.
Anyai életkor (év)
20 25 30 35 40 44
a21-es triszómi
18-as triszómia13-as triszómia
XXX/XXY/XYY
45,XO
Triploidia
Kockázat %
0,0001
0,001
0,01
0,1
1
10
XXX/XXY/XYY
21-es triszómia
18-as triszómia13-as triszómia
45,XO
Triploidia
10 15 20 25 30 35 40
Terhességi kor (hét)
0
20
40
60
80
100
%
171. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
1994). Az elmúlt 15 évben a terhesség különböz yo szakaszaibanbevezetésre került anyai biokémia illetve ultrahang-vizsgálatokonnyugvó sz yur yovizsgálatok szükségessé tették, hogy meghatároz-zuk az egyes kromoszóma-rendellenességek anyai életkor- ésterhességi korfügg yo kockázatát. (Snijders és mtsai 1995, 1999).Ezek a becslések az azonos korú n yok Down kóros magzatainakszüléskor, valamint a második trimeszteri amniocentézis és els yotrimeszteri CVS során észlelt gyakoriságának összehasonlításávalkészültek.
21-es triszómia esetén a magzatoknak kb. 30%-a méhen belülelhal a terhesség 12. hete (a tarkóredyo sz yurés ideje) és a 40.terhességi hét között. Ugyanez az arány a 16. heti biokémiaisz yurés (2. trimeszteri biokémia) és terminus között kb. 20%.
Hasonló módszer alkalmazásával történt más kromoszóma-rendellenességek korspecifikus kockázatának meghatározása is.A 18-as és 13-as triszómiák esetén is igaz az a megállapítás, hogya rendellenességek el yofordulási gyakorisága az anyai életkornövekedésével arányosan emelkedik, ugyanakkor a terhességi kornövekedésével arányosan csökken. Mindkét esetben a vetéléskockázata a 12. hét és a terminus között kb. 80% (2. táblázat).Turner szindróma esetében általában az apai X kromoszómaelvesztése figyelhetyo meg, így ilyenkor, ellentétben triszómiákkal,a 45,X kromoszóma-állományú embriók gyakorisága függetlenaz anyai életkortól. A 12. héten a prevalencia 1:1500, míg a20. héten 1:3000, a 40. héten 1:4000. A nemi kromoszómákegyéb rendellenességei esetében (úgymint 47,XXX, 47,XXYés 47,XYY) nincs szignifikáns korreláció az anyai életkor ésaz elyofordulási gyakoriságok között. Ezekben a terhességekbena magzatok intrauterin halálozása nem gyakoribb, mint azegészséges terhességekben, így a terhességi kor el yorehaladtávalteljes prevalenciájuk (kb. 1:500) sem csökken. Polyploidia afelismerésre került terhességek kb. 2%-ában észlelhetyo, de
18 A 11–13+6 hetes ultrahang
nagyon magas mortalitása miatt rendkívül ritkán lehetmegfigyelni élveszülések során. Prevalenciája a 12. terhességihéten 1:2000, a 20. héten 1:250 000.
A kromoszóma-rendellenességek anyai életkor és terhességi korfügg yo kockázata• A triszómiák kockázata az anyai életkorral arányosan
növekszik.• A Turner szindróma, valamint a triploidia kockázata nem
változik az anyai életkorral.• Minél fiatalabb egy terhesség, annál nagyobb a
kromoszóma-rendellenességek kockázata.• A 21-es triszómia esetén a terhesség 12. hete (a tarkóred yo
sz yurés ideje) és a 40. terhességi hét között a magzativeszteség aránya kb. 30%, míg ez az arány a 16. hetibiokémiai sz yurés (2. trimeszteri biokémia) és terminus közöttkb. 20%.
• 18-as és 13-as triszómia, valamint Turner szindróma esetén a12. hét és terminus között a magzati veszteség kb. 80%.
Kromoszóma-rendellenesség korábbi terhességben
Ha egy korábbi terhesség már kromoszóma-rendellenességgelszöv yodött, akkor a következ yo terhességek során a magzatikromoszóma-anomália elyofordulási gyakorisága meghaladja apusztán az anyai életkor alapján várt arányt. A 21-es triszómiávalszövyodött terhességet követ yo újabb terhességben a rendellenességismétlyodési kockázata a sz yur yovizsgálat idején 0,75%-kal haladjameg az anyai életkor és terhességi kor alapján számított kockázatmértékét. A fentiek alapján annak a 35 éves asszonynak, akinekmár volt egy 21-es triszómiával szöv yodött terhessége az újabbterhessége 12. hetében a számított kockázata megemelkedik1:249-r yol (0,4%) 1:87-re (1,15%), ugyanígy egy 25 éves asszonyesetében 1:946-ról (0.106%) 1:117-re (0,856%).
191. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
2. tá
bláza
t: 21
-es, 1
8-as é
s 13-a
s tris
zómi
ák b
ecsü
lt ko
ckáz
ata (1
/táb
lázati
ada
t form
ában
meg
adva
) az
anya
i élet
kor é
s terh
essé
gi ko
r füg
gvén
yébe
n.
Any
ai21
-es
trisz
ómia
18-a
s tri
szóm
ia13
-as
trisz
ómia
élet
kor
(év)
Terh
essé
gi k
or (
hét)
Terh
essé
gi k
or (
hét)
Terh
essé
gi k
or (
hét)
1216
2040
1216
2040
1216
2040
2010
6812
0012
9515
2724
8435
9048
9718
013
7826
1104
214
656
4242
3
2594
610
6211
4713
5222
0031
7943
3615
951
6930
9778
1297
837
567
3062
670
375
989
514
5621
0328
6910
554
4585
6470
8587
2485
6
3154
361
065
877
612
6318
2524
9091
6039
8056
1574
5321
573
3246
151
855
965
910
7215
4921
1477
7533
7847
6663
2618
311
3338
343
046
454
789
112
8717
5564
5828
0639
5952
5415
209
3431
235
037
844
672
510
4714
2952
5622
8432
2242
7712
380
3524
928
030
235
658
083
711
4242
0218
2625
7634
1998
76
3619
622
023
828
045
665
989
933
0714
3720
2726
9177
88
3715
217
118
521
835
451
269
825
6911
1615
7520
9060
50
3811
713
114
216
727
239
353
719
7485
812
1016
0646
50
3989
100
108
128
208
300
409
1505
654
922
1224
3544
4068
7682
9715
722
731
011
3949
569
892
726
83
4151
5762
7311
817
123
385
837
352
669
820
20
4238
4346
5589
128
175
644
280
395
524
1516
20 A 11–13+6 hetes ultrahang
A megemelkedett kockázat hátterében feltételezhetyoen az áll,hogy az érintett párok egy kis hányadában (kevesebb, mint5%-ában) szül yoi mozaicizmus vagy olyan egyéb genetikai tényez yoigazolható, amely a felez yo osztódás normál menetét kórosanbefolyásolja. Ebben a csoportban a kromoszóma-rendellenességismétl yodésének kockázata jelentyosen megemelkedik. A pároktúlnyomó többségében (több, mint 95%-ában) a kockázat nemváltozik. A rendelkezésünkre álló irodalmi adatok alapján azismétl yodés kockázata kromoszómához kötött, így az esetektöbbségében feltételezhetyoen szül yoi mozaicizmus áll a hátterében.
Kromoszómarendellenesség ismétl yodési kockázata• Ha egy korábbi terhesség már triszómiával szöv yodött, akkor
a következ yo terhességek során az ismétl yodés kockázata0,75%-kal meghaladja a pusztán anyai életkor alapján vártháttérkockázat mértékét.
• Az ismétl yodés kromoszóma specifikus.
Magzati tarkóredyo
A magzati tarkóredyo (NT) vastagsága a terhességi korral (CRLhosszal) arányosan növekszik. Minden adott CRL hossz mellettmért tarkóredyo vastagság egy bizonyos valószínyuségi hányadostjelent, amelyet az anyai életkorból és terhességi korból számította priori kockázat mértékével megszorozva megkapjuk az új,számított kockázat mértékét. Minél nagyobb a tarkóred yo (NT)vastagsága, annál nagyobb a valószínyuségi hányados (likelihoodratio), így annál nagyobb lesz az NT mérés alapján számított újkockázat mértéke. Értelemszer yuen, minél kisebb az NT értéke,annál kisebb lesz az általa számítható valószínyuségi hányados,amely az új, számított kockázat csökkenését eredményezi(6. ábra).
211. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Az orrcsont és egyéb ultrahang markerek az elsyo trimeszterben
A 21-es triszómiát hordozó magzatok 60–70%-ában a terhesség11–13+6 hetében a magzati orrcsont nem mutatható kiultrahangvizsgálat során, míg normál karyotípusú magzatokbanez az arány mindössze 2%. Ugyanígy a 21 triszómiás magzatokmintegy 80%-ában lehet a ductus venosusban kóros áramlásisajátosságokat megfigyelni, az egészséges magzatoknak azonbancsak mintegy 5%-ában.
Hasonlóképpen, további ultrahang markerek (exomphalos,megacystis vagy szinguláris köldökartéria) prevalenciájamagasabb bizonyos kromoszóma-rendellenességek esetén, minta kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatokban.Minden egyes ilyen ultrahang markerre számítható egymeghatározott valószínyuségi hányados, amellyel az a priorikockázatot megszorozva, megkapjuk az aktuális kockázatot.
6. ábra. A 21-es triszómia anyai életkorból számított (a priori) kockázata a 12. terhességi héten, és azNT mérés értékének hatása a kockázatra.
-
-
-
-
-
- - - - - -
5,0 mm3,5 mm
3,0 mm
2,5 mm
a priori
20 25 30 35 40 45
Anyai életkor (év)
0,01
0,1
1
10
100
aK
ocká
zt(
%)
22 A 11–13+6 hetes ultrahang
7.ábra: A Down szindróma anyai életkor alapján számított kockázata (háttérkockázat) a terhesség 12. hetébenés ennek változása az anyai szérum b-hCG (bal oldal), valamint a PAPP-A szintek függvényében.
Anyai szérum biokémia az elsyo trimeszterben
Az anyai vér szabad b-hCG szintje élettani terhesség folyamáncsökken. A 21 triszómiás terhességekben azonban az anyai vérszabad b-hCG szintje megemelkedik. Élettani terhességekben azanyai vér PAPP-A szintje a terhességi korral emelkedik, míg a21 triszómiás terhességekben ennek szintje alacsonyabb. Mindenterhességi korban a szabad b-hCG és PAPP-A szintek alapjánmeghatározható egy valószínyuségi hányados. Ennek a hányados-nak és a háttérkockázatnak (a priori) a szorzata adja meg az új,korrigált kockázat mértékét. Minél magasabb a b-hCG és minélalacsonyabb a PAPP-A szintje, annál magasabb a 21-es triszómiakockázata (7. ábra).
TARKÓRED yO MÉRÉSE (NT)
Cystikus hygroma, tarkóödéma és tarkóredyo vastagság (NT)A terhesség második és harmadik trimeszterében a magzattarkóján megfigyelhetyo kóros mennyiségyu folyadékgyülemet
a priori
0,33 MoM
0,50 MoM
0,25 MoM
25 30 35 40 4520
0,1
1
10
100
0,01
0,1
1
10
100
0,0125 30 35 40 4520
Anyai életkor (év)Anyai életkor (év)
PAPP-AKockázat (%)Kockázat (%) ß-hCG
a priori
4,0 MoM
3,0 MoM2,0 MoM
231. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
nyaki cystikus hygromának illetve tarkóödémának nevezzük. Acystikus hygromák mintegy 75%-ának hátterében valamilyenkromoszóma-rendellenesség fedezhetyo fel és az esetek 95%-ábanez a rendellenesség Turner szindróma. A tarkóödéma etiológiájasokrétyu. A hátterében az esetek egyharmadában kromoszóma-rendellenesség áll, és ezen esetek 75%-ában 21-es illetve 18-astriszómiát találunk. Ugyancsak jól megfigyelhetyo összefüggésáll fent a tarkóödéma és egyes cardiovascularis, ill. pulmonálisanomáliák, skeletális dysplasiák, congenitalis fertyozések valamintmetabolikus és haematológiai rendellenességek között. Ezért akiszélesedett tarkóredyot mutató normál karyotípusú magzatokprognózisa szintén rossz.
Az angolszász irodalomban az els yo trimeszterben a nyakitranslucencia (áttetszyoség) NT (tarkóredyo) kifejezés használatosfüggetlenül attól, hogy az szeptált-e vagy sem, illetve, hogy csaka tarkó területére korlátozódik vagy a teljes testet körbeveszi.A második trimeszterben a tarkóredyo az esetek többségébenfelszívódik, néhány esetben azonban átalakul nyaki ödémává vagycystikus hygromává, esetenként generalizált hydropsszal társulvavagy anélkül. Az elváltozás ultrahang sajátosságai alapján sema kromoszóma-rendellenességek incidenciája, sem a prognózisnem ítélhetyo meg.
A kiszélesedett tarkóredyo nem csupán Down kórral, Turnerszindrómával és egyéb kromoszóma-rendellenességekkel hozhatóösszefüggésbe, hanem egy sor magzati malformációval ésgenetikai szindrómával is. Ezen rendellenességek incidenciájainkább a tarkóredyo vastagságától, mint annak morfológiaimegjelenési formájától függ. Ennek értelmében a tarkóredyovastagságának mérését lehet standardizálni és ezáltal auditálni,míg annak szubjektív alaki megjelenését nem.
24 A 11–13+6 hetes ultrahang
Tarkóred yo – definíció• Az els yo trimeszterben a magzati tarkó régiójában megfigyel-
het yo subcutan folyadékgyülem ultrahangképét nuchalis trans-zlucenciának (nyaki áttetsz yoség), továbbiakban magyarultarkóred yonek nevezzük.
• A tarkóred yo kifejezés használatos, amely nem tükrözi aképlet szeptáltságát, illetve hogy a folyadékgyülem az egészmagzatot körbeöleli-e vagy sem.
• A kromoszóma-rendellenességek és egyéb eltérésekincidenciája a folyadékgyülem vastagságával, és nem annakmegjelenésével mutat szoros összefüggést.
• A második trimeszterben a tarkóred yo általában felszívódik,esetenként átalakul vagy nyaki ödémává vagy cystikushygromává, amely utóbbihoz generalizált hydrops társulhat.
A tarkóredyo mérése
A tarkóredyo megbízható méréséhez elengedhetetlen a célirányosképzés és a standardizált vizsgálati módszer szigorú betartása,mert csak így biztosítható a különböz yo vizsgálók között azeredmények egységessége és összehasonlíthatósága.
Terhességi kor és fejtetyo-far távolság (CRL)
A magzati tarkóredyo mérésének optimális ideje a terhesség 11.hetétyol a 13. hét +6. napig terjedyo idyoszak. A legkisebb magzatifejtetyo-far távolság 45 mm, míg a legnagyobb 84 mm lehet.
Két magyarázata van annak, hogy a 11. hét a legkorábbi idyo,amikor a tarkóredyo mérés javasolt. Egyrészt egy szyur yovizs-gálatnak csak akkor van értelme, ha pozitív szyurési eredményesetén rendelkezésre áll egy diagnosztikus teszt, márpedigtudjuk, hogy a 11. hétnél korábban elvégzett CVS emeli avégtag-amputációk gyakoriságát. Másrészt, számos major
251. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
magzati anomália is felismerhetyo, ha a terhességi kor legalább 11hét. Például az acrania és az anencephalia diagnózisa nemállítható fel biztonsággal a 11. terhességi hét el yott, mert akoponya csontosodása ennél korábban még nem ítélhet yo meg. Anégyüreg yu szív és a fyo ver yoerek vizsgálata csak a 10. hét utánlehetséges. A 8–10. hetek között minden magzatbanmegfigyelhetyo a középbél élettani herniációja, ami a köldökzsinóreredésénél elhelyezkedyo hyperechogén terimeként ábrázolódik.Ebben a terhességi korban tehát az exomphalos diagnózisa vagykizárása sem végezhetyo el biztonsággal. A 10. héten csak amagzatok felében ábrázolható a húgyhólyag, míg a 11. hétenugyanez már 80%-ban, a 12. héten pedig csaknem 100%-banlehetséges.
A tarkóredyo mérésének fels yo határa 13 hét és 6 nap, és enneka korlátnak szintén számos magyarázata van. Egyfelyol a betegmagzatot hordozó terhesek számára ezáltal lehetyové válik aterhesség els yo trimeszterben történ yo befejezése, a nagyobb fizikaiés lélektani megterhelést jelentyo második trimeszter helyett.Másfelyol, a kóros folyadékgyülem gyakorisága az aneuploidmagzatokban kisebb a 14–18. terhességi hetek között, mint a14. hetet megelyozyoen. További magyarázat, hogy a tarkóredyosikeresen mérhetyo a 10–13. hetek között az esetek 98–100%-ában, a 14. héttyol viszont már csak 90%-ban, mert ebben korbana magzatok egyre nagyobb hányada helyezkedik el függ yolegesenaz anyaméhben, ami korlátozza a megfelelyo síkban történ yo méréskivitelezését.
Kép és mérés
A magzati tarkóredyo mérésére során használt ultrahangkészüléklegyen alkalmas jó min yoségyu, nagy felbontású képalkotásra,rendelkezzen video-loop (kép-visszapörgetési) funkcióval, éslegyen alkalmas felnagyított képen tizedmilliméter pontosságú
26 A 11–13+6 hetes ultrahang
mérésre a kaliperek (mér yokeresztek) megfelel yo helyezésével. Amagzati tarkóredyo az esetek kb. 95%-ában sikeresen megmérhetyohasi fejjel; a maradék 5%-ban hüvelyi ultrahangvizsgálatszükséges. A hasi és hüvelyi ultrahangvizsgálatok eredményeihasonlóak.
A tarkóred yo mérésére használt képbeállítás csak a magzati fejetés a mellkas fels yo részét ábrázolja (8a. ábra). A nagyítás a lehetyolegnagyobb mérték yu legyen, legalább akkora, hogy a kalipereklegkisebb elmozdulása legfeljebb 0.1 mm változást jelentsen. Anagyítás akár a kép kimerevítését megelyozyoen, akár azt követyoentörténik– fontos, hogy a gain (képeryosítés) mértékét csökkentsük.Ez segít elkerülni, hogy a tarkóredyo nagyságát kisebbnek mérjük,mivel a határoló vonalak szélén jelentkezyo (magas képeryosítésb yolszármazó) fátyolos zóna vastagságát csökkenti.
A magzati CRL méréshez hasonlatosan, tökéletes median-sagittalis képen, nyugalmi testhelyzet yu magzaton végezzük ela tarkóredyo mérését. Hátrafeszített nyaki helyzetben akár0,6 mm-rel nagyobb, míg er yosen a mellkasra hajtott fej eseténa valóságosnál akár 0,4 mm-rel kisebb értékeket mérhetünk.
Nagy körültekintéssel kell elkülöníteni a magzat b yorét és azamniont, ugyanis ebben a terhességi korban mindkét képletvékony membránként ábrázolódik (8a. ábra). Ez lehetyové válik,ha várakozunk a spontán magzati mozgásra, amikor a magzatelemelkedik az amnionról. Hasonló hatást érhetünk el, hamegkérjük a terhest, hogy köhintsen vagy szabad kezünkkelfinoman megkopogtatjuk a terhes hasát.
A tarkóredyo vastagságának meghatározásához a magzat b yore és anyaki gerincet határoló lágyrész között elhelyezkedyo subcutanfolyadékgyülem legnagyobb vastagságát mérjük a median-sagittális síkban (8a. ábra). A kalipereket úgy kell elhelyezni,hogy azok egymás felé tekintyo határoló felszínei a tarkóredyot
271. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
határoló képletek felszíneivel egybeessenek – ezáltal alig láthatóklegyenek-, és ne szabadon ússzanak a tarkótáji folyadékgyülem-ben. A vizsgálat során több mérés végzendyo, amelyek közül atechnikailag tökéletes, legnagyobb értéket mutató mérést kell akockázatszámításhoz alapul venni.
Az esetek mintegy 5–10%-ában a köldökzsinór a magzat nyakakörül látható, ami tévesen nagy tarkóred yo vastagságot eredmé-nyezhet. Ilyen esetekben a köldökzsinór alatt és felett elvégzettmérések eltér yo értékeket mutatnak, ezért a kockázatszámoláshozezen értékek átlagát vesszük számítási alapul (8f. ábra).
A tarkóredyo vastagságát nem befolyásolja szignifikánsan azetnikai hovatartozás, a korábbi terhességek vagy szülésekszáma, a dohányzás, a diabetes, a fogamzás módja (valamilyenasszisztált reprodukciós technika alkalmazásával), hüvelyi vérzéskoraterhességben, illetve a magzat neme.
A tarkóredyo mérése során az intra és interobserver különbségekaz esetek 95%-ában 0,5 mm-nél kisebbek.
A normálistól eltéryo mérések
A tarkóredyo a fejtetyo-far (CRL) hosszal arányosan változik,ezért annak eldöntésében, hogy egy adott NT érték nagyobb-e,elengedhetetlen a terhességi kor figyelembe vétele. Egy 96,127terhesség adatait feldolgozó tanulmány szerint a tarkóredyo45 mm-es CRL-hez tartozó középértéke 1,2 mm, a 95-öspercenti 2,1 mm, ugyanakkor a 84 mm-es CRL-hez tartozóhasonló határértékek 1,9 mm és 2,7 mm. (Snijders és mtsai1998).
Kromoszóma-rendellenességek sz yurése során a terhes egyénikockázatának kiszámításához az anyai életkorból és a terhességi
28 A 11–13+6 hetes ultrahang
korból levezethet yo alap (a priori) kockázatot megszorozzuk egyvalószínyuségi hányadossal, amely az adott magzatnál mért tarkó-redyo vastagságának az adott CRL–hez tartozó NT középértéktyolvaló eltérésétyol függ (delta eltérés mm-ben) (9–11. ábrák).
(a) (b)
(c) (d)
(e) (f)
8.ábra: 12 hetes magzat ultrahangképe. Mind a hat képen megfelel yo sagittális metszetet láthatunk. Az(a) kép alkalmas a tarkóredyo mérésére, mert csak a magzati fej és mellkas felsyo része látható, valaminta vékony nyaki membrán az amniontól jól elkülönülve ábrázolódik. A (b) képen a nagyítás mértéke túlkicsi a tarkóred yo pontos méréséhez. A (c) képen a magzat nyaka túlságosan hátrafeszített, míg a (d)képen túlságosan elyorehajtott helyzetben van. Az (e) képen a tarkóred yo maximális értékét kell mérni.Az (f) képen a köldökzsinór látható a magzat nyaka körül. Ilyen esetben a köldökzsinór fölött és alattvégzett két mérés átlagát vesszük alapul kockázatszámoláshoz.
291. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Az anyai szérum markerekkel történ yo biokémiai sz yurés során azegyes markerek szintjének terhességi kortól függ yo változását másmódszerrel értékelik. Az eljárás során a mért koncentráció azazonos korú élettani terhességek középértékének többszöröseként(MoM – Multiple of Median) kerül megadásra. Valójában a21-es triszómiás és élettani terhességek szérum paramétereinek
10. ábra: A tarkóredyo vastagság adott CRL-re vonatkozó normál medián értéktyol való eltérésénekeloszlása normál terhességekben (fekete oszlopok) és 326 Down kóros magzatban (szürke oszlopok)
9. ábra: 21-triszómiás magzatok tarkóredyo vastagságának eloszlása 326 eset mérése alapján az adottCRL-hez tartozó normál értékekhez viszonyítva (95-ös és 5-ös percentiek).
35 45 55 65 75 850,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
CRL (fejteto-far távolság mm-ben)
Tar
kóre
dova
stag
ság
(mm
)
0
5
10
15
20
25
-1 0 1 2 3 4 5 6
Tarkóredo vastagságának eltérése (mm)
Gya
kori
ság
(%)
30 A 11–13+6 hetes ultrahang
log10(NT MoM) Gauss eloszlása kerül meghatározásra, majdegy adott MoM értékhez tartozó eloszlások magasságával(ami megfelel a 21-es triszómia valószínyuségi hányadosának)módosítjuk az anyai életkorból levezethetyo háttér (a priori)kockázatot, és így kapjuk meg az aktuális egyéni kockázatot.
Amennyiben az NT-n alapuló sz yurésre a Delta módszert alkal-mazzuk, úgy pontos, egyénre szabott kockázatok számíthatók(Spencer és mtsai 2003). Ezzel ellentétben a MoM módszerutólagos elemzése bebizonyította, hogy erre a MoM mórszeralkalmatlan, mert a módszer kidolgozásához felhasznált háromalaphipotézis közül egyik sem érvényes. El yosorban, a normálpopulációban sem az NT MoM értékek, sem a log10(NTMoM) eloszlások nem mutatnak Gauss eloszlást. Másodsorbana standard deviációk (SD) nem maradnak állandóak a terhességfolyamán, harmadszor; a 21 triszómiás terhességek MoMközépértéke a normál terhességek mediánjának nem egy állandórésze. Ezért a MoM módszer alkalmazása az egyéni kockázatotjelent yosen túlbecsüli a 11. terhességi héten, míg a 13. terhességihéten jelentyosen alábecsüli.
11. ábra: 21-es triszómia valószínyuségi hányadosai az adott CRL-hez tartozó tarkóredyo vastagságközépértékt yol való eltérés függvényében.
0
10
20
30
40
50
60
-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5
Tarkóredo vastagságának eltérése (mm)
Val
ószí
nusé
gi h
ánya
dos
311. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Tarkóred yo mérése• A terhességi kor a 11. hét és 13. hét 6 nap között, a CRL 45
és 84 mm között legyen.• A tarkóred yo vastagságát median-sagittalis metszetben, a
magzat neutrális helyzetében kell megmérni.• A tarkóredyo mérésére használt kép nagyítása olyan mérték yu
legyen, melyen csak a magzati fej és mellkas láthatók. Anagyítás mértéke a lehet yo legnagyobb legyen, így a kalipereklegkisebb elmozdulása 0,1 mm-nek felel meg.
• A b yor alatti laza köt yoszövetnek a legnagyobb vastagságátkell mérni a b yor és a nyaki gerinc feletti lágyrészek között.Elengedhetetlen a magzati b yor és az amnion biztonságoselkülönítése.
• A kalipereket a tarkóredyot határoló vonalak felszínére kell tennioly módon, a kaliperek vízszintes vonala alig legyen látható,mert azok egymás felé tekint yo felszí szinte egybeolvadnak ahatároló vonalakkal, és nem a folyadékban vannak.
• A vizsgálat során egynél több mérést kell végezni, majd atechnikailag tökéletes mérések közül a legnagyobb értéket kella tarkóred yo vastagságának venni.
A tarkóredyo mérésének tréningje és min yoségbiztosításaA jó klinikai gyakorlatnak alapfeltétele a szonográfusok megfelelyoképzése és a standard vizsgálati protokoll szigorú betartása. Ezentúlmen yoen a sz yur yoprogram sikere feltételezi egy, az eredményeketés a képek min yoségét auditáló rendszer meglétét.
Minden szonográfusnak, aki magzati ultrahangvizsgálatot végeztudnia kell megbízhatóan mérni a magzati CRL-t és megfelel yosagittalis síkban ábrázolni a magzati gerincet. Mindazok, akikképesek erre, néhány óra gyakorlással a tarkóredyo mérésénekhelyes technikáját is elsajátíthatják. Ugyanakkor a tarkóredyomérésének készsége gyakorlással tovább javítható. Jó eredményekvárhatóak legalább 80 hasi illetve 100 hüvelyi ultrahangvizsgálatsorán elvégzett tarkóredyo mérést követyoen.
32 A 11–13+6 hetes ultrahang
Számos tanulmány igazolta, hogy a mérések és a képekrendszeres auditálása szükséges minden centrum munkájánakmin yoségi ellen yorzéséhez, és ez lehetyoséget ad azon szonográfusokazonosítására, akiknek az eredményei eltérnek az átlagtól. Avizsgálati eredmények szórása (inter-examination variation) akezdeti tanulási idyoszakot és a szonográfusok egyéniteljesítményének visszajelzését követyoen jelentyosen csökken.
A Fetal Medicine Foundation (FMF – Fetal MedicineAlapítvány) egy Angliában bejegyzett alapítvány, amelykidolgozta a tarkóredyo mérésén alapuló sz yurés klinikaibevezetését, és az eljárás minyoség-ellen yorzését. A képzés egyelméleti kurzusból, a tarkóredyo mérésének gyakorlati képzéséb yol,valamint a méréseket igazoló napló készítéséb yol áll. Ezeket aképeket az alábbi kritériumok szerint értékelik: megfelel yo-e anagyítás mértéke, valamint az ábrázolt sagittális sík, a fej neutrálishelyzetben van-e, az amnion elkülönül-e a magzati b yortyol,valamint a kaliperek megfelelyo helyen vannak-e. A folyamatosmin yoség-ellenyorzés a tanúsított operátorok NT méréseinekszórása és a benyújtott mintaképek értékelése révén valósul meg.
A tarkóred yo mérés oktatása és min yoség-ellen yorzése• A jó klinikai gyakorlat (GCP – Good Clinical Practice)
alapfeltétele a szonográfusok megfelel yo képzése, valamint azNT mérés standard módszerének szigorú betartása.
• A sz yur yoprogram sikeres meghonosításának feltétele arendszeres audit és a mérésre használt fotódokumentációfolyamatos ellenyorzése.
• A képzés egy elméleti kurzusból, az NT mérésére alkalmasbeállítások gyakorlati oktatásából, valamint mintaképekbenyújtásából áll.
• A folyamatos minyoség-ellen yorzés alapja az NT mérésekeloszlásának, valamint a sz yurésben részt vev yo szonográfusokáltal készített fotódokumentációból származó mintáknak azellenyorzése.
331. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
12. ábra: A magzati NT vastagság eloszlása. Az (a) ábra a helyes eloszlást mutatja, a (b) ábránalulbecsült méréseket láthatunk, míg a (c) ábrán túlbecsült mérések láthatók.
(a)
(b)
(c)
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
45 50 55 60 65 70 75 80 85
45 50 55 60 65 70 75 80 85
45 50 55 60 65 70 75 80 85
t -fCRL (fej eto ar távolság mm-ben)
t -fCRL (fej eto ar távolság mm-ben)
t -fCRL (fej eto ar távolság mm-ben)
Tar
kóre
do(m
m)
Tar
kóre
do(m
m)
Tar
kóre
do(m
m)
34 A 11–13+6 hetes ultrahang
NT vastagság és a kromoszóma-rendellenességek kockázata
Egy 1992-ben megjelent tanulmány beszámolt arról, hogy akaryotipizálás céljából végzett CVS (chorionboholy mintavétel)el yott végzett NT mérések során a kromoszóma-rendellenességethordozó magzatok jelentyos hányadában nagyobb NT értékeketmértek (Nicolaides és mtsai 1992).
Az 1990-es évek elején a fenti megfigyelést számos tanulmánymeger yosítette. A 17 tanulmány összesen 1690 esetében, amelybena tarkóredyo kiszélesedett volt, a kromoszóma-rendellenességekel yofordulási gyakorisága 29%-nak bizonyult (Nicolaides 2004).Ugyanakkor a kromoszóma-rendellenességek incidenciája meg-lehetyosen széles határok között mozgott, (11% és 88% között),aminek oka egyrészt a vizsgált populációk eltéryo anyai életkoreloszlása, és a kóros NT határérték (2 mm és 10 mm között)definíciójának különböz yosége.
Az 1990-es évek közepén végzett tanulmányok három fontostényt tártak fel: els yoként azt, hogy élettani terhességekben az NTvastagsága a terheségi korral arányosan növekszik; másodikkéntazt, hogy 21-es triszómia és más major kromoszóma-rendellenességek esetén az NT vastagabb; és harmadikként azt,hogy a triszómiák kockázata kiszámítható, ha az anyai életkorbólés terhességi korból származtatható háttérkockázat (a priori)mértékét megszorozzuk egy valószín yuségi hányadossal, amelyattól függ, hogy az NT mért vastagsága milyen mértékben tér elaz adott CRL-nek megfelelyo normál medián NT értékt yol(Nicolaides és mtsai 1994, Pandya és mtsai 1995).
Úgy becsülték, hogy ezek alapján egy 28 év átlagéletkorúterhespopuláció esetén, 1:300 rizikó-határértéket alkalmazvaa módszer a 21 triszómiás magzatok mintegy 80%-ánakkiemelésére alkalmas (5% fals pozitív arány mellett).
351. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
Tarkóred yo – egyéni kockázat számítása• Triszómiák kockázata kiszámítható, ha az anyai életkorból és
terhességi korból származtatható háttérkockázat (a priorikockázat) mértékét megszorozzuk az NT mérés alapjánszámított valószín yuségi hányadossal (likelihood ratio – LR).
• Az NT valószínyuségi hányadosa (LR) a CRL alapján számítottterhességi korhoz tartozó átlag NT értékt yol való eltérésmértékét yol függ.
A tarkóredyo (NT) szyurés alkalmazása a rutin klinikaigyakorlatban
Számos prospektív intervenciós tanulmány vizsgálta a tarkóredyomérésén alapuló szyur yomódszer rutin klinikai alkalmazását(Nicolaides 2004).
A tanulmányok egy részében a kiemelt populációt (amelyneka szyuryotesztje pozitív – screen positive), egy bizonyos NThatárérték alapján, más esetekben az anyai életkor valamint amért tarkóredyo vastagságnak (NT) az adott CRL-hez tartozóátlag NT értékt yol való eltérés mértékéb yol számított kombináltkockázat alapján határozták meg.
A tanulmányok legfontosabb eredményeit az alábbiakban lehetösszefoglalni: 1. Az esetek több, mint 99%-ában lehetséges volt atarkóredyo megmérése; 2. A fals pozitív ráta és a detekciós ráta(felismerési arány) között jelentyos eltérések voltak, ami a vizsgáltpopulációk eltéryo életkor eloszlásával, valamint eltéryo rizikóhatárértékek alkalmazásával magyarázható; 3. 200000 terhesség– közöttük több mint 900 eset 21 triszómiás magzat – összesítettadatai alapján, a NT mérés (5%-os fals-pozitív arány mellett) a21 triszómiás és egyéb major kromoszóma-rendellenességethordozó magzatok magzatok több, mint 75%-át kiemelte, illetve1%–os fals pozitív arány mellett a detekciós arány elérte a60%-ot. (Nicolaides 2004).
36 A 11–13+6 hetes ultrahang
Az eddig legnagyobb esetszámú, az FMF által koordinálttanulmányban az Egyesült Királyságban üzemel yo 22 centrum306 szonográfusa 100311 szinguláris terhesség adatit tanul-mányozta (Snijders és mtsai 1998). Minden esetben sikerenmérték a magzati CRL-t és tarkóred yot, majd az anyai életkor,terhességi kor és NT érték alapján egyéni kockázatszámítástvégeztek. A terhességek kimenetele 96127 esetben ismert,közöttük 326 Down kór és 325 egyéb kromoszóma-rendellenesség fordult elyo (3. táblázat). Az átlag terhességi kor12 hét, míg az átlag anyai életkor 31 év volt.
A 21 triszómia számított kockázata elérte, vagy meghaladta az1:300 arányt az élettani terhességek 8%-ában, a 21 triszómiásterhességek 82%-ában és az egyéb kromoszóma-rendellenességet
3. táblázat: A Fetal Medicine Foundation által koordinált multicentrikus tanulmány. Azon terhességekszáma, amelyekben a tarkóred yo (NT) nagysága meghaladta a 95-ös percentit és a 21-es triszómiaszámított kockázata, az anyai életkor, NT és CRL alapján számítva elérte, illetve meghaladta az 1:300-at (Snijders és mtsai 1998).
Magzati karyotipus n NT >95-ös perceti Rizikó ≥1:300
Normál 95476 4209 (4,4%) 7907 (8,3%)
21-es triszómia 326 234 (71,2%) 268 (82,2%)
18-es triszómia 119 89 (74,8%) 97 (81,5%)
13-as triszómia 46 33 (71,7%) 37 (80,4%)
Turner szindróma 54 47 (87,0%) 48 (88,9%)
Triploidia 32 19 (59,4%) 20 (62,5%)
Egyéb* 64 41 (64.1%) 51 (79,7%)
Összesen 96127 4767 (5,0%) 8428 (8,8%)
*Deléciók, részleges triszómiák, kiegyensúlyozatlan transzlokációk, szexkromoszómaaneuploidiák
371. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
hordozó magzatok 78%-ában. 5%-os fals pozitív arány melletta detekciós (felismerési) arány 77% volt (95%-os konfidenciatartomány 72–82%).
A spontán magzati veszteség kérdése
A kromoszóma-rendellenességek els yo trimeszteri sz yuréseszemben a második trimeszteri sz yuréssel, magában hordozza akorai diagnózis el yonyét, ami egyúttal a terhességmegszakításkevésbé traumatikus módszerének alternatíváját biztosítja a párokszámára. A módszer egy lehetséges hátránya azonban, hogyels yosorban azokat a kromoszóma-rendellenességeket hordozóterhességeket ismeri fel, amelyek természetszer yuen egyébként isnagyobb valószínyuséggel végzyodnének vetéléssel, spontánmagzati veszteséggel. Az érintett magzatok mintegy 30%-a elhalméhen belül a terhesség 12. és a 40. hete között. A kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok fokozott halandóságaminden terhességi sz yur yomódszer értékelését befolyásolja, így amásodik trimeszterben végzett biokémiai sz yurését is, hiszen a16. és 40. hét közötti magzati halálozás mintegy 20%.
A prenatális sz yur yovizsgálatokat végz yo tanulmányok alapján nemlehetséges meghatározni, hogy a 21-es triszómia miatt befejezésrekerült terhességek mekkora hányada végzyodött volnaélveszüléssel. Meg lehet azonban becsülni, hogyan változtatjameg a módszer alkalmazása a 21 triszómiás élveszülésekprevalenciáját. Ehhez össze kell hasonlítani a 21 triszómiásévleszületések számát az anyai életkor alapján várhatóprevalenciával, valamint a szyurt populáció anyai életkoreloszlásával. Az FMF tanulmányában az anyai életkor és magzatitarkóredyo vastagság alapján számított 1:300 kockázati határértékmellett a detekciós arány 82% volt 8%-os fals pozitív ráta mellett(Snijders és mtsai 1998). Ez alapján az várható, hogy a
38 A 11–13+6 hetes ultrahang
sz yur yomódszer alkalmazását követyo invazív diagnosztika, majd azérintett terhességek szelektív terminálása a Down kór élveszülésiprevalenciáját 78–82%-kal csökkentené.
Tarkóred yo – 21-es triszómia sz yurés hatékonysága• Több mint 200,000 terhesség, közöttük mintegy 900 eset
21 triszómiás terhesség adatait feldolgozó prospektív tanul-mányok bizonyították, hogy a magzati NT mérésén alapulósz yuréssel a Down kórt hordozó terhességek több mint75%-ának felismerése lehetséges 5% fals pozitív aránymellett.
• A kiszélesedett tarkóred yo alapján nem lehet elkülöníteni,hogy melyek azok a terhességek, amelyek spontán magzativeszteséggel végz yodnének.
• Az elsyo trimeszteri NT sz yurés során észlelt 21 triszómiásesetek felismerési aránya csak 2–3%-kal magasabb annál adetekciós rátánál, amit akkor kapnánk, ha csak a valóbanélve-születéssel végz yodyo eseteket vennénk számításba.
Megfigyelésen alapuló tanulmányok
A megbízható NT mérés feltétele a megfelel yo képzés, astandardizált vizsgálómódszer szigorú betartása, valamint aszonográfus motiváltsága. Mind a három feltétel jól demon-strálható azon intervenciós és obszervációs tanulmányokeredményeinek különböz yoségével. Az obszervációs tanulmányok-ban a szonográfusok feladata csak az NT mérési eredményekrögzítése volt, és a kiemelt terhesekkel a továbbiakban nemtörtént semmi (Nicolaides 2004). Míg az intervencióstanulmányok feldolgozott eseteinek mintegy 99%-ában sikerültmegmérni a tarkóred yo vastagságát, míg ugyanez az aránycsak 75% volt az obszervációs tanulmányokban. Ezentúlmen yoen, az intervenciós tanulmányokban a 21 triszómiásterhességek 76,8%-ában és a normál terhességek 4,2%-ában
391. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
mértek vastagabb NT értéket, ugyanakkor az obszervációstanulmányokban ezek az arányok 38,4% illetve 5% voltak.
Az obszervációs tanulmányokban a vizsgálatok egy részét nem amegfelel yo terhességi korban végezték, valamint a vizsgálatotvégzyo szonográfusoknak nem volt megfelelyo képesítésük az NTmérések kivitelezéséhez. Az egyik tanulmányban például aszonográfusok nem kaptak több idyot, mint amennyi a CRLméréshez szükséges, így a magzati NT-t csak az esetek mintegy66%-ában sikerült megmérni (Roberts és mtsai 1995). Egymásik tanulmányban az esetek 54%-ában a fejtetyo-far távolságkevesebb volt, mint 33 mm és a szonográfusok, akik 3 percetkaptak az NT megmérésére, a terhesek 42%-ánál nem tudtaksikeres mérést végezni (Kornman és mtsai 1996). Ezenmódszertani problémák különösen jól demonstrálhatók abbana tanulmányban, amelyben 47,053 szinguláris terhességbenvégeztek ultrahangvizsgálatot a 6–16. terhességi hetekben (Waldés mtsai 2003). A vizsgálatok 23%-ában nem született érvényesNT mérés, mert a vizsgálatokat nem a megfelel yo terhességikorban végezték, vagy a vizsgáló személy nem volt képes a mérésmegfelel yo kivitelezésére, vagy a rögzítésre került képek egyikesem volt megfelel yo minyoség yu.
Az obszervációs és intervenciós tanulmányok közötti jelentyoskülönbségekre szolgáltat további bizonyítékot Crossley és mtsai.(2002) tanulmánya. Ebben az obszervációs tanulmányban 17229 terhesség vizsgálata során 73%-ban mérték meg sikeresen azNT-t. Egy további tanulmányban, amelyben a vizsgálateredményét a terhesek meg is kapták, az esetek 99,8%-ábansikerült megmérni az NT vastagságot.
Tarkóredyo és anyai szérum biokémia
A triszómiás terhességekben az anyai szérum bizonyosfetoplacentáris termékeinek, többek között az AFP-nek, szabad
40 A 11–13+6 hetes ultrahang
b-hCG-nek, uE3-nak, inhibin A-nak és PAPP-A-nak akoncentrációja eltér a normálistól. A második trimeszterben5%-os fals pozitív ráta mellett, az anyai életkor és a fentiszérummarkerek különbözyo kombinációjával a 21 triszómiásmagzatok 50–75%-a szyurhetyo ki. Az els yo trimeszterben szintén5%-os fals pozitív ráta mellett az anyai életkor, szérum szabadb-hCG és PAPP-A kombinálásával az érintett terhességekmintegy 60%-a ismerhetyo fel. Ugyanakkor a biokémiai sz yurésszerves része a terhességi kor pontos meghatározásaultrahanggal, ugyanis ennek elmaradása a szyurés detekciós rátájátmintegy 10%-kal csökkenti.
Magzati NT és anyai szérum sz yurés az elsyo trimeszterben
A 12. terhességi héten a 21 triszómiás terhességekben az anyaiszabad b-hCG koncentrációja a normál kromoszóma-összetételyumagzatokhoz képest emelkedett (kb. 2,0 MoM), míg a PAPP-Aértéke alacsonyabb (kb. 0,5 MoM). A terhesség el yorehaladtával a21 triszómiás és a normál terhességekben mérhetyo szabad b-hCGértékek egyre fokozódó különbséget mutatnak, míg a PAPP-Aesetében a különbség csökkenését figyelhetjük meg. A szérum-markereknek ezen id yobeli variációját, egymással valamint azanyai testsúllyal mutatott kapcsolatukat, mind számba kell venniaz egyéni kockázat helyes kiszámítását célzó algoritmusokkidolgozása során.
Mivel nincs szignifikáns kapcsolat az NT és az anyai szérumszabad b-hCG vagy PAPP-A értékek között sem a 21 triszómiás,sem a normál karyotípusú magzatot hordozó terhességekben,az ultrahang- és biokémiai markerek kombinációjávalhatékonyabb szyur yomódszer áll rendelkezésünkre, mintha azokatönmagukban alkalmaznánk (Spencer és mtsai 1999). Hatprospektív tanulmány bizonyította a magzati NT és anyai szérumszabad b-hCG és PAPP-A kombinációján alapuló szyurés
411. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
megvalósíthatóságát és hatékonyságát. Az összesített adatbázis-ban 38,804 terhesség, közöttük 182 Down kóros szerepelt, és5%-os fals pozitív arány mellett a 21 triszómia detekciós aránya86% volt (Nicolaides 2004).
A 18-as és 13-as triszómia esetében mind a szabad b-hCG, minda PAPP-A szintje csökken, míg a szexkromoszómákrendellenességeiben az anyai szabad b-hCG szintje a normáltartományban van, de a PAPP-A alacsony. Apai eredetyutriploidiák esetében az anyai szérum szabad b-hCG jelentyosenmegemelkedik, a PAPP-A szintje viszont csak mérsékeltencsökken. Ezzel szemben az anyai eredet yu triploidia esetén minda szabad b-hCG, mind pedig a PAPP-A koncentrációjajelentyosen csökkent. Az anyai életkor, magzati tarkóredyo,valamint az anyai szérum PAPP-A és szabad b-hCG-n alapulósz yur yomódszer a fenti kromoszóma-rendellenességek mintegy90%-át képes felismerni a 21-es triszómia sz yuréséhez szükséges5%-os screen pozitív arány mindössze további 1%-os növeléserévén.
A biokémiai vizsgálatok területén jelentyos el yorelépést jelentett egyúj módszer bevezetése (random access immunoassay analyzertime-resolved-amplified-cryptate-emission alkalmazásával), amelya mintavételtyol számított 30 percen belül pontos és reprodukálhatóautomatizált eredményt szolgáltat. Ez a módszer tette lehetyové abiokémiai és ultrahangszyurés kombinálását, és ezzel egyidejyulega magzati kockázatbecslést és terhességi tanácsadást (OSCAR =One Stop Clinic for the Assessement of Risk) (Bindra és mtsai2002, Spencer és mtsai 2003b).
Magzati NT és anyai szérum szyurés a második trimeszterben
Azoknál a terheseknél, akik az els yo trimeszteri NT sz yuréstkövetyoen a második trimeszteri biokémiai sz yurést kérik, a
42 A 11–13+6 hetes ultrahang
kockázatszámítás során az a priori háttérkockázat megállapí-tásánál figyelembe kell venni az els yo trimeszterben végzett sz yuréseredményét. Az els yo trimeszteri magzati NT mérés és a másodiktrimeszteri anyai szérum biokémián alapuló kombinált sz yuréshatékonyságát vizsgáló prospektív tanulmányok adatai szerint5%-os fals pozitív arány mellett a módszer (hasonlóan az els yotrimeszteri kombinált sz yuréshez) a 21 triszómiás terhességek85–90%-át képes kisz yurni (Nicolaides 2004).
Az elsyo- és második trimeszteri sz yurés integrálása
Egy statisztikai modell alapján, amely az els yo trimeszteri magzatiNT-t és az anyai szérum PAPP-A-t a második trimeszteri szabadb-hCG-vel, uE3-vel és inhibin A-val kombinálta, 5%-os falspozitív arány mellett a 21-es triszómia szyurési hatékonysága eléria 94%-ot (Wald és mtsai 1999). Ez a javasolt sz yur yomódszerfeltételezi a terhes n yo teljes együttmyuködését. Eszerint egyrészthajlandó egy olyan kétlépcs yos sz yurésben részt venni, amelyben akét vizsgálati id yopont között átlag egy hónap telik el. Másrészttörténik egy ultrahangvizsgálat, amelynek során semmiféleinformációt nem kap a magzatáról. Harmadrészt elfogadja, hogya diagnózis felállítása és az esetleges következményes terhesség-megszakítás csak a második trimeszterben történhet. Ezekalapján feltételezhetyo, hogy még abban az esetben is, ha a kés yobbiprospektív tanulmányok meger yosítik ezen feltételezett modellszámításait, széles kör yu klinikai elterjedése és bevezetése akkorsem várható.
Az integrált teszt logisztikai nehézségeire világít rá az amulticentrikus obszervációs tanulmány (SURUSS), amely a21-es triszómia els yo és második trimeszteri szyurését vizsgálta(Wald és mtsai 2003b). A tanulmány célja a magzati tarkóred yo
431. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
mérése volt az els yo trimeszterben, illetve anyai szérum ésvizeletminták vizsgálata az els yo és második trimeszterekben. Abeavatkozás indikációját a második trimeszteri szérum vizsgálateredménye alapján állították fel, és minden adatot retrospektívmódon értékeltek. A tanulmányban résztvevyo 47,053 terhesnekazonban csak 60%-a vett részt a protokoll szerinti valamennyivizsgálaton. A tanulmányban 101 Down kóros magzat volt, decsak 75 esetben készítettek megfelelyo min yoség yu NT képet atarkóred yor yol. Az adatokat egy statisztikai modell kidolgozásáhozhasználták fel, amely szerint 5%-os fals pozitív arány mellett azintegrált teszt képes lenne a 21 triszómiás magzatok 93%-ánakkiszyurésére. Feltételezhetyo azonban, hogy a modell pontatlan. Ígypéldául 5%-os fals pozitív arány mellett a kettyos, hármas illetvea négyes teszt detekciós arányait 71%-ban, 77%-ban illetve83%-ban adják meg, amely értékek jelent yosen magasabbak amunkacsoport korábbi publikációjában közölt prospektív sz yurés61%, 66%, illetve 75%-os értékeinél (Wald és mtsai 2003b).
Az USA-ban végzett hasonló tanulmány (FASTER tanulmányMalone és mtsai 2004), 33,557 terhesség, közöttük 84 Downkóros eset komplett els yo és második trimeszteri adatai alapján azttalálta, hogy a 21 triszómiás magzatok 90%-a kisz yurhetyo 5,4%-osfals pozitív arány mellett.
Más prospektív tanulmányok bebizonyították, hogy ezek adetekciós arányok az els yo trimeszteri magzati NT mérés és anyaibiokémia (szabad b-hCG és PAPP-A) sz yurés kombinációjával iselérhetyok (Bindra és mtsai 2002, Spencer és mtsai 2003b). Afentiek alapján nyilvánvaló tehát, hogy a szyurés folyamán sokkalinkább a kromoszóma-rendellenességek korai felismerésétszolgáló ultrahang és biokémiai vizsgálómódszerek magasszínvonalának biztosítására kell fokozott figyelmet fordítani,mintsem olyan elméleti modellek kifejlesztésére, amelyek a
44 A 11–13+6 hetes ultrahang
második trimeszterre tolják ki a diagnózist, és mindezek mellett aklinikai gyakorlatba történ yo bekerülésük valószínyusége kicsi.
Sz yurés tarkóred yo mérés és anyai szérum biokémiai vizsgálatalapján• A 21 triszómiás terhességekben összehasonlítva az élettani
terhességekkel, a terhesség 11–13+6 hetében az anyai szérumszabad b-hCG koncentrációja magasabb (kb. 2 MoM), míga PAPP-A szintje alacsonyabb (kb. 0,5 MoM).
• Nincs szoros összefüggés a magzati NT és az anyai szérumszabad b-hCG illetve PAPP-A szintje között sem a 21 trisz-ómiás, sem a normál karyotípusú magzatot hordozó terhessé-gekben. Az ultrahang és biokémiai markerek kombinálásávalhatékonyabb sz yurés érhet yo el, mint az egyik vagy másikmódszer önálló alkalmazásával.
• Több mint 50000, közöttük több, mint kétszázötven 21triszómiás terhesség adatit feldolgozó prospektív tanulmánybizonyította, hogy a magzati NT mérés akár az els yo, akára második trimeszteri anyai biokémiai vizsgálat kombiná-ciójával, 5%-os fals pozitív arány mellett a 21 triszómiásmagzatok 85–90%-át képes kisz yurni.
• A 18-as és 13-as triszómia esetében mind a szabad b-hCG,mind a PAPP-A szintje csökkent. A szexkromoszómák rendel-lenességei esetén az anyai szabad b-hCG szintje normáltartományban van, míg a PAPP-A alacsony. Apai eredet yutriploidia esetén az anyai szabad b-hCG szintje jelent yosenmegemelkedik, míg a PAPP-A csak enyhén csökken. Anyaieredet yu triploidia mind az anyai szabad b-hCG, mind aPAPP-A szintjének jelent yos csökkenésével jellemezhet yo. Amagzati NT mérésen és az anyai szérum szabad b-hCGés PAPP-A szintjén alapuló kombinált sz yurés a 21 triszómia5%-os fals pozitív rátájának további 1%-os növelésével ezenkromoszóma-rendellenességek mintegy 90%-ának felismerésétteszi lehet yové.
451. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
TERHESEK VÉLEMÉNYE AZ ELSy0 ILLETVE A MÁSODIK TRIMESZTERISZ yURÉSRy0L
Azok a tanulmányok, amelyek azt vizsgálták, hogy a terhesekaz els yo illetve a második trimeszteri sz yurést preferálják, arra akövetkeztetésre jutottak, hogy az érintettek túlnyomó többségeaz els yo trimeszteri sz yurést részesíti el yonyben. A magzati NTmérésen alapuló sz yurés egyik kritikája szerint a kisz yurt terhesekegy része feleslegesen kényszerül invazív diagnosztikára, és végüla terhesség megszakításáról történ yo döntéshozatalra azokban aterhességekben, amelyek kés yobb úgyis spontán vetélésselvégz yodnének. Egy tanulmány adatai szerint a n yok 70%-a aztállította, hogy még abban az esetben is az NT-mérésen alapulóels yo trimeszteri sz yurést választaná, ha minden, ezen módszerrelfelismert 21 triszómiás magzatot hordozó terhesség spontánvetélés áldozata lenne még a második trimeszter el yott (Mulveyand Wallace 2000). A n yok a terhesség kimenetelétyol függetlenültudni akarták, hogy a magzatuk Down szindrómás-e, és eztnagyra értékelték egy esetleges spontán vetélés esetén is, úgyminta vetélés okára vonatkozó háttérinformációt.
Az autonómia tiszteletben tartásának klinikai jelentyosége
Az autonómia tiszteletben tartása mind a medicinában, mind ajoggyakorlatban központi alapelv. Ezen etikai elv kötelezi azorvost, hogy megismerje és végrehajtsa a páciens kívánságát. Azels yo trimeszteri sz yurés választásának autonómiája kettyosjelentyoséget hordoz. Els yoként, a magzati rendellenesség koraifelismerésének és a terhesség korai terminálásának lehetyoségenagy fontosságú sok terhes számára. Másodsorban, az els yotrimeszteri sz yurés meger yosítést nyújt a terhesek döntyohányadának, akik, ha a sz yurés eredménye alacsony kockázatotmutat, nem kívánnak invazív diagnosztikát igénybe venni.
46 A 11–13+6 hetes ultrahang
Mindezek következményként, a magas színvonalú els yotrimeszteri sz yurés jelentyosen el yosegíti a terhesek önrendelkezésijogának érvényesítését (Chasen és mtsai 2001).
A n yok választása• A terhesek túlnyomó többsége az els yo trimeszteri sz yurést és
prenatális diagnosztikát részesíti el yonyben a másodiktrimeszterivel szemben.
471. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben
IRODALOM
Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessmentof risk for trisomy 21 at 11–14 weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies.Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:219–25.
Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consentfor sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J UltrasoundMed 2001;20:1147–52.
Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasoundand biochemical screening for Down’s syndrome in the first trimester: a Scottishmulticentre study. BJOG 2002;109:667–76.
Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports,London Hospital 1866;3:259–62.
Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternalage intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn1994;14:729–38.
Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A.Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormali-ties in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn1996;16:797–805.
Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, ésmtsai. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results ofthe NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1.
Mulvey S, Wallace EM. Women’s knowledge of and attitudes to first and secondtrimester screening for Down’s syndrome. BJOG 2000;107:1302–5.
Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency:ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ1992;304:867–89.
Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screen-ing for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101:782–6.
Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers ofchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(1):45–67 Review
Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetaltrisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeksof gestation. BJOG 1995;102:957–62.
Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translu-cency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102:381–5.
48 A 11–13+6 hetes ultrahang
Snijders RJM, Sebire NJ, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age and gestationalage-specific risks for chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10:356–67.
Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultra-sound markers for fetal chromosomal defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing,1996, pp109–13.
Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre projecton assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.
Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age andgestation- specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167–70.
Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program fortrisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum freeß-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231–7.
Spencer K, Bindra R, Nix ABJ, Heath V, Nicolaides KH. Delta- NT or NT MoM: whichis the most appropriate method for calculating accurate patient-specific risks fortrisomy 21 in the first trimester? Ultrasound Obstet GynecoI 2003a;22:142–8.
Spencer K, Spencer CE, Power M, Dawson C, Nicolaides KH. Screening for chromo-somal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serumbiochemistry in a one stop clinic: A review of three years prospective experience.Br J Obstet Gynaecol 2003b;110:281–6.
Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomisedcontrolled trial of genetic amniocentesis in 4,606 low-risk women. Lancet1986;1:1287–93.
Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on thebasis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med1999;341:461–7.
Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM; SURUSSResearch Group.First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome:the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). HealthTechnol Assess 2003a;7:1–77.
Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK. Antenatal screening for Down’s syndrome withthe quadruple test. Lancet 2003b;361:835–6.
492. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
2
KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK ULTRAHANG JELEI
Minden kromoszóma-rendellenesség egy sor sajátos, ultrahang-gal detektálható eltéréssel, szindrómajeggyel jellemezhetoy. Eza fejezet a 21-es triszómia és más major kromoszóma-rendellenességek elsoy és második trimeszteri ultrahang-jellemzoy itmutatja be.
ULTRAHANGVIZSGÁLAT AZ ELSOy TRIMESZTERBEN
A terhesség 11–13+6 hetében minden major kromoszóma-rendellenességre jellemzoy a kiszélesedett magzati tarkóredoy(Snijders és mtsai 1998). A 21-es, 18-as and 13-as triszómiákesetében a tarkóredoy megvastagodása hasonló mértéket mutat.Az ezen kromoszóma-rendellenességekre jellemzoy NT átlaga anormál terhességek megfeleloy CRL méretéhez tartozó NT edián-ját átlagban 2,5 mm-rel haladja meg. Turner szindróma esetébena tarkóredoy vastagsága a normál mediánt kb. 8 mm-rel lépi túl.
A fokozott NT vastagság mellett, 21-es triszómia esetében 60–70%-ban hiányzik a magzatok orrcsontja, 25%-ban rövid amaxillájuk és kb. 80%-uknál kóros áramlás detektálható a ductusvenosusban. 18-as triszómiában korai növekedési retardációtfigyelhetünk meg, ezek a magzatok hajlamosak bradycardiára,továbbá az esetek 30%-ában exomphalos, 55%-ában hiányzóorrcsont és 75%-ában csak egy köldökartéria figyelhetoy meg.13-as triszómia esetén a magzatok 70%-a tachycardiás, korai
50 A 11–13+6 hetes ultrahang
növekedési retardáció és megacystis észlelhetoy, továbbá az esetekmintegy 40%-ában holoprosencephalia vagy exomphalos látható.Turner szindróma esetén a magzatok 50%-a tachycardiás és korainövekedési retardáció jelentkezik. Triploidiára jellemzoy a korai,aszimmetrikus növekedési retardáció, az esetek 30%-ában brady-cardia, 40%-ában holoprosencephalia, exomphalos vagy hátsókoponyagödör-cysta, és 30%-ában a placenta molás elfajulásafigyelhetoy meg.
Hiányzó magzati orrcsont
1866-ban Langdon Down írta le, hogy a 21 triszómiás betegekközös jellemzoy je a kis orr. A Down szindrómások antropometriásvizsgálata alapján ezen személyek orrgyöke az esetek 50%-ábankórosan rövid (Farkas és mtsai 2001). Hasonlóképpen a 21triszómiás abortumok post mortem radiológiai vizsgálata azesetek 50%-ában az orrcsont csontosodásának elmaradásáról,illetve hypoplasiajáról számol be. A terhesség 15–24. hete közöttvégzett ultrahang tanulmányok szerint a 21 triszómiás magzatokmintegy 65%-ának az orrcsontja hypoplasiás vagy hiányzik.
A terhesség 11–13+6 hetében végzett ultrahangvizsgálat során amagzati orrcsont jól ábrázolható (Cicero és mtsai. 2001) (1. és2. ábra). Számos, a kérdéssel foglalkozó tanulmány, szoroskapcsolatot tárt fel a 21-es triszómia illetve más kromoszóma-rendellenességek és a terhesség 11+13+6 hetében végzett ultra-hangvizsgálat során a magzati orrcsont hiánya között (Nicolaides2004). Ezen tanulmányok összesített adatai szerint összesen15822 terhesség ultrahangvizsgálata során a magzati profil azesetek 97,4%-ában sikeresen ábrázolható. A kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok 1,4%-ában, míg a 21triszómiás magzatok 69%-ában hiányzott az orrcsont.
A fenti tanulmányok fontos tanulsága volt, hogy az orrcsonthiányának incidenciája a CRL növekedésével arányosan csökken,míg a kiszélesedett tarkóredoy arányosan gyakoribb, továbbá
512. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
gyakrabban figyelhetoy meg az afro-karib, mint a kaukázusipopulációban. Következésképpen a 21-es triszómia kockázat-számítása során ezeket a társult faktorokat figyelembe kell venni(Cicero és mtsai. 2004.).
Elsoy trimeszteri ultrahang és biokémiai integrált szûrés
Egy eset-kontroll tanulmány száz eset 21 triszómiás valamint 400eset kromoszóma-rendellenességet nem hordozó egyes terhességadatait dolgozta fel a 11–13+6 héten, és a magzati NT,az orrcsont jelenléte vagy hiánya, valamint az anyai szabad b-hCG-n és PAPP-A-n alapuló szuyroymódszer hatékonyságátvizsgálta a 21-es triszómiára vonatkozóan (Cicero és mtsai 2003).Számításaik alapján a fenti kombinált módszerrel 5%-os falspozitív ráta mellett a 21 triszómia felismerési aránya 97% volt.
1. ábra: Triploidiás magzatok CRL hossza egészséges magzatok referencia/tartományának függvényében(átlag, 95-ös és 5-ös percentiek).
70 75 80 85 90 95 100
30
40
50
60
70
80
90
100
20
t-f
CR
L (
fej
eto
artá
vols
ágm
m-b
en)
Terhességi kor (nap)
52 A 11–13+6 hetes ultrahang
Az orrcsont vizsgálata• A terhességi kor 11–13+6 hét között, a magzati CRL 45 és
84 mm között legyen.• Az ultrahang kép nagyítása akkora legyen, hogy azon csak a
magzat feje és a mellkas felsoy része legyen látható.• A magzati profilt median-sagittalis metszetben ábrázoljuk, a
transzducer párhuzamos a magzat orrával.• Az orr ábrázolása során három határozott vonal látható.
A felsoy vonal a boyrnek felel meg, az alsó, vastagabb ésechogénebb vonal maga az orrcsont. Egy harmadik vonal,amelyik a boyr folytatásaként mutatkozik csak annálmagasabban helyezkedik el, az orr hegyét jelzi.
• A 11–13+6 hét között a magzati profil az esetek 95%-ábansikeresen vizsgálható.
• A kaukázusi populációban, kromoszóma-rendellenességetnem hordozó magzatokban az orrcsont kevesebb, mint 1%-ban, míg az afro-karib populációban kb. 10%-ban hiányzik.
• A 21 triszómiás magzatok 60–70%-ában, a 18 triszómiásmagzatok 50%-ában és a 13 triszómiás magzatok 30%-ábanhiányzik az orrcsont.
• 5%-os fals pozitív arány mellett a tarkóredoy és az orrcsontultrahang-vizsgálatának valamint az anyai szérum PAPP-A ésszabad b-hCG szérumszintjének kombinációjával elméletilega 21 triszómiás magzatok több mint 95%-a kiszuyrhetoy.
• Elengedhetetlen, hogy a fenti kockázatszámítási módszertalkalmazó szonográfus a vizsgálat kivitelezéséhez megfeleloyépzésben részesüljön és rendelkezzen erroy l szóló megfeleloytanúsítvánnyal.
Fejtetoy-far távolság
Mind a 18-as triszómiára, mind a triploidiára közepes súlyosságúnövekedési retardáció jellemzoy, ugyanakkor 13- as triszómia ésTurner szindróma esetében csak enyhe retardációt figyelhetünkmeg, ugyanakkor a 21 triszómiás magzatok növekedése közelnormál ütemet mutat (1. ábra; Nicolaides és mtsai. 1996).
532. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
Fejtetoy -far távolság és kromoszóma-rendellenességek• Mind a 18-as triszómiára, mind a triploidiára közepes
súlyosságú növekedési retardáció jellemzoy.• A 13-as triszómia és Turner szindróma esetében enyhe
retardációt figyelhetünk meg.• A 21-es triszómia esetében a növekedési ütem közel normális.
Maxilla hosszLangdon Down megfigyelte, hogy a késoybb róla elnevezettbetegségben szenvedoyk “arca lapos”. Ez a felsoy állkapocscsontcsökkent fejloydésének lehet a következménye. Down szindrómásszemélyek antropometriás és radiológiai vizsgálata bizonyította,hogy az esetek kb. 50%-ában a maxilla hypoplasiás (Farkas ésmtsai 2001).
Megfeleloy gyakorlattal a magzati maxilla vizsgálata könnyenkivitelezhetoy a terhesség 11–13+6 hetében (Cicero és mtsai2004). A vizsgálat során a magzati profil beállításából atranszducert enyhén oldalra billentve látótérbe hozzuk a maxillátés a mandibulát úgy, hogy egyszerre legyenek láthatók a proces-sus condylaris és a ramus mandibulae (2. ábra). Kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok esetén a maxilla aterhességi korral lineárisan noy , a CRL minden 1 mm-esnövekedésével a maxilla hossza kb. 0,1 mm-rel. A 21 triszómiásmagzatok esetén a maxilla hosszméretének mediánja jelentoy sen,0,7 mm-rel marad el az egészséges magzatok adott CRL-heztartozó mediánjától. Mindezek mellett szignifikáns összefüggésfigyelhetoy meg a maxilla hossza és az NT vastagsága között,továbbá hiányzó orrcsont esetén a maxilla rövidebb, mintazokban a magzatokban, amelyekben az orrcsont jól látható. Amaxilla méretének a Down kór szuy résében játszott szerepe mégtovábbi vizsgálatokat igényel. Más kromoszóma-rendellenességethordozó magzatok esetén a maxilla mérete nem tér el jelentoy sen anormál magzatokétól.
54 A 11–13+6 hetes ultrahang
Fül hossz
A postnatalis életben a Down kóros újszülöttek egyiklegjellemzoybb és egyben legállandóbb klinikai jegye a kicsi fül.A magzati fülek megfeleloy gyakorlattal ultrahangvizsgálat soránkönnyedén megmérhetoyk már a terhesség 11–13+6 hetében(Sacchini és mtsai 2003). Noha a Down kóros magzatok fülejelentoy sen kisebb az egészséges magzatok adott CRL-jéheztartozó medián értékénél, az eltérés mértéke túl kicsi ahhoz, hogya 21-es triszómia szuy résében szerepet játsszon.
Femur és humerus hossz
Down kórra szintén jellemzoy az alacsony növés, ami a másodiktrimeszterben a femur és még kifejezettebben a humerus relatívmegrövidülésében nyilvánul meg. A terhesség 11–13+6 hetébena Down kóros magzatok femur és humerus hosszai jelentoy senelmaradnak az adott CRL-hez tartozó mediántól, azonban azeltérés mértéke nem elegendoy ahhoz, hogy a 21-es triszómiakockázatbecslésében szerepet játsszon (Longo és mtsai 2004).
2. ábra: A maxilla mérése 12 hetes magzaton.
552. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
Szinguláris köldökartéria
Az élveszülések kb. 1%-ában észlelhetoy szinguláris köldökartériakapcsolatba hozható minden szervrendszer malformációjával ésa gyakoribb kromoszóma-rendellenességekkel. A köldökartériáka terhesség elsoy trimeszterében color flow mapping (CFM)alkalmazásával jól vizsgálhatók a magzati alhas ferde har-ántmetszetében, a köldökzsinór beszájazás folytatásaként amagzati hólyag két oldalán. A 11–13+6 héten a kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok kb. 3%-ában, míg a 18triszómiás magzatok 80%-ában hiányzik az egyik köldökartéria(Rembouskos és mtsai 2003). Az egy köldökartériát mutatómagzatok esetében a 21-es triszómia eloy fordulási gyakoriságanem tér el jelentoy sen az anyai életkor és NT mérés alapján vártmértéktoy l. Ugyanakkor a szinguláris köldökartéria jelenléte a18-as triszómiára nézve hétszeres kockázatemelkedést jelent.Ezek a magzatok azonban többnyire egyéb major eltéréseket ishordoznak, amelyek jól felismerhetoyk a 11–13+6 hetes vagykésoybb, a 16–20. héten végzett ultrahangvizsgálat során. Ezentapasztalatok alapján a szinguláris köldökartéria izolált jelenléteper se nem indokol magzati karyotipizálást.
Megacystis
A magzati hólyag a 11. héten kb. 80%-ban, majd késoybb a 13.héten csaknem minden esetben látható. Ebben a terhességikorban a hólyag hosszátméroy je általában 6 mm-nél kisebb, így a7 mm-t meghaladó hosszátméroy esetén magzati megacystisroy lbeszélünk, amely minden 1500 terhességboy l egy esetben forduleloy (3. ábra). 7–15 mm között a kromoszóma-rendellenességek,foyként a 13-as és 18-as triszómiák incidenciája 20%. Ugyanak-kor a kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatokesetében az esetek kb. 90%-ában a megacystis spontánvisszafejloydését látjuk (Liao és mtsai 2003). Ezzel szemben
56 A 11–13+6 hetes ultrahang
15 mm-t meghaladó hólyagátméroy esetén a kromoszóma-rendellenességek eloy fordulási gyakorisága mindössze 10%, ésa kromoszóma-rendellenességet nem hordozó csoportban szintekivétel nélkül progresszív obstruktív uropathia alakul ki.A megacystis szoros összefüggést mutat a kiszélesedett NT-vel,amit a kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok 75%-ában, míg a normál karyotípusú magzatoknak mindössze kb.30%-ában figyelhetünk meg. A 13-as és 18-as triszómiák anyaiéletkor és magzati NT alapján számított kockázatát a megacystismintegy 6,7-szeresére emeli.
Exomphalos
A 11–13+6 héten az exomphalos prevalenciája 1:1000, ami azélveszüléseknél észlelhetoy gyakoriság négyszerese. A társulókromoszóma-rendellenességek (foyként 18-as triszómia) inci-denciája kb. 60%, szemben a középidoy s terhességekbenmegfigyelhetoy 30%-kal és az újszülöttekben észlelhetoy 15%-kal.A 18-as triszómia kockázata az anyai életkorral arányosanemelkedik, és mivel ezen triszómia esetén magas a méhen belüli
3.ábra: Megacystis 12 hetes magzatban.
572. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
elhalás gyakorisága, így prevalenciája a terhesség eloy rehaladtávalcsökken. Megfigyelések ugyanakkor azt mutatják, hogy azexomphalost mutató normál karyotípusú magzatok intrauterinhalálozása nem magasabb, mint az ezen rendellenességet nemmutató magzatoké. Következésképpen, az exomphalos prevalen-ciája és a társuló kromoszóma-rendellenességek kockázata azanyai életkorral arányosan emelkedik, ugyanakkor a terhességikor eloy rehaladtával csökken (Snijders és mtsai 1995).
Plexus choroideus cysta, pyelectasia és echogén intracardialis fókuszA 11–13+6 héten a plexus choroideus cysta, pyelectasia ésintracardialis echogén fókusz prevalenciája 2,2%, 0,9% és 0,6%(Whitlow és mtsai 1998). Eloyzetes eredmények azt mutatják,hogy csakúgy, mint a második trimeszterben, ezen ultrahang-markerek prevalenciája az elsoy trimeszterben is magasabb akromoszóma-rendellenességet hordozó magzatokban, mint azegészségesekben. Az egyes markerek valószínuy ségi hányado-sainak (LR) a meghatározása azonban a jelenleginél sokkalnagyobb számú kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatvizsgálatát teszi szükségessé.
4. ábra: Exomphalost és kiszélesedett tarkóredoy t mutató 18-as triszómiát hordozó, 12 hetes magzatultrahangképe.
58 A 11–13+6 hetes ultrahang
Placentatérfogat
A terhesség 11–13+6 hetében 3 dimenziós ultrahang segítségévelmaghatározott placentatérfogat a magzati CRL-lel arányosannövekszik. A 21 triszómiás magzatoknál a placentatérfogat nemtér el jelentoysen a normáltól, míg 18-as triszómiában a térfogatjelentoysen csökkent.
Magzati szívfrekvencia
Normál terhességekben a magzati szívverés átlagos üteme(FHR=fetal heart rate) az 5. héten megfigyelhetoy kb. 100-asfrekvenciától 170/min-ig fokozatosan emelkedik a 10. hétig,majd a 14. hétre lassan lecsökken 155/min-re. A 11–13+6 héten a
5. ábra: 13-as triszómiát hordozó magzatok szívfrekvenciája a kromoszóma-rendellenességet nemhordozó normál magzatok fejtetoy-far hosszának megfeleloy refenciatatományához viszonyítva (átlag,95-ös és 5-ös percentik).
40 50 60 70 80110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
t -fCRL (fej eto ar távolság mm-ben)
Szí
vfre
kven
cia
/per
c
592. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
13-as triszómiára, valamint a Turner szindrómára tachycardia,míg a 18-as triszómiára és a triploidiára magzati bradycardiajellemzoy (5. ábra; Liao és mtsai. 2001). A 21 triszómiásmagzatok esetén a magzati szívfrekvencia kismértékuy emelkedésefigyelhetoy meg. A magzati szívfrekvencia meghatározása az elsoytrimeszterben a 21-es triszómia szuy rési hatékonyságát nemvalószínuy , hogy emelné, de a 13-as triszómiát hordozó magzatokszuy résében hasznos.
Ductus venosus Doppler
A ductus venosus egy különleges összeköttetés, amely aköldökvéna jól oxigenizált vérét a foramen ovale-n és a balpitvaron át direkt a coronariákba és az agyi keringésbe irányítja.A ductus venosus jellegzetes áramlási mintája magas áramlásisebességet mutat a kamrai systole (S-hullám) és diastole (D-hullám) alatt, valamint folyamatos eloyreáramlást a pitvarikontrakció alatt (a-hullám). A terhesség második és harmadiktrimeszterében fenyegetoy vagy kialakult magzati szívelégtelenségesetén a ductus venosusban kóros áramlás figyelhetoy meg.Ilyenkor az a-hullám jellemzoyen pozitív áramlása megszuynik,súlyos esetben negatív (reverse) irányú áramlást láthatunk.
A terhesség 11–13+6 hetében a ductus venosusban észlelt kórosáramlás (6. ábra) szoros kapcsolatot mutat kromoszóma-rendellenességekkel, cardialis rendellenességekkel és a terhességkóros kimenetelével (Matias és mtsai 1998, Borrell és mtsai2003). Specializált centrumokban végzett tanulmányok többmint 5000 terhesség, közöttük mintegy 280 Down kóros magzatvizsgálatával igazolták, hogy a 21 triszómiás magzatok kb. 80%-ában a terhesség 11–13+6 hetében kóros áramlás igazolható aductusban. Ugyanakkor a kromoszóma-rendellenességet nemhordozó magzatoknak csak 5%-ában figyelhetoy meg hasonlóankóros áramlás (Nicolaides 2004). Kiszélesedett magzati NT és a
60 A 11–13+6 hetes ultrahang
ductus venosusban mérhetoy kóros áramlás között semmilyenvagy csak nagyon csekély összefüggés figyelhetoy meg. Ezeneredmények alapján a ductusban megfigyelhetoy áramlás jólkombinálható a NT méréssel a 21-es triszómia korai ultrahangosszuy rési hatékonyságának javítására.
A ductusban mérhetoy áramlás vizsgálata idoy igényes, és jólképzett vizsgálószemélyt igényel. Jelenleg még nem egyértelmuy ,hogy a vizsgálat részét fogja-e képezni a rutin elsoy trimeszteriszuyrésnek. Ugyanakkor a vizsgálat jól alkalmazható specializáltcentrumokban, ahol a kockázat ismételt értékelésében játszhatszerepet olyan terhességekben, amelyekben az NT mérés és abiokémiai szuyrés alapján a kockázat határértéket mutat.
6. ábra: Az a-hullám normál (felsoy ábra) és kóros (alsó ábra) áramlásmintái a ductus venosusban12hetes magzatban.
612. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
Kromoszóma-rendellenességek és kóros ductus venosus áramlás• A terhesség 11–13+6 hetében a kromoszóma-rendellenességet
nem hordozó magzatok 5%-ában, míg a 21 triszómiásmagzatok 80%-ában figyelhetoy meg kóros áramlás a ductusvenosusban.
• A Down kór hatékonyabb ultrahangszuyrése érdekében a duc-tus venosus áramlásmintájának értékelése jól kombinálható amagzati NT méréssel.
• A ductus áramlásvizsgálata idoy igényes és magasan képzettszakembert igényel, ezért nem valószínuy, hogy részét fogjaképezni az elsoy trimeszteri rutin szuyrésnek. Jól alkalmazhatóazonban specializált centrumokban a tarkóredoy mérés és azanyai biokémiai szuyrés alapján határértéket mutató kockázatesetében a kockázat újra értékelésére.
További Doppler vizsgálatok
Arteria uterina
A terhesség 11–13+6 hetében az arteria uterina pulzációsindexének vizsgálata nem mutatott szignifikáns eltérést a normálilletve a kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok között.Következésképpen, nem valószínuy , hogy a major kromoszóma-rendellenességek esetén észlelt magas magzati halálozás ésnövekedési retardáció a koraterhességi kóros placentáció követ-kezménye lenne. Az arteria uterina áramlásvizsgálata nemalkalmas a kromoszóma-rendellenességek szuy résére.
Köldökartéria
A köldökartéria Doppler vizsgálata nem alkalmas a 21-estriszómia ultrahangszuy résére. A 18-as triszómiás esetekben
62 A 11–13+6 hetes ultrahang
azonban az áramlás impedanciája emelkedett és az esetek kb.20%-ában perzisztáló reverse end-diasztolés (REDF) áramlásfigyelhetoy meg.
Köldökvéna
A második és harmadik trimeszterben megjelenoy pulzatilisáramlás a köldökvénában a fenyegetoy magzati dekompenzációkésoy i jele. A 11–13+6 héten a normál magzatok kb. 25%-ában,míg a 18-as triszómiás és 13-as triszómiás magzatok 90%-ábanfigyelhetoy meg pulzatilis áramlás a köldökvénában. Ugyanakkora 21-es triszómiás magzatokban a pulzatilis vénás áramlásprevalenciája nem tér el szignifikáns mértékben a kromoszóma-rendellenességet nem hordozó egészséges magzatokbanmegfigyelhetoy toy l.
Vena jugularis és arteria carotis
A vena jugularis és az arteria carotis communis pulzációsindexe és a magzati NT között nincs szignifikáns kapcsolat, ésnincs szignifikáns különbség a normál, illetve kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatokban.
ULTRAHANGVIZSGÁLAT A MÁSODIK TRIMESZTERBEN
Az elsoy trimeszterhez hasonlóan minden kromoszóma-rendellenesség sajátos, a szindrómára jellemzoy tünetegyüttestmutat a terhesség második trimeszterében is. (1. táblázat;Snijders and Nicolaides 1996, Nicolaides és mtsai 1992). Ezértamennyiben bármilyen marker kerül felismerésre a rutinultrahangvizsgálat során, további részletes vizsgálat indokolt azadott markerrel társuló kromoszóma-rendellenesség(ek) bármely
632. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
további jellemzoy inek kimutatására. Abban az esetben, ha továbbimarkerek is felismerésre kerülnek, úgy az adott rendellenességkockázata drámaian megemelkedik. Látszólag izolált markerekjelenléte esetén diagnosztikus invazív teszt kivitelezése az adottmarker jellegétoy l teendoy függoyvé.
1. táblázat: Ultrahang eltérések és gyakori kromoszóma-rendellenességek összefoglaló táblázata.
21-es 18-as 13-as Triploidia Turnertriszómia triszómia triszómia szindróma
Ventriculomegalia + + + +
Holoprosencephalia +
Plexus choroideus cysta +
Dandy-Walker komplex + +
Archasadék + +
Micrognathia + +
Orr hypoplasia +
Nyaki ödéma + + +
Cystikus hygroma +
Rekeszsérv + +
Szívrendellenesség + + + + +
Exomphalos-köldöksérv + +
Duodenum atresia +
Oesophagus atresia + +
Veserendellenesség + + + + +
Rövid végtagok + + + +
Clinodactylia +
Átfedoy ujjak +
Polydactylia +
Syndactylia +
Dongaláb + + +
Növekedési retardáció + + +
64 A 11–13+6 hetes ultrahang
Ultrahang a második trimeszterben: kromoszóma-rendellenességek fenotípusos megjelenése• 21-es triszómia esetén megfigyelhetoy rendellenességek:
orrcsont hypoplasia, kiszélesedett tarkóödéma, szívfejloydésirendellenességek, intracardiális echogén fókusz, duodenumatresia és echogén belek, enyhe hydronephrosis, rövid femurés még fokozottabban rövid humerus, szandál jel és clino-dactylia, vagy kéz kisujj középsoy phalanxának hypoplasiája.
• 18-as triszómia esetén megfigyelhetoy rendellenességek:eperformájú fej, plexus choroideus cysták, hiányzó corpus callo-sum, megnagyobbodott cisterna magna, archasadék, micro-gnathia, kiszélesedett tarkóödéma, szívrendellenességek,rekeszsérv, nyeloycsoy atrézia, általában csak belet tartalmazóexomphalos, arteria umbilicails singularis, vesefejloydési endel-lenességek, echogén belek, myelomeningocele, növekedésiretardáció és rövid végtagok, radius aplasia, egymást fedoy ujjakés dongaláb, vagy hintalótalp (rockerbottom feet).
• 13-as triszómia esetén megfigyelhetoy rendellenességek: holo-prosencephalia, microcephalia, arc rendellenességei, szívfe-jloydési rendellenességek, megnagyobbodott és echogén vesék,exomphalos és postaxialis polydactylia.
• Triploidia esetén, ahol a számfeletti kromoszómák apaieredetuyek a méhlepény molás elfajulását figyelhetjük meg.Ezekben az esetekben a terhesség ritkán fejloydik tovább a 20.terhességi hétnél. Ahol azonban anyai eredetuy számfelettikromoszómák találhatók, ott a terhesség akár a harmadiktrimeszterig is eljuthat. A méhlepény általában normálkonzisztenciájú, de vastagsága messze elmarad az átlagostól ésa magzat minden esetben súlyos aszimmetrikus növekedésiretardációt mutat. Gyakran látható enyhe ventriculomegalia,micrognathia, szívrendellenességek, myelomeningocele,syndactylia, és “stoppos” lábujjdeformitás.
• Turner szindróma esetén nagy kiterjedésuy cystikus nyakihygromát, generalizált ödémát, kismértékuy pleurális folya-dékgyülemet és ascitest, szívrendellenességeket és kétoldalienyhe hydronephosist láthatunk. Ez utóbbi lelet patkóveselehetoységét veti fel.
652. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
Ventriculomegalia
A ventriculomegalia születési prevalenciája kb. 1:1000. A kiváltóokok között kromoszóma- és genetikai rendellenességek,agyvérzés, vagy intrauterin fertoyzések szerepelnek, de számosesetben az etiológia nem határozható meg egyértelmuyen.Ventriculomegalia hátterében mintegy 10%-ban fordulnakeloy kromoszóma-rendellenességek, leggyakrabban 21-es, 18-as,13-as triszómia és triploidia. A kromoszóma-rendellenességekprevalenciája magasabb az enyhe és közepes mértékuykamratágulat, mint a súlyos dilatációk esetén.
Holoprosencephalia
A holoprosencephalia születéskori prevalenciája kb. 1:10000.Noha számos esetben kromoszóma-rendellenesség vagy valami-lyen genetikai rendellenesség a kiváltó ok, mégis az esetektöbbségében az etiológia ismeretlen. Magzati holoprosencephaliaesetében a kromoszóma-rendellenességek teljes prevalenciájakb. 30%, amelyeknek a döntoy hányadát 13-as és 18-as triszómiákalkotják. A kórkép gyakran társul az arc változatos középvonalbelifejloydési rendellenességeivel, de kromoszóma-rendellenességekcsak azokban az esetekben gyakoribbak, ahol a holoprosen-cephaliához extrafaciális rendellenességek is társulnak. Nemgyakoribbak azonban azokban az esetekben, ahol csak izoláltholoprosencephalia észlelhetoy , vagy ahhoz legfeljebb az arcfejloydési rendellenessége társul.
Plexus choroideus cysta
A 16–24. hetek között a magzatok 2%-ában láthatók plexuscysták, amelyek az esetek 95%-ában a 28. terhességi hétigfelszívódnak és nincs patológiás jelentoységük. Ismert kapcsolatáll fent azonban a chorioid plexus cysták és a kromoszóma-rendellenességek között, foyként 18-as triszómia esetén. A 18
66 A 11–13+6 hetes ultrahang
triszómiás magzatok döntoy hányada azonban számos egyébrendellenességet is mutat, így chorioid plexus cysta felismerése aszonográfust arra kell hogy ösztönözze, hogy a 18-as triszómiaegyéb jellemzoy i után kutasson. Ha a cysták izoláltak, úgy a 18-astriszómia kockázata csak minimálisan emelkedik.
Dandy-Walker szindróma
Ez az elnevezés a kisagyi struktúrák elváltozásának egészspektrumát takarja. Jellemzoyen a cerebellum vermisének rendel-lenességei, a negyedik agykamra cystikus tágulatának és acisterna magna megnagyobbodásának variációi figyelhetoyk meg.Az állapot variációi alapján megkülönböztetünk Dandy-Walkermalformációt (a cerebellum vermisének teljes vagy részlegesagenéziája és a hátsó koponyagödör tágulata), Dandy-Walkervariánst (a cerebellum vermisének részleges agenéziája a hátsókoponyagödör tágulata nélkül) és mega-cisterna magnát (normálvermis és negyedik agykamra). A Dandy-Walker malformációszületéskori prevalenciája kb. 1:30000. A lehetséges etiológiaközött kromoszóma-rendellenességek, több mint 50 genetikaikórkép, congenitális fertoyzések vagy teratogén ártalmak (mintpl. warfarin) szerepelnek, de a jelenség lehet izolált is. Akromoszóma-rendellenességek teljes prevalenciája mintegy40% és leggyakrabban 18-as, 13-as triszómia vagy triploidiaigazolódik.
Ajak-archasadék
Minden 800. élveszülésre esik egy ajak és/vagy szájpadhasadék,melyek kialakulásában mind genetikai, mind környezeti okokszerepet játszhatnak. Születés után végzett vizsgálatok, azarchasadék hátterében kevesebb, mint 1%-ban igazolnakkromoszóma-rendellenességet, ugyanakkor prenatális vizsgálatoksorán a prevalencia kb. 20%, a leggyakrabban 13-as, vagy 18-as
672. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
triszómia. Ennek a látványos eltérésnek a magyarázata abbanrejlik, hogy a prenatális tanulmányok egy olyan eloyszuyrtpopulációt vizsgálnak, amely számos egyéb rendellenességet ishordozó magzatot tartalmaz.
Micrognathia
A micrognathia születéskori prevalenciája mintegy 1:1000-hez.Ez nem egy kórkép-specifikus elváltozás, így számos genetikaiszindróma és kromoszóma-rendellenesség (foyként 18-as triszómiaés triploidia) részjelensége. Két tanulmány, amelyek a microg-nathia prevalenciáját vizsgálták, arról számolt be, hogy ezen esetekkb. 60%-ában volt valamilyen kromoszóma-rendellenesség, deminden magzat további malformációkat is hordozott, és/vagynövekedési retardáció volt megfigyelhetoy .
Orr hypoplasia
Ultrahangos tanulmányok adatai alapján a 15–24. terhességihetek között a 21 triszómiás magzatok mintegy 65%-a mutatorrcsont hypoplasiát. Definíció szerint orrcsont hypoplasiánaknevezzük, ha ebben a terhességi korban végzett ultrahan-gvizsgálat során az orrcsont nem látható vagy a hossza nemhaladja meg a 2,5mm-t (Sonek and Nicolaides 2002, Cicero ésmtsai 2003). A kromoszóma-rendellenességet nem hordozómagzatok esetében az orrcsont hypoplasia eloyfordulása az anyaetnikai hovatartozása szerint változik, így a kaukázusi rassználkevesebb mint 1%, és akár 10%-ot is eléri az afro-karibtengerinépcsoportoknál. Korai lenne egyeloyre azon elmélkedni, hogymilyen detekciós arányokat lehetne elérni a második trimes-zterben az anyai életkor, szérum biokémia, az orrcsontultrahangvizsgálatának és egyéb ultrahangmarkereknek akombinációjával. Mindenesetre a jelenleg rendelkezésre álló
68 A 11–13+6 hetes ultrahang
adatok alapján az orrcsont hypoplasia látszik a másodiktrimeszterben a Down kór legszenzitívebb és legspecifikusabbultrahagmarkerének.
Rekeszsérv
A rekeszsérv születéskori prevalenciája körülbelül 1:4000,és a rendellenesség általában szórványos eloy fordulást mutat.A kromoszóma-rendellenességek prevalenciája (foyként 18-astriszómia) mintegy 20%.
Szívfejlõdési rendellenességek
Minden 1000 élveszülésboy l 4–7 esetben fordul eloy a szív ésnagyerek fejloydési rendellenessége, míg 1000 halvaszülés közöttcsaknem 30 esetben. A szívfejloydési rendellenességek etiológiájaheterogén és nagy valószínuység szerint számos genetikai éskörnyezeti tényezoy együttes hatása játszik közre. A 18-as és 13-astriszómiát hordozó magzatok több mint 90%-ában találunkszívfejloydési rendellenességeket, míg a Down kóros vagy Turnerszindrómás magzatok kb. 40%-ában. Ultrahanggal detektálhatómagzati szívfejloydési rendellenességeket vizsgáló tanulmányokaz ilyen esetek kb. 25%-ában számoltak be társuló kromoszóma-rendellenességekroy l.
Exomphalos
Mintegy 4000 élveszülésre esik 1 exomphalos eset. A kórkép azesetek többségében szórványosan fordul eloy , de ritkán genetikaikórkép társulását figyelhetjük meg. Exomphalost mutatóközépidoys terhességek 30%-ában és újszülöttek 15%-ábantalálunk kromoszóma-rendellenességet, foyként 18 és 13triszómiát. Azokban az esetben, ahol a sérvzsák csak bélkacsokat
692. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
tartalmaz, kromoszóma-rendellenességek csaknem négyszergyakrabban fedezhetoyk fel, mint amikor a bélkacsok mellett amájnak egy része is a sérvzsákban helyezkedik el.
Nyelõcsõ atresia
A nyeloycsoy atresia születéskori prevalenciája 1:3000. Az esetek90%-ában tracheo-esophagealis sipoly is társul. Az állapotszórványos megjelenésuy . Az érintett újszülöttek 3–4%-ánálfedezhetünk fel társuló kromoszóma-rendellenességet. Prenatálisvizsgálatok az esetek 20%-ában azonosítanak kromoszóma-rendellenességet, foyként 18-as triszómiát.
Duodenum atresia
A duodenum szuykületének vagy atresiájának születéskoriprevalenciája 1:5000. Az kórkép többnyire sporadikus eloyfor-dulású, azonban néhány esetben autoszómális recesszívörökloydésmenetet figyelhetünk meg, míg 21-es triszómia40%-ban fordul eloy .
A húgyúti rendszer rendellenességei
A prenatális fejloydést kutató tanulmányokból régóta ismert,hogy kromoszóma-rendellenességekhez gyakran társulnak ahúgyúti rendszer fejloydési rendellenességei. Kromoszóma-rendellenességek hasonló gyakorisággal fordulnak eloy egy éskétoldali érintettség, valamint különbözoy vesefejloydési zavarok,az ureter és az urethra obstrukciója és olygohydramnion vagyakár átlagos magzatvízmennyiség esetén. Ugyanakkor jólmegfigyelhetoy , hogy leány magzatokban a kromoszóma-rendellenességek eloy fordulása mintegy kétszer gyakoribb, mintfiú magzatokban. A veserendellenesség típusa határozza meg,
70 A 11–13+6 hetes ultrahang
hogy melyik kromoszóma-rendellenesség és egyéb fejloydési zavartársul egy adott kórképhez. Így enyhe hydronephrosis esetén aleggyakoribb kromoszóma-rendellenesség a 21-es triszómia, mígközepes/súlyos hydronephrosis, valamint multicystás vese vagyveseagenesia esetén a 18-as és a 13-as triszómia a leggyakoribb.
Végtag-rendellenességek
A 21-es, 18-as triszómia, triploidia és Turner szindróma mind ahosszú csöves csontok relatív megrövidülésével hozhatókkapcsolatba. Syndactyliát foyképpen triploidiában, míg clinodac-tyliát és szandál jelet 21-es triszómiában látunk. Polydactylia a13-as triszómiára jellemzoy , míg egymást fedoy ujjak, hintaló talp(rocker bottom) és a dongaláb 18-as triszómiára jellemzoy .
Magzati növekedési retardáció
Számos kromoszóma-rendellenesség közös jellemzoy je a kisszületési súly, azonban a SGA (small for gestational age)újszülöttek között a kromoszóma-rendellenességek prevalenciájamindössze 1% körül van. Ugyanakkor számos, a születésisúlyokkal foglalkozó tanulmány alulbecsüli a kromoszóma-rendellenességek és a növekedési retardáció kapcsolatát, mivelszámos, kromoszóma-rendellenességgel szövoydött terhességspontán vetéléssel illetve méhen belüli elhalással végzoydik. Aleggyakoribb növekedési retardációval társuló kromoszóma-rendellenességek a triploidia illetve a 18-as triszómia.
A kromoszóma-rendellenességek a legnagyobb aránybanazokban az esetekben fordulnak eloy , ahol a növekedésiretardációhoz magzati fejloydési rendellenességek társulnak,a magzatvíz mennyisége átlagos vagy fokozott, és ahol aköldökerek és az arteria uterinák normál áramlási sebességet és
712. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
hullámformát mutatnak. Mindezek miatt a kromoszóma-rendellenességek következtében kialakuló magzati növekedésiretardáció másként jelentkezik, mint a lepényi elégtelenségalapján kialakuló forma. Ez utóbbira a magzatvíz mennyiségénekcsökkenése, valamint a magzati keringés redisztribuciója, aköldökarteria és az arteria uterinák fokozott ellenállása jellemzoy .
Major rendellenességek
Abban az esetben, ha a második trimeszteri ultrahangszuyrésmajor rendellenességet igazol, mindenképpen javasolt a magzatkaryotipizálása, még akkor is, ha a rendellenesség izoláltelváltozásnak tuynik. Ezeknek a rendellenességeknek a pre-valenciája meglehetoysen alacsony, így ezen beavatkozásokköltségvonzata nem jelentoys.
Abban az esetben, ha a rendellenességek az élettel nemösszeegyeztethetoyk vagy súlyos fogyatékosságot vonnak magukután (mint pl. holoprosencephalia esetén), a magzat karyoti-pusának ismerete jelentoys szerepet játszik az eloy idézoy okokfeltárásában és az ismétloydés kockázatának meghatározásában.
Amennyiben a rendellenesség intrauterin vagy postnatalis sebészikorrekciója lehetséges, mint például veleszületett rekeszsérvesetében, célszeruy esetleges egyidejuy leg fennálló kromoszóma-rendellenesség kizárása, elsoysorban az ilyen rendellenességekhátterében gyakran felfedezhetoy 18-as és 13-as triszómiákgyakorisága miatt.
Minor rendellenességek és soft-markerek
Minor magzati rendellenességek és ultrahang soft-markerekgyakran fordulnak eloy , és általában nem eredményeznek semmi-lyen fogyatékosságot, hacsak nem kromoszóma-rendellenesség
72 A 11–13+6 hetes ultrahang
jelei. Rutin kromoszómavizsgálat minden ilyen markert hordozóterhesség esetében nemcsak a magzati veszteség kockázata miatt,de gazdasági szempontokból is jelentoys következményekkel járna.Ezekben az esetekben a tanácsadás során egyedileg kellmérlegelni a kromoszóma-rendellenesség lehetséges kockázatát,nem pedig általánosságban kijelenteni, hogy a magzat kary-otipizálása javasolt a kromoszóma-rendellenesség “magas”kockázata miatt.
A kockázatot kiszámíthatjuk, ha az a priori (anyai életkor,terhességi kor, korábbi érintett terhességek, és ahol lehetséges azadott terhességben végzett korábbi szuyroyvizsgálatok –NT, anyaiszérum biokémia- adatai alapján számított) kockázat mértékétmegszorozzuk az adott rendellenesség vagy marker specifikusvalószínuységi hányadosával.
A 21-es triszómiára jellemzoy minden gyakori marker pozitív ésnegatív valószínuy ségi hányadosát foglalja össze a 2. táblázat(Nyberg és mtsai 2001; Bromley és mtsai 2002, Nicolaides2003).
A 21-es triszómiát hordozó magzatok mintegy 75%-ában talál-hatunk valamilyen major vagy minor rendellenességet, de azegészséges magzatok 10–15%-a is hordoz valamilyen eltérést.Ezen adatok alapján, ha a második trimeszteri szuy rés soránsemmilyen eltérés vagy marker nincs jelen, a Down kórvalószínuy ségi aránya 0.3-as szorzóval csökkenthetoy . Mindenesetben egy adott marker vagy rendellenesség valószínuy ségihányadosát az adott elváltozás 21 triszómiás és normál ter-hességekben megfigyelhetoy prevalenciáinak hányadosa adja. Ígypéldául intracardialis echogén fókuszt a 21 triszómiás magzatok28,2%-ában és a normál magzatok 4,4%-ában látunk, amely amarkerre nézve 6,41-es (28,2/4,4) pozitív valószínuységihányadost jelent, míg annak hiánya 0,75-ös (71,8/95,6) negatív
732. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
valószínuységi szorzót eredményez. Összességben az echogénfókusz jelenléte a 21-es triszómia háttérkockázatát 6,41-szereséreemeli, míg annak hiánya 25%-kal csökkenti.
A fenti elv alkalmazható a 2. táblázatban felsorolt hat markeresetén is. Ezek értelmében egy 25 éves noy a priori kockázata aterhesség 20. hetében kb. 1:1000-hez. Ha a 20 hetes szuyrésechogén fókuszt igazol, de a tarkóredoy nem vastagabb, sem afemur, sem a humerus nem rövid és nem igazolható hydroneph-rosis, hyperechogen belek vagy major rendellenesség, úgya kombinált valószínuységi kockázat 1.1 (6,41×0,67×0,68×0,62×0,85×0,87×0,79). Ennek értelmében a Down kór
2. táblázat: A második trimeszterben megfigyelhetoy major és minor rendellenességek prevalenciájátösszefoglaló táblázat 21 triszómiás és normál magzatoknál két átfogó tanulmány egyesített adataialapján (Nyberg és mtsai 2001; Bromley és mtsai 2002). Ezen adatokból minden marker pozitív ésnegatív valószínuységi hányadosa (LR) számítható (95%-os konfidencia intervallummal). Az utolsó oszlopmutatja az egyes markerek izolált jelenléte esetén azok valószínuységi hányadosát.
Ultrahangos 21-es Normál Pozitív Negatív LR izoláltmarker triszómia LR LR marker
esetén
Tarkó redoy 107/319 59/9331 53,05 0,67 9,8(33,5%) (0,6%) (39,37–71,26) (0,61–0,72)
Rövid humerus 102/305 136/9254 22,76 0,68 4,1(33,4%) (1,5%) (18,04–28,56) (0,62–0,73)
Rövid femur 132/319 486/9331 7,94 0,62 1,6(41,4%) (5,2%) (6,77–9,25) (0,56–0,67)
Hydronephrosis 56/319 242/9331 6,77 0,85 1,0(17,6%) (2,6%) (5,16–8,80) (5,16–8,80)
Echogén fókusz 75/266 401/9119 6,41 0,75 1,1(28,2%) (4,4%) (5,15–7,90) (0,69–0,80)
Echogén bél 39/293 58/9227 21,17 0,87 3,0(13,3%) (0,6%) (14,34–31,06) (0,83–0,91)
Major 75/350 61/9384 32,96 0,79 5,2rendellenesség (21,4%) (0,65%) (23,90–43,28) (0,74–0,83)
LR = Valószínuységi hányados
74 A 11–13+6 hetes ultrahang
kockázata közel változatlan marad, 1:1000 érték körül. Ugyanezigaz, ha az egyetlen rendellenesség enyhe hydronephrosis(LR=1). Ezekkel ellentétben, ha a magzatban mind az echogénfókusz, mind az enyhe hydronephrosis jelen van, de másrendellenesség nem igazolható, az összesített valószínuy ségiarány 8,42 (6,41×6,77×0,67×0,68×0,62×0,87×0,79), azaz akockázat megemelkedik 1:1000-roy l 1:119-re.
Jelenleg nem állnak rendelkezésünkre adatok a másodiktrimeszteri ultrahang markerek és a 11–13+6 heti magzatitarkóredoy vagy anyai szérum szabad b-hCG és PAPP-A szintekkapcsolatáról. Mivel nincs tudomásunk ezen markerek közöttfennálló élettani kapcsolatról, megalapozott azon feltételezés, hogyezek a paraméterek egymástól függetlenek. Következésképpenpozitív ultrahangmarkert mutató terhesség kockázatszámításasorán logikus lépés a korábbi szuy rések eredményeinek figyelembevétele. Így például tekintsünk egy 32 éves noy t a terhessége 20.hetében. Az elsoy trimeszteri NT-n alapuló szuy rés a háttérkockázatot 1:559-roy l 1/7-re csökkentette (1:3913), majd a 20hetes ultrahangszuy rés során felismert echogén bél a kockázatot3x-ra (1:1304) emelte. Hasonló esetben, ahol nem állrendelkezésünkre elsoy trimeszteri szuy rés, a 20 hetesen felismertechogén belek a kockázatot 1:559-roy l 1:186-ra emelték volna.
Vannak azonban kivételek a fent részletezett szekvenciális szuy résalól, amelyek feltételezik a különbözoy szuy roymódszerek ered-ményeinek függetlenségét. A tarkóödémát és a másodiktrimeszterben észlelhetoy szívrendellenességeket nem lehet a11–13+6 héten történoy NT szuy réstoy l függetlenül értelmezni.
752. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei
IRODALOM
Borrell A, Martinez JM, Seres A, Borobio V, Cararach V, Fortuny A. Ductus venosusassessment at the time of nuchal translucency measurement in the detection of fetalaneuploidy. Prenat Diagn 2003;23:921–6.
Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. The genetic sonogram. A methodof risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med2002;21:1087–96.
Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides KH. Absence of nasalbone in fetuses with trisomy 21 at 11–14 weeks of gestation: an observational study.Lancet 2001:358:1665–7.
Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Spencer K, Nicolaides KH. Integrated ultrasoundand biochemical screening for trisomy 21 at 11 to 14 weeks. Prenat Diagn2003;23:306–10.
Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bonehypoplasia in trisomy 21 at 15–22 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol2003;21:15–8.
Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides KH. Likelihood ratio fortrisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11–14 weeks scan. UltrasoundObstet Gynecol 2004; 23:218–23.
Cicero S, Curcio P, Rembouskos G, Sonek J, Nicolaides KH. Maxillary length at11–14 weeks of gestation in fetuses with trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol2004;24(1):19–22.
Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports,London Hospital 1866;3:259–62.
Farkas LG, Katic MJ,Forrest CR, Litsas L. Surface anatomy of the face in Down’ssyndrome: linear and angular measurements in the craniofacial regions. J CraniofacSurg 2001;12: 373–9.
Liao A W, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides KH. Fetal heart rate in chromo-somally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:610–3.
Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at 10–14weeks of gestation: Chromosomal defects and outcome according to bladder length.Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21:338–41.
Longo D, DeFigueiredo D, Cicero S, Sacchini C, Nicolaides KH. Femur and humeruslength in trisomy 21 fetuses at 11–14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol2004;23:143–7.
76 A 11–13+6 hetes ultrahang
Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromo-somal abnormalities at 11–14 weeks: the role of ductus venosus blood flow.Ultrasound Obstet Gynecol 1998;2:380–4.
Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders JM. Crown rump length in chromosomally abnor-mal fetuses. In Nicolaides KH (Ed) The 11–14-week scan-The diagnosis of fetalabnormalities. New York: Parthenon Publishing, 1996, pp31–3.
Nicolaides KH, Snijders RJM, Gosden RJM, Berry C, Campbell S. Ultrasono-graphically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992,340:704–7.
Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol2003;21:313–21.
Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers ofchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(1):45–67 Review
Nyberg DA, Souter VL, El-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA. Isolatedsonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester ofpregnancy. J Ultrasound Med 2001;20:1053–63.
Rembouskos G, Cicero S, Longo D, Sacchini C, Nicolaides KH. Single UmbilicalArtery at 11–14 weeks: relation to chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol2003;22:567–70.
Sacchini C, El-Sheikhah A, Cicero S, Rembouskos G, Nicolaides KH. Ear length intrisomy 21 fetuses at 11–14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol2003;22:460–3.
Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre projecton assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.
Snijders RJM, Brizot ML, Faria M, Nicolaides KH. Fetal exomphalos at 11–14 weeksof gestation. J Ultrasound Med 1995;14:569–74.
Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultra-sound Markers for Fetal Chromosomal Defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing,1996, pp109–13.
Sonek J, Nicolaides KH. Prenatal ultrasonographic diagnosis of nasal boneabnormalities in three fetuses with Down syndrome. Am J Obstet Gynecol2002:186:139–41.
Whitlow BJ, Lazanakis ML, Kadir RA, Chatzipapas I, Economides DL. The significanceof choroid plexus cysts, echogenic heart foci and renal pyelectasis in the firsttrimester. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:385–90.
773. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
3
KISZÉLESEDETT TARKÓREDOy ÉS NORMÁL KARYOTÍPUS
A kiszélesedett tarkóredyo a Down kórnak és számos máskromoszóma-rendellenességnek gyakori fenotípusos jellemzyoje,ugyanakkor ezen elváltozás kapcsolatba hozható magzati elhalás-sal, illetve egyéb magzati rendellenességekkel, deformitásokkal,dysgenezisekkel és genetikai szindrómákkal is. Az alábbifejezet áttekinti a kiszélesedett tarkóredyot mutató, ám normálkaryotípusú magzatokat hordozó terhességek kimenetelét. Arendelkezésünkre álló adatok alapján megjósolható, hogy adotttartományokba es yo NT vastagság esetén az érintett magzatokmilyen valószínyuséggel maradnak életben, illetve születnekegészségesen, vagy hordoznak major rendellenességeket. Atovábbiakban bemutatásra kerülyo adatok segítséget nyújtanaka kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatot hordozó terhesektanácsadásában, valamint a terhesség folyamán esedékesvizsgálatok megtervezésében.
Egészséges magzatoknál az NT vastagsága a CRL övekedésévelarányosan növekszik. A tarkóredyo mediánja, valamint a 95-öspercenti határértéke 45 mm-es CRL esetén 1,2 mm és 2,1 mm,illetve 84 mm-es CRL esetén 1,9 mm és 2,7 mm (Snijders ésmtsai 1998). A 99-es percenti nem változik szignifikánsana CRL-lel, ennek értéke kb. 3,5 mm. Definíció szerintmegvastagodott tarkóredyoryol a 95-ös percentit meghaladó NTvastagság esetén beszélünk, továbbá a kifejezés attól függetlenülérvényes, hogy a folyadékgyülem csak a nyaki régióban figyelhetyomeg, szeptált megjelenést mutat vagy az egész magzatot
78 A 11–13+6 hetes ultrahang
körbeöleli. A 14. terhességi hét után a tarkóredyo általábanfelszívódik, egyes esetekben azonban tovább fejlyodik és nyakiödéma, vagy cystikus nyaki hygroma alakul ki.
KISZÉLESEDETT TARKÓREDyOT MUTATÓ MAGZATOKAT HORDOZÓTERHESSÉGEK KIMENETELE
A tarkóredyo vastagsága és a kromoszóma-rendellenességek,vetélés, magzati halálozás, valamint major fejlyodései rendel-lenességek között fennálló összefüggéseket az 1. táblázat foglaljaössze (Souka és mtsai 2004).
Kromoszóma-rendellenességek
A kromoszóma-rendellenességek prevalenciája az NTvastagsággal arányosan, exponenciálisan emelkedik (1. táblázat;Snijders és mtsai 1998). A kromoszóma-rendellenességethordozó csoportban a magzatok kb. 50%-nál 21-es triszómia,
1. táblázat. Tarkóred yo vastagsága és kromoszóma-rendellenességek, vetélés, magzati halálozás,valamint major fejl yodési rendellenességek kapcsolata. Az utolsó oszlopban a major fejl yodésirendellenességet nem hordozó egészséges újszülött születésének százalékos valószín yusége szerepel.
Tarkóredyo Kromoszóma- Normál karyotípus Születéskorrendellenességek
Magzati Major fejlyodési él és
halálozás rendellenességegészséges
<95-ös percenti 0,2% 1,3% 1,6% 97%
95–99-ös percenti 3,7% 1,3% 2,5% 93%
3,5–4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70%
4,5–5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50%
5,5–6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30%
≥6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15%
793. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
25%-nál 18-as vagy 13-as triszómia, 10%-nál Turner szindróma,5%-nál triploidia, illetve a maradék 10%-nál egyéb kromoszóma-rendellenesség igazolható.
Magzati halálozás
Kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok intrauterinhalálozásának prevalenciája szintén az NT vastagsággalarányosan, exponenciálisan növekszik. Ennek mértéke a 95-99-espercenti közé esyo NT esetén 1,3% ami fokozatosan növekszik a6,5 mm-t meghaladó tarkóredyo vastagság esetén jellemzyo kb.20%-ig (1. táblázat; Souka és mtsai 2001, Michailidis ésEconomides 2001). A méhen belüli elhalás az érintett magzatokdöntyo többségénél még a 20. hétig bekövetkezik és legtöbbjükesetében a megvastagodott NT ezen idyo alatt súlyos hydropsszáalakul át.
MAGZATI RENDELLENESSÉGEK
Definíció szerint major magzati fejlyodési rendellenességekneknevezzük azokat az állapotokat, amelyek speciális orvosi ellátást,illetve sebészi kezelést igényelnek, vagy amelyek szellemifogyatékosságot eredményeznek. Számos tanulmány beszámoltarról, hogy kiszélesedett magzati tarkóredyo esetén jelentyosenmagasabb a major fejlyodési rendellenességek prevalenciája. Atémát vizsgáló 28 tanulmány összesített adatai alapján 6153kiszélesedett NT-t mutató, de normál karyotípusú magzat eseténa major fejlyodési rendellenességek prevalenciája 7,3%-nakbizonyult (Souka és mtsai 2004). Megjegyzendyo azonban, hogya különbözyo tanulmányok a major fejlyodési rendellenességekrevonatkozóan nagyon eltéryo prevalencia értékeket adtak meg(3%–50%-ig), mivel minden munkacsoport másként értelmezte alegkisebb kóros NT vastagság definícióját, amely így 2 és 5 mmközött változott.
80 A 11–13+6 hetes ultrahang
A major magzati fejlyodési rendellenességek prevalenciája akromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok eseténaz NT vastagság függvényében emelkedik, így 95-ös percentialatt 1,6%, a 95-ös és 99-es percenti között már 2,5%, majdexponenciálisan emelkedik kb. 45%-ra a 6,5 mm-nél vastagabbtarkóredyojyu magzatok esetében (1. táblázat; Souka és mtsai 2001,Michailidis and Economides 2001).
Fejlyodési lemaradás
A kiszélesedett tarkóredyot mutató, ám kromoszómálisan normálmagzatok hosszútávú követéses vizsgálatai arról számoltak be,hogy ebben a csoportban az esetek 2-4%-ában fejlyodésivisszamaradás figyelhetyo meg (Souka és mtsai 2004). Ugyanak-kor rendkívül nehéz ezen eredmények valós jelentyoségének amegítélése, mert csak egyetlen tanulmányban volt megfelelyokontrollcsoport. Egy tanulmányban (Brady és mtsai 1998) aszerzyok 89 olyan gyermek klinikai követéses vizsgálatát végeztékel, akiknél a magzati életben az NT vastagsága meghaladtaa 3,5 mm-t, illetve 302 olyan gyermek utánkövetését, akiknél azNT vastagsága 3,5 mm alatt volt. Normális fejlyodési ütemtyol valóelmaradás mindkét csoportban csupán egy-egy gyermeknél voltmegfigyelhetyo.
KISZÉLESEDETT TARKÓREDyOVEL TÁRSULÓ RENDELLENESSÉGEK
Az irodalom számos magzati fejlyodési rendellenességryol számolbe, amelyek gyakran társulnak a kiszélesedett tarkóredyovel.Ezeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
A kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatoknál egyesrendellenességek, mint például az anencephalia, holoprosence-phalia, gastroschisis, vesefejlyodési rendellenességek vagy nyitottgerinc prevalenciája nem tér el az átlag populációban
813. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
2. táblázat. Kiszélesedett tarkóred yot mutató magzatok rendellenességeinek összefoglalása.Központi idegrendszerGastrointestinális Magzati anémiazavarai traktus zavarai
Acrania / anencephalia Crohn betegség Blackfan-Diamond anémia
Corpus callosum agenesia Duodenum atresia Congenitális erythropoietikus porphyria
Craniosynostosis Oesophagus atresia Dyserythropoietikus anémia
Dandy-Walker malformácó Vékonybél elzáródás Fanconi anémia
Diastematomyelia Parvovirus B19 fert yozés
Encephalocele Húgy-ivarrendszer zavarai a-Thalassémia
Fowler szindróma Kétes genitáliák
Holoprosencephalia Congenitális mellékvese Neuromuszkuláris zavarokhyperplasia
Hydrolethalus szindróma Congenitális nephrosis szindróma Magzati akinesis deformációszekvencia
Iniencephalia Hydronephrosis Myotoniás dystrophia
Joubert syndrome Hypospadiasis Spinalis muscularis atrophia
Macrocephalia Infantilis polycystás vesék
Microcephalia Meckel-Gruber szindróma Anyagcserezavarok
Spina bifida Megacystis Beckwith-Wiedemann szindróma
Trigonocephalia C Multicystás dysplasiás vesék GM1 gangliosidosis
Ventriculomegalia Vese agenesia 3-hydroxyacyl-koenzim hosszú lánc Adehydrogenáz hiány
Mucopolysaccharidosis (VII típus)
Arc fejl yodési zavarai Csontváz fejl yodési zavarai Smith-Lemli-Opitz szindróma
Agnathia/micrognathia Achondrogenesis Vitamin D rezisztens rachitis
Arcjasadék Achondroplasia Zellweger szindróma
Microphthalmia Asphyxiához vezetyo mellkasidystrophia
Treacher-Collins szindróma Blomstrand Egyéb zavarokosteochondrodysplasia
Camptomeliás törpeség Testnyél differenciálódási zavar
Tarkótáji zavarok Cleidocraniális dysplasia Brachmann-de Lange szindróma
Cystikus hygroma Hypochondroplasia CHARGE asszociáció
Nyaki lipóma Hypophosphatasia Immunrendszer elégtelensége
Jarcho-Levin szindróma Congenitális lymphödema
Szívfejl yodési zavarok Kyphoscoliosis EEC szindróma
Di-George szindróma Végtagredukciós zavarok Neonatális myoclonusosencephalopathia
Nance-Sweeney szindróma Noonan szindróma
Tüd yofejl yodési zavarok Osteogenezis imperfecta Perlman szindróma
Cystás adenomatoid Roberts szindróma Stickler szindrómamalformáció
Rekeszsérv Robinow szindróma Meghatározatlan szindróma
Fryn szindróma Rövid borda-polydactylia szindróma Súlyos fejlyodési lemaradás
Sirenomelia
Hasfali zavarok Talipes equinovarus (dongaláb)
Cloaca exstrophia Thanatophor törpeség
Exomphalos VACTER asszociáció
Gastroschisis
82 A 11–13+6 hetes ultrahang
megfigyelhetyo értékektyol. Ugyanakkor számos rendellenességprevalenciája jelentyosen magasabb, mint az átlag populációrajellemzyo érték, így feltételezhetyo, hogy a kiszélesedett NT és ezenállapotok között valós összefüggés áll fenn. Ilyen, kiszélesedetttarkóredyovel összefüggést mutató rendellenességek például amajor szívfejlyodési rendellenességek, a rekeszsérv, az exomphalos,a test/nyél rendellenesség (body-stalk anomaly), a csontvázfejlyodési zavarai és egyes genetikai rendellenességek, úgymintcongenitális mellékvese hyperplasia, magzati akinézia deformációszekvencia, Noonan és Smith-Lemli-Opitz szindrómák,valamint spinális muscularis atrophia.
Szívfejlyodési rendellenességek
A kiszélesedett tarkóredyo szoros kapcsolatot mutat bizonyosszívfejlyodési rendellenességekkel mind az aneuploidiát mutató,mind a normál kromoszóma állományú magzatokban (Hyettés mtsai 1997, 1999). A tarkóredyo mérésének hatékonyságáta szívfejlyodési rendellenességek szyurésében nyolc különbözyotanulmány vizsgálta (Souka és mtsai 2004). Összesen 67256terhesség adatait elemezve a szív major fejlyodési rendel-lenességeinek prevalenciája 2,4/1000 terhesség volt, és 4,9%-osfals pozitív arány mellett a szívfejlyodési rendellenességekdetekciós aránya 37,5%-nak bizonyult.
Különbözyo szyuryomódszerek meta-analízise azt mutatta, hogy aszív fejlyodési rendellenességeinek szyurésére a tarkóredyo 95-ös és99-es percenti értékeit alkalmazva határértékként, a detekciósarány 37% illetve 31% (Makrydimas és mtsai 2003).Kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok eseténa szívfejlyodési rendellenességek prevalenciája a magzati NTmértékével arányosan emelkedik. Így 95-ös percenti alatti NTérték esetén 1,6/1000 terhesség, 2,5–3,4 közötti NT esetén már1%, 3,5–4,4 mm–es NT értékek esetében 3%, 4,5–5,4 mm NT
833. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
esetén 7%, 5,5–6,4 mm-es NT estében 20%, illetve a 6,5 mm-tmeghaladó tarkóredyo vastagság esetén 30% (Souka és mtsai2004).
A fenti eredmények klinikai jelentyosége abban rejlik, hogykiszélesedett tarkóredyo esetén kardiológus által végzett magzatiszív-ultrahangvizsgálat javasolt. Megvastagodott NT esetén amajor szívfejlyodési rendellenességek prevalenciája (1–2%),hasonló az anyai diabetes vagy korábbi, hasonló rendellenességgelsújtott utód miatt emelkedett kockázatú terhességekbenmegfigyelt arányokkal, amely állapotok szintén a magzatiechokardiográfia elfogadott javallatai közé tartoznak.
Feltételezhetyo, hogy a 95-ös NT percenti használata eseténjelentkezyo igénynövekedés kielégítésére jelenleg nem állrendelkezésre megfelelyo szakorvosi kapacitás a magzati szív-ultrahangvizsgálatok végzésére. A 99-es percenti határértékkéntvaló alkalmazása azonban csak minimális növekedést jelentenea magzati echokardiográfiás vizsgálatok számában, ugyanakkorebben a populációban a szívfejlyodési rendellenességekprevalenciája nagyon magas.
A tarkóredyo méréssel kiszyurt, szívfejlyodési rendellenességekrenézve magas kockázatú terheseknek nem kell a terhesség 20.hetéig magzati echokardiográfiás vizsgálatra várniuk. Azultrahangkészülékek felbontásának javulásával lehetyové vált amagzati szív részletes vizsgálata már az elsyo trimeszterben. Amagzati szív ultrahang-vizsgálatára specializált szakorvos már aterhesség 13. hetétyol meg tudja nyugtatni az érintett szülyokjelentyos hányadát arról, hogy magzatuk nem hordoz majorszívfejlyodési rendellenességet. Azokban az esetekben, ahol avizsgálat mégis major malformációt állapít meg, a magzatiechokardiográfia hozzájárulhat a helyes diagnózis felállításához,vagy a megalapozott gyanú alapján a megfelelyo nyomonkövetésmegtervezéséhez.
84 A 11–13+6 hetes ultrahang
A kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatok esetén, valamintazoknál a terheseknél, akiknél a rutin második trimeszteri ultra-hangvizsgálat során kóros négyüregyu szívmetszet ábrázolódik,javasolt a specialista által végzett magzati echokardiográfia a szívmajor malformációinak szyurésére. A két indikáció egymástkiegészíti, mivel a major rendellenességek közül pl. a Fallot-tetralógia, a nagyerek transzpozíciója vagy coarctatio aortaeritkán kerülnek felismerésre a négyüregyu szív rutin vizsgálatasorán. Ugyanakkor ezen rendellenességek jelentyos hányada társulkiszélesedett NT-vel.
Testnyél rendellenesség
Ez a letális, ám sporadikus elyofordulású rendellenesség a 11–13+6
héten kb. 10000 terhességbyol egy magzatban fordul elyo. Ultra-hangvizsgálat során major hasfali defektust, súlyos kyphosco-liozist és rövid köldökzsinórt láthatunk, valamint a köldökzsinóráltalában csak egy artériát tartalmaz (Daskalakis és mtsai 1997).A magzati test felsyo fele látszólag az amnionüregben helyezkedikel, míg az altest a coeloma yurben. Ennek az állapotnak egylehetséges magyarázata az amnion egy olyan korai sérülése,amikor a coeloma tér még nem obliterálódott. Noha ezen esetek85%-ában az NT nagyobb értéket mutat és a karyotípusáltalában normális.
Rekeszsérv
A tarkóredyo vastagsága a rekeszsérvvel szövyodött esetek mintegy40%-ában szintén nagyobb értéket mutat. Ez a csoport magábanfoglalja tüdyohypoplasia miatt csecsemyokorban elhalálozott magza-tok több, mint 80%-át, valamint a túlélyok kb. 20%-át (Sebireés mtsai 1997). Lehetséges, hogy a kiszélesedett tarkóredyo ésrekeszsérv együttes fennállása esetén a hasi zsigerek mellkasbatörtényo herniációja már a terhesség elsyo trimeszterében bekövet-kezik, így a tüdyok hosszabb ideig állnak kompresszió alatt, ami
853. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
hosszú távon a tüdyok hypoplasiájához vezet. A jó prognózistmutató estekben a hasi zsigerek herniációja feltételezhetyoenkitolódik a terhesség második vagy akár harmadik harmadába.
Exomphalos
A 11–13+6 héten az exomphalos prevalenciája 1:1000, és atársuló kromoszóma-rendellenességek (f yoként 18-as triszómia)incidenciája kb. 60% (Snijders és mtsai 1995). Exomphalostmutató magzatok esetén kiszélesedett tarkóredyot figyelhetünkmeg a kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok kb.85%-ában és a normál karyotípusú magzatok 40%-ában.
Megacystis
Magzati megacystisryol beszélünk, ha a magzati hólyag longi-tudinális átmér yoje (median-sagittalis metszeten) a 11–13+6 hétenmeghaladja a 7 mm-t. A megacystis elyofordulási gyakorisága1:1500, továbbá ezen állapot gyakran társul kiszélesedett NT-vel,melyet a kromoszóma-rendellenességet (fyoként 13-as triszómiát)hordozó magzatok kb. 75%-ában, és a normál karyotípusúmagzatoknak mintegy 30%-ában figyelhetünk meg (Liao ésmtsai 2003).
Genetikai kórképek
A kiszélesedett NT-vel társuló genetikai kórképeket a 3.táblázatban foglaljuk össze.
A KISZÉLESEDETT TARKÓREDOy PATOPHYSIOLOGIÁJA
A kiszélesedett NT-hez kapcsolódó kórképek változatossága aztfeltételezi, hogy nem csak egyetlen mechanizmus felelyos a magzat
86 A 11–13+6 hetes ultrahang
3.tá
bláza
t. Kis
zéles
edett
NT-v
el tár
suló
gene
tikai
szind
rómák
össz
efogla
ló táb
lázata
.
Gen
etik
ai sz
indr
óma
Örö
klyod
ésm
enet
Szül
etés
kori
Prog
nózi
s és
gya
kori
ultra
hang
os je
llem
zyok
prev
alen
cia
Ach
ondr
ogen
esis
AR
1 : 4
0000
Letá
lis s
kele
tális
dys
plas
ia. N
agyo
n rö
vid
végt
agok
, szyu
k m
ellk
as, a
csi
goly
ates
tek
hypo
min
eral
izác
iója
. A k
opon
ya m
iner
aliz
áció
ja k
ielé
gítyo
az
I-es
típus
ban,
míg
elég
tele
n a
II-es
típ
usba
n.A
chon
drop
lasi
a*A
D1
: 260
00N
orm
ál in
telli
genc
ia é
s át
lago
s vá
rhat
ó él
etta
rtam
. A 2
2. h
ét u
tán
álta
lába
nm
acro
ceph
alia
, mél
yen
ülyo
orrn
yere
g, lu
mba
lis lo
rdos
is é
s rö
vid
végt
agok
láth
atók
.
Mel
lékv
ese
hype
rpla
sia*
AR
1 : 5
000
A k
ortiz
ol b
iosz
inté
zis
egyi
k en
zim
ének
def
icie
nciá
ja a
kor
tizol
pre
kurz
orok
és
andr
ogén
ek tú
lterm
elés
ét o
kozz
a. K
iszé
lese
dett
NT
és le
ány
mag
zato
knál
két
es k
ülsyo
geni
tália
lát
ható
.
Asp
hyxi
ához
vez
etyo
AR
1 : 7
0000
Vál
tozó
pro
gnóz
is, a
cse
csem
oykor
i hal
áltó
l a n
orm
ál tú
lélé
sig.
Kes
keny
mel
lkas
és
am
ellk
asi d
ystro
phia
végt
agok
rhiz
omel
iás
meg
rövi
dülé
se, a
mel
y gy
akra
n cs
ak a
22.
terh
essé
gi h
ét u
tán
fede
zhet
oy fe
l.
Beck
with
–Wie
dem
ann
Spor
adik
us1
: 140
00Es
eten
ként
sze
llem
i ret
ardá
ció
jelle
mzi
, am
elye
t nem
meg
fele
lyoen
kez
elt
szin
dróm
ahy
pogl
ycae
miá
nak
tula
jdon
ítana
k. A
gye
rmek
ek k
b. 5
%-á
ban
daga
nato
sm
egbe
tege
dése
k je
lent
kezn
ek, l
eggy
akra
bban
nep
hrob
lasto
ma
és h
epat
obla
stom
a.Pr
enat
ális
ultr
ahan
gjel
ek k
özöt
t a m
akro
szóm
iát é
s az
exo
mph
alos
t em
lítjü
k.Bl
ackf
an-D
iam
ond
AD
, AR
1 : 2
0000
0C
onge
nitá
lis h
ypop
lasti
kus
anae
mia
, am
elyn
ek k
ezel
ése
szte
roid
okat
és
ism
étel
tan
aem
iavé
rtran
szfú
ziók
at ig
énye
l. H
emat
ológ
iai r
ossz
indu
latú
foly
amat
ok, fyok
ént a
kut
leuk
aem
ia v
alós
zínyu
sége
foko
zott.
Ultr
ahan
gon
a hü
vely
kujj
rend
elle
ness
égei
t,hy
perte
loriz
mus
t, va
lam
int s
zív
és h
úgyú
ti fe
jlyodé
si z
avar
okat
láth
atun
k.
Blom
stran
dA
RRi
tka
Letá
lis s
kele
tális
dys
plas
ia. N
agyo
n rö
vid
végt
agok
, szyu
k m
ellk
as, f
okoz
ott
oste
ocho
ndro
dysp
lasi
acs
ontsyuryus
ég.
Brac
hman
n-C
orne
liaA
D1
: 160
000
Szel
lem
i fog
yaté
koss
ág. M
agza
ti nö
veke
dési
ret
ardá
ció,
röv
id v
égta
gok,
Lang
e sz
indr
óma
szív
fejlyo
dési
ren
delle
ness
égek
, rek
eszs
érv.
Cam
pom
eliá
s dy
spla
sia
AR
1 : 2
0000
0Le
tális
ske
letá
lis d
yspl
asia
. Röv
id é
s m
egha
jló a
lsó v
égta
gok
kesk
eny
mel
lkas
sal.
873. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
3.tá
bláza
t. Fo
lytat
ásG
enet
ikai
szin
dróm
aÖ
röklyod
ésm
enet
Szül
etés
kori
Prog
nózi
s és
gya
kori
ultra
hang
os je
llem
zyok
prev
alen
cia
CH
ARG
E as
szoc
iáci
óSp
orad
ikus
Ritk
aA
kron
im, a
mel
y a
köve
tkezyo
rend
elle
ness
égek
et fo
glal
ja m
agáb
an: C
olob
oma,
Hea
rt ab
norm
ailty
(szí
vfej
lyodé
si re
ndel
lene
sség
), ch
oana
Atre
sia,
növ
eked
ési é
ssz
elle
mi R
etar
dáci
ó, G
onád
hyp
opla
sia,
fül/
halló
szer
vi r
ende
llene
sség
ek é
s/va
gysü
ketsé
g (E
ar).
Eset
enké
nt n
incs
terh
essé
g al
att f
elis
mer
hetyo
elv
álto
zás.
Cle
idoc
rani
alis
dys
plas
iaA
DRi
tka
Nor
mál
vár
ható
éle
ttarta
m. H
ypop
lasi
ás k
ulcs
cson
t és
orrc
sont
.
Di-G
eorg
e sz
indr
óma
Spor
adik
us1
: 400
0A
z es
etek
90%
-ába
n a
22q1
1 de
nov
o de
léci
ója.
Jel
lem
zyoi a
cse
csemyok
ori
hypo
kalc
émia
, am
i a m
ellé
kpaj
zsm
irigy
ek h
ypop
lasi
áján
ak k
övet
kezm
énye
,va
lam
int f
ertyo
zése
k irá
nti f
ogék
onys
ág a
thym
us h
ypo-
ill.
apla
siáj
a m
iatt.
Vál
toza
tos
szív
fejlyo
dési
ren
delle
ness
égek
ford
ulna
k elyo,
így
Fallo
t-tet
raló
gia,
aorta
ív in
terr
upci
ója,
köz
ös a
rtériá
s tö
rzs,
jobb
old
ali a
orta
ív é
s ab
errá
ns jo
bb a
rteria
subc
lavi
a. A
lacs
ony
term
et é
s en
yhe,
vag
y m
érsé
kelt
tanu
lási
neh
ézsé
gek
gyak
oria
k.
Dys
eryt
hrop
oiet
ikus
AD
, AR
Ritk
aC
onge
nitá
lis, á
ltalá
ban
enyh
e an
aem
ia. E
sete
nkén
t súl
yos
fokú
ana
emia
jele
ntke
zik,
anae
mia
amel
y m
agza
ti hy
rdop
sot o
koz.
Ectro
dact
ylia
-ect
oder
mál
isA
DRi
tka
Nag
yon
válto
zato
s fe
notíp
usos
exp
ress
zió.
Kéz
és
lábh
asad
ék, a
jak-
és/
vagy
dysp
lasi
a-sz
ájpa
dhas
adék
száj
padh
asad
ék.
szin
dróm
a
Eryt
hrop
oiet
ikus
AR
Ritk
aÁ
ltalá
ban
gyer
mek
korb
an j
elen
tkez
ik a
byor
súl
yos
fény
érzé
keny
ségé
vel,
amel
ypo
rphy
ria (
Gun
ther
kór
)bu
llás
lézi
ókho
z, v
alam
int
fertyoz
éshe
z, c
sont
reso
rptio
hoz,
byor
defo
rmitá
sokh
ozés
kró
niku
s ha
emol
itiku
s an
aem
iáho
z ve
zet.
Súly
os e
sete
kben
mag
zati
hydr
ops
képé
ben
jele
ntke
zik.
Fanc
oni
anae
mia
AR
1 :
2200
0Ko
ngen
itális
apl
astik
us a
naem
ia,
amel
yet
panc
ytop
enia
és
a kr
omos
zóm
ák s
pont
ánin
stabi
litás
a je
llem
ez.
A f
enot
ípus
, va
lam
int
a be
tegs
ég m
anife
sztá
ciój
ának
ide
jevá
ltozó
. Es
eten
ként
nin
cs t
erhe
sség
ala
tt fe
lism
erhe
tyo e
lvál
tozá
s.
Mag
zati
akin
esia
AR,
Ritk
aKü
lönb
özyo
elvá
ltozá
sok
hete
rogé
n cs
opor
tja,
amel
yek
több
ízü
let
kont
rakt
úráj
átde
form
áció
s sz
ekve
ncia
spor
adik
usgy
akra
n tá
rsítj
ák m
agza
ti m
yopa
thiá
val,
neur
opat
hiáv
al v
agy
vala
mily
enkö
tyosz
övet
i re
ndel
lene
sség
gel.
A s
úlyo
s es
etek
ben
arth
rogr
ypos
is é
s az
elsyo
trim
eszt
erbe
n ki
szél
esed
ett
NT
láth
ató.
88 A 11–13+6 hetes ultrahang
3.tá
bláza
t. Fo
lytat
ásG
enet
ikai
szin
dróm
aÖ
röklyod
ésm
enet
Szül
etés
kori
Prog
nózi
s és
gya
kori
ultra
hang
os je
llem
zyok
prev
alen
cia
Fow
ler
szin
dróm
aA
RRi
tka
A k
özpo
nti i
degr
ends
zer
prol
ifera
tív v
ascu
lopa
thiá
ja, a
mel
y di
srup
cióh
oz,
dezo
rgan
izác
ióho
z és
a fe
jlyodyo
agy
hem
orrh
ágiá
s ne
cros
isáh
oz v
ezet
.Le
gfon
tosa
bb u
ltrah
angj
elek
a h
ydra
nenc
epha
lia v
alam
int a
rthro
gryp
osis
.
Fryn
szi
ndró
ma
AR
1 : 1
5000
Álta
lába
n ha
lálo
s ki
men
etelyu
kórk
ép. R
ekes
zsér
v, u
jjren
delle
ness
égek
és
rövi
dpt
eryg
ium
-sze
ryu n
yak
jelle
mzi
k.G
M1-
Gan
glio
sido
sis*
AR
Ritk
aPr
ogre
sszí
v ne
urol
ógia
i leé
pülé
s, a
mel
y m
ind
a m
otor
os, m
ind
a sz
elle
mi f
ejlyo
dés
kora
iés
súl
yos
reta
rdác
iójá
t oko
zza.
Exi
tus
10 é
ves
kor
elyot
t, ál
talá
ban
mel
lkas
i gyu
lladá
sok
mia
tt kö
vetk
ezik
be.
Pre
natá
lis u
ltrah
angj
elek
: vis
cero
meg
alia
és
gene
raliz
ált ö
dém
a.H
ydro
leth
alus
AR
1 : 2
0000
Letá
lis r
ende
llene
sség
, am
elyn
ek je
llem
zyoi h
ydro
ceph
alus
, hiá
nyzó
cor
pus
callo
sum
,sz
indr
óma
arch
asad
ék, m
icro
gnat
hia,
pol
ydac
tylia
, don
galá
b és
a s
zív
sept
um r
ende
llene
sség
ei.
Hyp
ocho
ndro
plas
iaA
D1
: 260
00H
ason
lít a
z ac
hond
ropl
asiá
ra é
s je
llem
zyoje
a r
övid
-vég
tago
kkal
járó
törp
eség
, am
ely
gyer
mek
korb
an a
laku
l ki.
Ultr
ahan
ggal
ese
tenk
ént r
övid
vég
tago
kat,
vagy
mac
roce
phal
iát l
átha
tunk
.H
ypop
hosp
hata
sia
AR
1 : 1
0000
0Pe
rinat
ális
, inf
antil
is, g
yerm
ekko
ri és
felnyot
t altí
puso
kra
oszt
ható
, a tü
nete
km
egje
lené
séne
k idyop
ontjá
tól f
üggyoe
n. A
per
inat
ális
form
ára
a ko
pony
a és
a g
erin
chy
pom
iner
alis
atio
ja, r
övid
vég
tago
k, v
alam
int k
eske
ny m
ellk
as je
llem
zyok.
Joub
ert s
yndr
ome
AR
1 : 1
0000
Perin
atál
is, n
eona
tális
, inf
antil
is é
s ju
veni
lis a
ltípu
sokr
a os
ztha
tó, a
tüne
tek
meg
jele
nésé
nek
idyop
ontjá
tól é
s a
bete
gség
súl
yoss
ágát
ól fü
ggyoe
n. P
rena
tális
ultra
hang
jelle
mzyo
k a
nagy
és
echo
gén
vesé
k, v
alam
int o
lygo
hydr
amni
on.
Jarc
ho–L
evin
szi
ndró
ma
AR
1 : 5
0000
0H
eter
ogén
meg
jele
nésyu
kór
kép
mel
yre
scol
iosi
s és
a g
erin
c vá
ltoza
tos
fejlyo
dési
rend
elle
ness
égei
jelle
mzyo
k. K
ét a
ltípu
sát k
ülön
bözt
etjü
k m
eg: a
spo
ndyl
otho
raca
lisdy
spla
sia
eset
ében
kes
keny
mel
lkas
jelle
mzyo
és
a ha
lál t
öbbn
yire
már
cse
csemyok
orba
nlé
gzés
i elé
gtel
ensé
g kö
vetk
ezté
ben
beál
l. Sp
ondy
loco
stalis
dys
plas
ia e
seté
n tú
lélé
s a
felnyot
tkor
ig le
hetsé
ges,
de
ilyen
kor
álta
lába
n va
lam
ilyen
fokú
testi
fogy
aték
ossá
ggal
társ
ul.
Joub
ert s
zind
róm
aA
RRi
tka
Súly
os fo
kú s
zelle
mi f
ogya
téko
sság
és
fejlyo
dési
ret
ardá
ció
jelle
mzi
k. A
bet
egek
álta
lába
n 5
éves
kor
ig m
egha
lnak
. A c
ereb
ellu
m v
erm
isén
ek r
észl
eges
, vag
y te
ljes
hián
ya je
llem
zi.
893. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
3.tá
bláza
t. Fo
lytat
ásG
enet
ikai
szin
dróm
aÖ
röklyod
ésm
enet
Szül
etés
kori
Prog
nózi
s és
gya
kori
ultra
hang
os je
llem
zyok
prev
alen
cia
3-hy
drox
yacy
l-koe
nzim
AR
Ritk
aLe
tális
ren
delle
ness
ég. I
zom
hyp
oton
ia, c
ardi
omyo
path
ia, h
ydro
ps.
A d
ehyd
roge
náz-
hoss
zúlá
nc d
efic
ienc
ia*
Lym
phoe
dem
aA
DRi
tka
Hyp
opla
stiku
s/ap
lasti
kus
nyiro
kere
k, a
mel
yek
álta
lába
n az
alsó
vég
tago
kat é
rintik
.H
árom
klin
ikai
altí
pusa
ism
ert:
cong
enitá
lis (M
ilroy
kór
, már
meg
szül
etés
kor
jele
nva
n), p
raec
ox (p
uber
tás
korb
an je
lent
kezi
k) é
s ta
rda
(felnyot
tkor
i meg
jele
nés)
. Aco
ngen
itális
form
a a
legr
itkáb
b és
egy
ben
legs
úlyo
sabb
form
a. U
ltrah
ang
vizs
gála
ttane
m m
indi
g is
mer
hetyo
fel.
Mec
kel–
Gru
ber
AR
1 : 1
0000
Letá
lis r
ende
llene
sség
. Tip
ikus
jelle
mzyoi
: enc
epha
loce
le, k
étol
dali
poly
cystá
ssz
indr
óma
vesé
k, p
olyd
acty
lia.
Muc
opol
ysac
char
idos
isA
RRi
tka
Szel
lem
i fog
yaté
koss
ág, a
lacs
ony
term
et, m
acro
ceph
alia
, sük
etsé
g, h
omál
yos
VII*
-es
típus
folto
k a
corn
eába
n és
rec
urre
ns a
lsó lé
gúti
fertyoz
ések
.D
ystro
phia
myo
toni
caA
D1
: 250
00A
gen
etik
ai r
ende
llene
sség
egy
, a 1
9-es
kro
mos
zóm
án ta
lálh
ató
prot
ein
kiná
z gé
ntkó
doló
gén
szak
aszb
an a
mpl
ifiká
lódó
ism
étlyo
dyo
trinu
kleo
tid s
zaka
sz. A
kór
kép
meg
jele
nésé
nek
idej
e va
lam
int s
úlyo
sság
a az
ism
étlyo
dyo
szak
aszo
k sz
ámáv
alar
ányo
san
válto
zik.
A m
utác
ió m
érté
ke s
úlyo
sbod
hat e
gym
ást k
övetyo
gene
ráci
ókba
nés
a le
gsúl
yosa
bb, c
onge
nitá
lis fo
rma
csak
nem
kiz
áról
ag m
ár é
rinte
tt as
szon
yok
mag
zata
iban
ford
ul e
lyo. P
rena
tális
ultr
ahan
gjel
ek a
csö
kken
t mag
zatm
ozgá
s és
a ha
rmad
ik tr
imes
zter
ben
meg
jele
nyo
poly
hydr
amni
on.
Nan
ce–S
wee
ney
AR
Ritk
aN
orm
ális
inte
llige
ncia
és
átla
gos
várh
ató
élet
tarta
m. R
övid
vég
tago
k és
a g
erin
csz
indr
óma
fejlyo
dési
ren
delle
ness
égei
.N
ephr
osis
szi
ndró
ma*
AR
1 : 8
000
Már
az
elsyo
nég
y él
etév
ben
trans
zpla
ntác
iót i
gény
lyo v
esee
légt
elen
ség.
Pre
natá
lisan
Finn
orsz
ágba
ntra
nzie
ns h
ydro
ps le
het a
z eg
yetle
n ul
traha
ng je
l.N
oona
n sz
indr
óma
AD
1 : 2
000
Azo
k, a
kikn
ek n
incs
en s
úlyo
s sz
ívfe
jlyodé
si r
ende
llene
sség
ük, á
tlago
s él
etta
rtam
rasz
ámíth
atna
k. A
z es
etek
min
tegy
egy
harm
adáb
an e
nyhe
sze
llem
i fog
yaté
koss
ágfig
yelh
etyo
meg
. Az
eset
ek d
öntyo
hán
yada
pos
tnat
ális
an k
erül
felis
mer
ésre
. Pre
natá
lisul
traha
ngje
lek
közö
tt a
byor
ödém
a, h
ydro
thor
ax, p
olyh
ydra
mni
on é
s sz
ívfe
jlyodé
si.
rend
elle
ness
égek
em
líthe
tyok.
A s
zívr
ende
llene
sség
ek k
özöt
t a je
llem
zyo p
ulm
onal
isszyuk
ület
és
hype
rtrop
hiás
car
diom
yopa
thia
gya
kran
csa
k a
harm
adik
trim
eszt
erbe
nvá
lnak
felis
mer
hetyo
vé.
90 A 11–13+6 hetes ultrahang
3.tá
bláza
t. Fo
lytat
ásG
enet
ikai
szin
dróm
aÖ
röklyod
ésm
enet
Szül
etés
kori
Prog
nózi
s és
gya
kori
ultra
hang
os je
llem
zyok
prev
alen
cia
Oste
ogen
esis
AR
1 : 6
0000
Letá
lis s
kele
talis
dys
plas
ia. R
övid
vég
tago
k és
sor
ozat
töré
st m
utat
ó bo
rdák
, aim
perfe
cta
II*-tí
pus
kopo
nya
hypo
min
eral
isat
ioja
.Pe
rlman
szi
ndró
mA
RRi
tka
A B
eckw
ith–W
iede
man
n sz
indr
ómáh
oz h
ason
ló k
órké
p. A
mag
zati
és n
eona
talis
mor
talit
ás m
egha
ladj
a a
60%
-ot,
a tú
lélyo
k je
lentyos
hán
yadá
nál i
degr
ends
zeri
fejlyo
dési
zav
arok
figy
elhe
tyok
meg
. Ultr
ahan
gon
prog
ress
zív
mac
roso
miá
t és
a m
egna
gyob
bodo
tt ve
séke
t lát
hatu
nk.
Robe
rts s
zind
róm
aA
RRi
tka
A c
entro
mer
ek k
orai
szé
tvál
ását
és
felfú
jódá
sát (
puffi
ng) l
eíró
cyt
ogen
etik
ai le
lette
lho
zhat
ó ka
pcso
latb
a. J
elle
mzyo
i a v
álto
zó s
úlyo
sság
ú sz
imm
etrik
us v
égta
gano
mál
iák
(tetra
phoc
omel
ia),
arch
asad
ék, m
icro
ceph
alia
és
növe
kedé
si r
etar
dáci
ó.Ro
bino
w s
zind
róm
aA
RRi
tka
Rövi
d al
karo
kkal
, elyo
bolto
suló
hom
lokk
al, h
yper
telo
rism
ussa
l és
csig
olya
fejlyo
dési
rend
elle
ness
égek
kel j
elle
mez
hetyo
, a c
sont
váz
kóro
s fe
jlyodé
sét m
utat
ó kó
rkép
.Rö
vid
bord
a-A
RRi
tka
Letá
lis c
sont
vázf
ejlyo
dési
ren
delle
ness
ég. N
égy
altíp
usát
kül
önbö
ztet
jük
meg
. I-e
spo
lyda
ctyl
iatíp
usba
n (S
aldi
no–N
oona
n) k
eske
ny m
etap
hysi
seke
t tal
álun
k; II
-es
típus
(Maj
ewsk
i)sz
indr
óma
jelle
mzyo
i az
arch
asad
ék, v
alam
int a
z ar
ányt
alan
ul r
övid
tibi
ák; I
II-as
típu
s(N
aum
off)
eset
én s
zéle
s m
etap
hysi
sek
és s
arka
ntyú
képzyod
és je
llem
zyo; I
V-e
s típ
usra
(Bee
mer
–Lan
ger)
köz
épvo
nalb
eli a
jakh
asad
ék, n
agyo
n rö
vid
bord
ák, e
lyobo
ltosu
lóha
s és
köl
döks
érv
jelle
mzyo
k. P
rena
tális
ultr
ahan
gon
rövi
d vé
gtag
okat
, kes
keny
mel
lkas
t és
poly
dact
yliá
t lát
hatu
nk.
Smith
–Lem
li–O
pitz
AR
1 : 2
0000
Mag
as p
erin
atál
is é
s cs
ecse
myok
ori h
alál
ozás
, val
amin
t súl
yos
szel
lem
isz
indr
óma*
fogy
aték
ossá
g je
llem
zik.
Pre
natá
lis u
ltrah
ango
n po
lyda
ctyl
iát,
szív
fejlyo
dési
rend
elle
ness
égek
et, k
étes
vag
y fiú
k es
etén
elle
nkezyo
nem
re je
llem
zyo k
ülsyo
geni
táliá
t lát
hatu
nk.
Spin
alis
mus
cula
risA
R1
: 700
0Lé
gzés
i elé
gtel
ensé
g m
iatt
már
az
elsyo
két
éle
tévb
en h
alál
hoz
veze
tyo p
rogr
essz
ívat
roph
ia 1
*-es
típu
siz
omgy
enge
ség.
Jel
lem
zyo a
csö
kken
t mag
zatm
ozgá
s, a
tüne
tek
több
nyire
már
szül
etés
kor,
de
álta
lába
n az
elsyo
hat h
ónap
ban
jele
ntke
znek
.St
ickl
er s
zind
róm
aA
D1
: 100
00El
syo é
vtiz
edbe
n ke
zdyodyo
prog
ress
zív
myo
pia,
am
ely
retin
alev
álás
hoz
és v
aksá
ghoz
veze
t, va
lam
int é
rzyoi
deg
ered
etyu
süke
tség,
mar
fano
id te
stalk
at n
orm
álte
stmag
assá
ggal
és
bizo
nyos
ízül
etek
kor
ai d
egen
erat
ív e
lvál
tozá
sai j
elle
mzi
k. N
emfe
ltétle
nül v
anna
k je
len
ultra
hang
jele
k, b
ár s
zórv
ányo
san
arch
asad
ék, v
agy
mic
rogn
athi
a lá
that
ó.
913. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
3.tá
bláza
t. Fo
lytat
ásG
enet
ikai
szin
dróm
aÖ
röklyod
ésm
enet
Szül
etés
kori
Prog
nózi
s és
gya
kori
ultra
hang
os je
llem
zyok
prev
alen
cia
Stic
kler
szi
ndró
ma
AD
1 : 1
0000
Elsyo
évt
ized
ben
kezdyodyo
prog
ress
zív
myo
pia,
am
ely
retin
alev
álás
hoz
és v
aksá
ghoz
veze
t, va
lam
int é
rzyoi
deg
ered
etyu
süke
tség,
mar
fano
id te
stalk
at n
orm
álte
stmag
assá
ggal
és
bizo
nyos
ízül
etek
kor
ai d
egen
erat
ív e
lvál
tozá
sai j
elle
mzi
k. N
emfe
ltétle
nül v
anna
k je
len
ultra
hang
jele
k, b
ár s
zórv
ányo
san
arch
asad
ék, v
agy
mic
rogn
athi
a lá
that
ó.a-T
hala
ssae
mia
*A
RM
edite
rrán
és
A p
olyp
eptid
a-lá
ncot
az
alfa
gén
loku
sz k
ódol
ja. E
z a
poly
pepd
it je
len
van
aáz
siai
felnyot
t típ
usú
hem
oglo
binb
an (a
2/b2)
, mag
zati
hem
oglo
binb
an (a
2/c2)
popu
láci
ókba
nés
em
brio
nális
hem
oglo
binb
an is
(a2/d2)
. Nor
mál
ese
tben
az
alfa
gén
lóku
szgy
akor
iné
gy p
éldá
nyba
n va
n je
len.
Hom
ozyg
óta a-th
alas
sem
iába
n m
ind
a né
gya-g
én h
iány
a ál
talá
ban
a m
ásod
ik tr
imes
zter
ben
jele
ntke
zyo m
agza
ti hy
drop
sot o
koz.
Than
atop
hor
Spor
adik
us1
: 100
00Le
tális
cso
ntvá
zfej
lyodé
si r
ende
llene
sség
. Leg
fyobb
jelle
mzyo
i: na
gyon
röv
iddy
spla
sia*
végt
agok
, kes
keny
mel
lkas
és
nagy
fejk
örfo
gat e
lyobo
ltosu
ló h
omlo
kkal
.
Trea
cher
-Col
lins
AD
1 : 5
0000
Átla
gos
várh
ató
élet
tarta
m. M
icro
gnat
hia
és fü
ldef
orm
itáso
k.sz
indr
óma
Trig
onoc
epha
ly ‘C
’A
R1
: 150
00A
z ér
inte
tt eg
yéne
k kb
. fel
e m
ár c
secs
emyok
orba
n m
egha
l, m
íg a
túlé
lyok
szel
lem
ileg
szin
dróm
asú
lyos
an k
áros
odot
tak
és n
áluk
pro
gres
szív
mic
roce
phal
iát f
igye
lhet
ünk
meg
.To
vább
i jel
lem
zyok:
trig
onoc
epha
lia, r
övid
orr
és
prom
inen
s m
axill
a.V
AC
TER
assz
ociá
ció
Spor
adik
us,
1 : 6
000
Akr
onim
, am
ely
a kö
vetk
ezyo
rend
elle
ness
égek
et fo
glal
j mag
ába:
csi
goly
afej
lyodé
siA
Rre
ndel
lene
sség
, anu
s at
resi
a, s
zívf
ejlyo
dési
ren
delle
ness
égek
, tra
cheo
-oe
soph
agea
lis fi
stula
nye
lyocsyo
atre
siáv
al, r
adiu
s és
ves
efej
lyodé
sire
ndel
lene
sség
ek. A
pro
gnóz
is a
jele
nlevyo
rend
elle
ness
égek
kom
biná
ciój
ától
és
azok
súl
yoss
ágát
ól fü
gg. A
sze
llem
i tel
jesí
tmén
y ál
talá
ban
norm
ális
.
Vita
min
DA
RRi
tka
Nin
csre
zisz
tens
rac
hitis
Zellw
eger
szi
ndró
ma*
AR
1 : 2
5000
Álta
lába
n m
ár a
z el
syo k
ét é
leté
vben
hal
ált o
koz,
több
nyire
mel
lkas
i fer
tyozé
sek
ésm
ájel
égte
lens
ég m
iatt.
Pre
natá
lis u
ltrah
ango
n hy
perte
loris
mus
t, ag
y- é
ssz
ívfe
jlyodé
si r
ende
llene
sség
eket
, növ
eked
ési r
etar
dáci
ót lá
tunk
.
*DN
S vi
zsgá
latta
l fel
ismer
hetyo
gen
etik
ai s
zind
róm
ák.
92 A 11–13+6 hetes ultrahang
nyaki régiójában felszaporodó folyadék megjelenéséért. Alehetséges okok között szerepel cardialis dysfunkció, a fej-nyakrégió vénás pangása, az extracelluláris matrix megváltozottösszetétele, az elégtelen nyirokelvezetés, magzati anaemia vagyhypoproteinaemia és congenitális fert yozések.
A kiszélesedett tarkóredyo pathophysiologiája• Cardialis dysfunctio• Fej-nyak régió vénás pangása• Az extracelluláris matrix megváltozott összetétele• Elégtelen nyirokelvezetés• Magzati anaemia• Magzati hypoproteinaemia• Magzati fert yozés.
Cardialis dysfunctio
Azt a hipotézist, mely szerint a magzati szívelégtelenséghozzájárul a kiszélesedett NT kialakulásához, alátámasztja az amegfigyelés, amely szerint a kiszélesedett tarkóredyo és a szívvagy a nagyerek fejlyodési rendellenessége szoros kapcsolatotmutat mind szabályos, mind kóros kromoszómakészlettelrendelkezyo magzatokban. Ezen túlmenyoen Doppler tanulmányokbeszámoltak arról, hogy a ductus venosusban kóros áramlásfigyelhet yo meg mind a kromoszóma-rendellenességet, mind amajor szívfejlyodési rendellenességet és kiszélesedett NT-t mutatómagzatokban (Matias és mtsai 1999).
A fej-nyak régió vénás pangása
A fej-nyak régió vénás pangását okozhatja a magzati törzskompressziója, amint azt megfigyelhetjük amnionruptura szek-venciában, rekeszsérv esetén a fels yo mediastinum kompressziójamiatt, vagy keskeny mellkas kialakulásával járó skeletális
933. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
dysplasiákban. Ugyanakkor a skeletális dysplasiák egy részében,mint például osteogenesis imperfecta esetében, egy továbbialternatív mechanizmus, az extracellularis matrix megváltozottösszetétele is szerepet játszhat a kiszélesedett NT kialakulásában.
Az extracellularis matrix megváltozott összetétele
Az extracellularis matrix számos alkotó fehérjéjét kódoló géneka 21-es, 18-as és a 13-as kromoszómákon helyezkednek el. Akromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok b yorének imm-unhisztokémiai vizsgálatai az extracellularis matrix jellegzeteselváltozásait találták, amelyek arra engednek következtetni, hogykialakulásukban gén-dózis kapcsolat állhat fent (von Kaisenbergés mtsai 1998). Az extracellularis matrix megváltozott összetételeszerepet játszhat a kiszélesedett tarkóredyo kialakulásában akollagén-metabolizmus megváltozásával járó, egyre gyarapodószámú genetikai szindrómában (úgymint II-es típusú achondro-genesisben, Nance-Sweeney szindrómában, II-es típusú osteogen-esis imperfectában), a fibroblast növekedési faktor receptorainakrendellenességében (így például achondroplasiában és tanatophortörpeség esetén), vagy a peroxisoma biogenesis faktor megzavartanyagcseréje esetén (úgymint Zellweger szindrómában).
A nyirokkeringés elégtelensége
A kiszélesedett NT kialakulásának további lehetséges magya-rázatai a juguláris nyiroktasakok kitágulása. Ennek okai lehetneka vénás rendszer fejlyodésének kóros elhúzódása miatt anyirokcsatornák primer rendellenes tágulata, illetve a nyirokerekproliferációjának zavara, amely a nyirok- és a vénás keringésközötti szabályos kapcsolatot zavarja meg. Turner szindrómásmagzatok nyaki régiójából származó b yorminta immun-biohistokémiai vizsgálata a dermis felsyo rétegében futó nyiro-kerek hypoplasiáját mutatta (von Kaisenberg és mtsai 1999).Normál karyotípusú, de kiszélesedett tarkóredyojyu magzatoknál
94 A 11–13+6 hetes ultrahang
Noonan szindrómában valamint congenitalis lymphoedemában anyirokerek hypoplasiája illetve aplasiája miatt kialakuló elégtelennyirokelvezetés figyelhetyo meg. Congenitalis neuromuscularisrendellenességek esetén, így például magzati akinesia deformatioszekvenciában, dystrophia myotonicában és spinalis muscularisatrophiában a kiszélesedett NT a csökkent magzatmozgáskövetkeztében kialakuló elégtelen nyirokelvezetés következményelehet.
Magzati anaemia
Hyperdinamikus keringéssel és magzati hydropsszal szövyodyomagzati anaemia akkor alakul ki, ha a hemoglobin deficitmértéke meghaladja a 7 g/dl mértéket (Nicolaides és mtsai1988). Ez a megállapítás igaz mind az immun eredetyu, mind anon-immun eredetyu magzati hydrops esetében. Ugyanakkorvörösvértest isoimmunisatio esetén, feltételezhetyoen a reticuloen-dothelialis rendszer éretlensége miatt, amely nem alkalmas mégaz ellenanyagokkal bevont erythrocyták elpusztítására, súlyosfokú magzati anaemia nem alakul ki a terhesség 16. hete elyott.Következésképpen vörösvértest isoimmunisatio esetén nemjellemzyo a kiszélesedett NT. Ezzel ellentétben, a magzati anaemiagenetikai háttere esetén (pl. a-thalassemia, Blackfan-Diamondanaemia, congenitalis erythropoieticus porphyria, dyserythropo-ieticus anaemia, Fanconi anaemia), valamint congenitalisfertyozéshez kapcsolható anaemia esetén lehetséges kiszélesedetttarkóredyo társulása.
Magzati hypoproteinaemia
A hypoproteinaemia mind az immun-, mind a non-immuneredetyu magzati hydrops pathophysiologiájának része (Nicolaidesés mtsai 1995). Nephrosis szindrómás magzatok esetében az els yotrimeszterben megfigyelhet yo kiszélesedett tarkóredyo hátterébenproteinuria miatt kialakuló hypoproteinaemia állhat.
953. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
Magzati fertyozés
Az “ismeretlen eredetyu”, a második és harmadik trimeszterbenmegjelenyo magzati hydrops kb. 10%-ának hátterében a közel-múltban lezajlott anyai fertyozés igazolható, amely egyidejyulegmagzati fertyozést is okozott. Ezzel ellentétben, a kiszélesedettNT-t mutató, de normál karyotípusú magzatok esetén a terhesekmindössze 1,5%-ában lehetséges közelmúltban lezajlott fertyozéstkimutatni, és a magzatok is csak ritkán érintettek (Sebire és mtsai1997).
Ezek az eredmények azt látszanak bizonyítani, hogy kiszélesedetttarkóredyo esetén a TORCH csoportba tartozó organizmusokáltal okozott fertyozések nem gyakoribbak, mint az átlag lakosságkörében. Ezen túlmenyoen, bizonyított anyai fertyozés esetén akiszélesedett magzati NT nem jelenti ezen organizmusok általokozott magzati fertyozés egyidejyu fennállását. Emiatt normálkaryotípusú és kiszélesedett NT-jyu magzatok esetén nemszükséges esetleges anyai fertyozés után kutatni, hacsak az els yotrimeszteri kiszélesedett NT nem progrediál második- harmadiktrimeszteri nyaki ödémává vagy generalizált hydropsszá.
A parvovirus B19 az egyetlen olyan fertyozés, amely bizonyítottankapcsolható kiszélesedett magzati NT-hez. Ebben a fertyozésben amegvastagodott NT megjelenését myocardialis dysfunctionak,vagy a magzati hemopoesis szupressziója miatt kialakuló magzatianaemiának tulajdonítják.
TERHESGONDOZÁS MEGVASTAGODOTT TARKÓREDOy ESETÉN
A kiszélesedett tarkóredyo és kromoszóma-rendellenességek,vetélések vagy magzati veszteség, valamint a major magzatifejlyodési rendellenességek között fennálló összefüggéseket az1. táblázat foglalja össze. Ezen adatok alapján megbecsülhetyoannak valószínyusége, hogy az NT vastagság alapján felállított
96 A 11–13+6 hetes ultrahang
csoportokon belül mi a magzat túlélésének, valamint annak avalószínyusége, hogy egészséges, major rendellenességet nemhordozó magzat szülessen. Ezen adatok hasznosak amegvastagodott NT-t mutató magzatot hordozó terhesektanácsadása során, valamint a megfelelyo követéses vizsgálatokmegtervezésében (1. ábra).
Magzati NT a 99-es percenti alatt
Azokban a terhességekben, ahol az NT a 99-es percenti(3,5 mm) alatt van, a magzat karyotipizálását szorgalmazó vagyellenzyo szülyoi elhatározás a kromoszóma-rendellenességek egyénikockázatszámításán alapul. Ennek mértékét az anyai életkor, azultrahangleletek, valamint a 11–13+6 héten meghatározott anyaiszérum szabad b-hCG és PAPP-A szintek figyelembevételévelhatározzuk meg.
A szülyok megnyugtatására elmondható, hogy ha az NT nemhaladja meg a 95-ös percentit, mintegy 95% annak a valószínyu-sége hogy major fejlyodési rendellenességet nem hordozó gyermekszületik, és kb. 93%, ha az NT a 95-ös és 99-es percenti közéesik. Ezen túlmenyoen számos major magzati rendellenesség felis-merhetyo vagy legalább gyanítható a 11–13+6 héten végzett nagyrészletgazdagságú ultrahangvizsgálat során.
A terhességek további követése érdekében legcélravezetyobb egyrészletes magzati ultrahangvizsgálat a 20. terhességi héten anövekedési ütem meghatározására, valamint egyes major fejlyodésirendellenességek diagnosztizálására illetve kizárására, amelyeketa 11–13.+6 hetes vizsgálat során még nem lehetett vizsgálni vagyfelismerni.
A 95-ös és 99-es percentik közé esyo tarkóredyo esetén különösfigyelmet kell fordítani annak igazolására, hogy az NT valóbannem nagyobb a 99-es percentinél, valamint a magzati anatómiát
973. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
annak tudatában kell megvizsgálni, hogy ebben a csoportban amajor fejlyodési rendellenességek prevalenciája kb. 2,5%-kalmagasabb a 95-ös percenti alá es yo csoportban megfigyelhetyo1,6%-nál. Mindezek mellett ezeknél a magzatoknál a szívszerkezeti felépítését is meg kell vizsgálni. Kívánatos lenne, hogyminden ilyen esetben a magzati echokardiográfiában járatosszakember végezze ezeket a vizsgálatokat, de ez a szolgáltatáshozzáférhetyoségén múlik minden esetben.
Magzati NT a 99-es percenti felett
A terhességek kb. 1%-ában a magzati NT meghaladja a3,5 mm-t. Ebben a csoportban a major magzati fejlyodési rendel-lenességek kockázata nagyon magas, és a 4 mm-es NT-heztartozó kb. 20%-ról tovább emelkedik kb. 33%-ra ha az NT elériaz 5 mm-t, 50%-ra 6 mm-es NT esetén és 65%-ra 6,5 mm-esvagy annál vastagabb NT esetén. Következésképpen ezenterhességek gondozása során els yo lépésben CVS útján történ yomagzati karyotipizálást kell ajánlani.
1. ábra. Terhesgondozás kiszélesedett NT esetén.
98 A 11–13+6 hetes ultrahang
Azoknál a terheseknél, akiknél a családi anamnézisében kiszé-lesedett tarkóredyovel társuló és DNS vizsgálattal diagnosz-tizálható genetikai szindróma szerepel (3. táblázat), a CVS soránnyert minta ezen kórképek diagnosztizálására illetve kizárásárais felhasználható. Ezen túlmenyoen a 11–13+6 héten végzettrészletes ultrahangvizsgálat során keresni kell a megvastagodottNT-vel társuló számos major rendellenesség egyébultrahangjeleit (3. táblázat).
A kiszélesedett tarkóredyo felszívódása
Normál karyotípus esetén a 14–16. héten végzett ismételt,részletes és a szív vizsgálatát is magába foglaló ultrahangvizsgálatsorán meg kell vizsgálni az tarkóredyo alakulását, és kizárni vagydiagnosztizálni számos magzati fejlyodési rendellenességet.Amennyiben ez a vizsgálat a megvastagodott NT felszívódásátmutatja, és nem igazol semmilyen egyéb rendellenességet, úgya szül yoket meg lehet nyugtatni, hogy a prognózis jó, és annaka valószínyusége, hogy a születendyo gyermeknek nem lesz majorfejlyodési rendellenessége, meghaladja a 95%-ot.
Az egyetlen javasolt további ellen yorzés a 20–22. héten végzendyorészletes ultrahangvizsgálat, amelynek célja a major fejlyodésirendellenességek és a 3. táblázatban felsorolt genetikai szindrómákfinomabb eltéréseinek kizárása illetve felismerése. Amennyibenez a vizsgálat sem tár fel eltérést, úgy a szülyok megnyugtathatók,hogy a születendyo gyermek súlyos rendellenességének vagy ide-grendszeri fejyodési elmaradásának valószínyusége nem magasabb,mint az átlag populációban.
Progresszió tarkóödéma felé
A 14–16. héten perzisztáló, tisztázatlan eredetyu megvastagodottNT vagy annak fokozódása tarkóödémává, illetve hydrops fetalis
993. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
kialakulása a 20–22. hétre, felveti congenitális fertyozés, esetlegvalamilyen genetikai szindróma fennállásának lehetyoségét. Azanyai vérben ilyenkor keresni kell toxoplasmosis, cytomegalovírusés parvovírus B19 fertyozés bizonyítékát. A tarkóödéma alakulásáthavonta végzett ultrahangvizsgálattal javasolt követni. Mindezentúlmen yoen mérlegelni kell bizonyos genetikai szindrómák, mintpéldául spinalis muscularis atrophia DNS vizsgálatát még akkoris, ha ezekre nézve nincsen feltétlenül pozitív anamnesztikusadat.
Tisztázatlan eredetyu megvastagodott tarkóödéma esetén a 20–22.héten a szülyoket fel kell világosítani arról, hogy 10%-os eséllyelalakul ki hydrops és következik be perinatális halálozás, vagyvalamilyen genetikai szindrómával (mint pl. Noonan szindróma)szövyodött élveszülés. Az idegrendszeri fejlyodés elmaradásánakkockázata 3–5%.
• A 11–13+6 héten megfigyelhet yo megvastagodott magzati NTkromoszóma-rendellenességek, magzati malformációk ésszámos genetikai szindróma gyakori fenotípusos megjelenésiformája.
• Magzati rendellenességek és kóros terhességi kimenetelprevalenciája az NT vastagságával arányosan emelkedik.Ugyanakkor a szülyoket informálni kell, hogy major fejlyodésirendellenességet nem hordozó magzat születésének esélyetöbb, mint 90%, ha a magzati NT a 95-ös és a 99-es percentikközé esik, 70%, ha az NT 3,5–4,0 mm között van, 50%4,5–5,4 mm-es NT esetén, de csak 30% a 5,5–6,4 mmtartományban és mindössze 15%, ha az NT 6,5 mm-nélvastagabb.
• Kiszélesedett tarkóredyovel járó magzati rendellenességekjelentyos részét fel lehet ismerni a 14. hét végéig megfelelyosorozat ultrahangvizsgálat révén.
100 A 11–13+6 hetes ultrahang
IRODALOM
Brady AF, Pandya PP, Yuksel B, Greenough A, Patton MA, Nicolaides KH. Outcomeof chromosomally normal livebirths with increased fetal nuchal translucency at 10–14weeks’ gestation. J Med Genet 1998;35:222–4.
Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides KH. Abnormalities of the heart and great arteries infirst trimester chromosomally abnormal fetuses. Am J Med Genet 1997;69:207–16.
Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides KH. Using fetal nuchal translu-cency to screen for major congenital cardiac defects at 10–14 weeks of gestation:population based cohort study. British Medical Journal 1999;318:81–5.
Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at 10–14 weeksof gestation: Chromosomal defects and outcome according to bladder length.Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21:338–41.
Makrydimas G, Sotiriadis A, Ioannidis JP. Screening performance of first-trimesternuchal translucency for major cardiac defects: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol2003;189:1330–5.
Matias A, Huggon I, Areias JC, Montenegro N, Nicolaides KH. Cardiac defects inchromosomally normal fetuses with abnormal ductus venosus blood flow at 10–14weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:307–10.
Michailidis GD, Economides DL. Nuchal translucency measurement and pregnancyoutcome in karyotypically normal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:102–5.
Nicolaides KH, Warenski JC, Rodeck CH. The relationship of fetal plasma proteinconcentration and hemoglobin level to the development of hydrops in rhesusisoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1985;1:152:341–4.
Nicolaides KH, Soothill PW, Clewell WH, Rodeck CH, Mibashan R, Campbell S. Fetalhaemoglobin measurement in the assessment of red cell isoimmunisation. Lancet1988;1:1073–5.
Sebire NJ, Snijders RJM, Davenport M, Greenough A, Nicolaides KH. Fetal nuchaltranslucency thickness at 10–14 weeks of gestation and congenital diaphragmatichernia. Obstet Gynecol 1997;90:943–7.
Sebire NJ, Bianco D, Snijders RJM, Zuckerman M, Nicolaides KH. Increased fetalnuchal translucency thickness at 10–14 weeks: is screening for maternal-fetal infectionnecessary? BJOG 1997;104:212–5.
Snijders RJM, Brizot ML, Faria M, Nicolaides KH. Fetal exomphalos at 11–14 weeksof gestation. J Ultrasound Med 1995;14:569–74.
Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project onassessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.
1013. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus
Souka AP, von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchaltranslucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(4):1005–21.
Souka AP, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy inchromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester.Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:9–17.
von Kaisenberg CS, Krenn V, Ludwig M, Nicolaides KH, Brand-Saberi B. Morpho-logical classification of nuchal skin in fetuses with trisomy 21, 18 and 13 at 12–18weeks and in a trisomy 16 mouse. Anat Embryol 1998;197:105–24.
von Kaisenberg CS, Nicolaides KH, Brand-Saberi B. Lymphatic vessel hypoplasia infetuses with Turner syndrome. Hum Reprod 1999;14:823–6.
1034. Fejezet • Többes Terhesség
4
TÖBBES TERHESSÉG
Többes terhesség egyszerre több oocyta ovulációjának éskövetkezményes megtermékenyülésének következménye. Ilyenesetekben a magzatok genetikailag különböznek egymástól(polyzygota, vagy nem egypetéjuy ikerterhességek). Más esetek-ben többes terhesség a megtermékenyült embrionális sejthalmazkorai oszlása során jön létre, így alakulnak ki a genetikailagazonos (egypetéjuy, monozygota) ikerterhességek. Polyzygotaikerterhességekben minden magzat a saját amnionüregébenfoglal helyet és saját chorionnal valamint placentával rendelkezik(polychoriális). Monozygota terhességekben a magzatok osztoz-hatnak egy közös placentán (monochorialis), közös amnio-nüregen (monoamnialis) terhességek, vagy akár közös szerveken(sziámi ikrek).
Amikor egyetlen embrionális massza a megtermékenyülést követoyelsoy három napon belül szétválik, amint az a monozygotaterhességek egyharmadában bekövetkezik, minden magzatnaksaját amnionzsákja és külön placentája alakul ki (diamnialis ésdichorialis ikerterhesség) (1. ábra). Ha az embrionális oszlás amegtermékenyülést követoy harmadik nap után következik be, akét lepényi keringés között vascularis kapcsolatok alakulnak ki(monochorialis). A 9. terhességi nap után lezajló oszlás mono-chorialis monoamnialis terhességet eredményez, míg a 12. naputáni oszlás esetén sziámi ikrek alakulnak ki.
104 A 11–13+6 hetes ultrahang
PREVALENCIA ÉS EPIDEMIOLÓGIA
Az összes terhességek mintegy 1%-ában találkozunk többesterhességekkel, amelyeknek kétharmada dizygota és csakegyharmada monozygota terhesség.
A dizygota terhességek prevalenciája a különbözoy etnikai csopor-tokban eltéroy (akár ötször gyakoribb Afrika egyes területein,illetve csak fele gyakoriságú Ázsia egyes régióiban), különbözoyanyai életkorokban (35 éves korcsoportban 2%), de összefügg aparitással (négy terhesség után már 2%), és a megtermékenyülésmódjával is (ovuláció indukció esetén akár 20%).
A monozygota ikrek prevalenciája minden etnikai csoportbanmegegyezik és sem anyai életkorral, sem a paritással nemáll kapcsolatban, de akár két-háromszorosára is emelkedhet
1. ábra: A megtermékenyülést követoy elsoy három napon belül monozygota ikrek szétválása diamnialisdichorialis terhességet eredményez. Ha az oszlás a 3. és 9. nap között következik be, monochorialisdiamnialis terhesség jön létre, a 9–12. napokon történoy oszlás monochorialis és monoamnialisterhességet eredményez, míg a 12. napot követoy oszlás sziámi ikrek kialakulásához vezet.
33% 65% 2%
DICHORIÁLIS
Placenták
Magzatok
Napok 0 3 9 12 15
MONOCHORIÁLIS
MONOAMNIÁLIS
SZIÁMI IKREK
Amnion ru
1054. Fejezet • Többes Terhesség
mesterséges megtermékenyítési eljárásokat követoyen. Ennekfeltételezett oka a petesejt zona pellucida rétegének megváltozotttulajdonsága, aminek részleteit mindmáig nem ismerjük teljesen.
Az elmúlt 20 évben a többes terhességek aránya jelentoysenmegemelkedett. Ez a növekedés a dizygota ikerterhességekszámában a legszembeötloybb. Feltételezik, hogy a többes terhes-ségek arányának emelkedése mögött az esetek egyharmadában azáll, hogy a noyk idoysebb életkorban vállalnak terhességet, delegnagyobb szerepet mégis az asszisztált reprodukciós technikákkiterjedt alkalmazása játszik.
A ZYGOZITÁS ÉS A CHORIONICITÁS VIZSGÁLATA
A magzatok korrekt zigozytását kizárólag magzati DNSvizsgálattal (DNA-fingerprinting) lehet megállapítani, amiamniocentézis, boholymintavétel (CVS) vagy cordocentéziskivitelezését feltételezi. A chorionicitást ultrahanggal is meg lehetállapítani, ami a magzatok nemének, a placenták számának és akét petezsákot elválasztó membrán tulajdonságainak vizsgálatánalapul (Monteagudo és mtsai 1994).
A különbözoy nemuy magzatok dizygoták, tehát dichorialisak,azonban az ikerterhességek kétharmadában a magzatok azonosnemuyek, ami alapján mind mono- mind dizygotaság lehetséges.Ugyanígy, ha két különbözoy placentát látunk, biztosak lehetünkbenne, hogy dichorialis terhességgel van dolgunk, ám a terhes-ségek döntoy hányadában a placenták egymás közvetlen közelébenhelyezkednek el, és nem ritkaság, hogy nehézségekbe ütközik egydichorialis, de fuzionált és egy monochorialis placenta biztonságoselkülönítése egymástól.
Dichoriális terhességekben a magzatok közötti membrán háromrétegboyl épül fel: középen egy réteg choriális szövet található,amit két oldalról az amnionmembránok határolnak. Ezzel
106 A 11–13+6 hetes ultrahang
szemben a monochoriális terhességekben a két amnionmembránközött nincs choriális szövet. Ultrahanggal a chorionicitástlegbiztonságosabban a terhesség 6–9. hete között lehet megálla-pítani. Ilyenkor a dichoriális terhességeket a két amnionzsákközött látható vastag septum alapján könnyen felismerhetjük. Eztkövetoyen a septum fokozatosan elvékonyodik, és a magzatokközötti membrán choriális komponensét alkotja, azonbantovábbra is jól felismerhetoy marad a membrán bázisánál, aholháromszög alakban (lambda jel) tapad (Bessis és mtsai 1981;Sepulveda és mtsai 1996; 1997; Monteagudo és mtsai 2000).
Az ikermagzatokat elválasztó membrán bázisán a lambda jelkeresése ultrahanggal a 11–13+6 héten a monochoriális és dicho-riális terhességek biztonságos elkülönítést teszi lehetoyvé (2. ábra).A terhességi kor növekedésével az amnionmembránok közötthúzódó chorionnyúlvány fokozatosan visszafejloydik, így a lambdajel egyre nehezebben felismerhetoyvé válik. A 20. terhességi hétrea dichoriális terhességeknek csak 85%-ában látható még lambdajel.
Mindezek értelmében, a 20. héten a lambda jel hiánya nembizonyít monochoriális terhességet, ugyanakkor nem zárja ki adichorionicitást vagy akár a dizygozitást sem. Megfordítva is igaz
2. ábra: Monochoriális (bal) és dichoriális (jobb) terhességek ultrahangképe a 12. héten. Mindkétesetben a placenta egységesnek látszik, azonban a dichoriális terhességben a placentáris szövetfolytatásaként egy nyúlvány látható az interamniális membránok között, ami a lambda jelet alkotja.
1074. Fejezet • Többes Terhesség
ez az állítás. Ha a 11–13+6 héten a lambda jel hiánya alapjánmonochoriális terhesség igazolódik, a lambda jel késoybb sem leszkimutatható, így annak ábrázolása a terhesség során bármikor adichorionicitás bizonyítékaként tekintendoy.
CHORIONICITÁS ÉS TERHESSÉGI KOMPLIKÁCIÓK
Vetélés
Egyes terhességekben, amelyekben a 11–13+6 hetes ultrahang-vizsgálat éloy magzatot igazolt, a 24. hétig bekövetkezoy vetélésvagy magzati elhalás kockázata kb. 1%. A magzati veszteségaránya dichoriális terhességben kb. 2%, míg monochoriálisterhességben 10% (Sebire és mtsai 1997a). Monochoriálisterhességekben a magas magzati veszteség oka a korai, súlyosfeto-fetalis transfusio (twin-to-twin transfusion syndromeTTTS) szindróma.
A monochoriális terhességekre jellemzoy, az egy magzatothordozó terhességekhez képest nagyarányú magzati veszteségetcsökkenteni lehet ezen terhességek korai felismerésével a 11–13+6
hetes ultrahangvizsgálat során, majd szoros követésükkel éssúlyos TTTS kialakulása esetén a placentafelek között muyködoyshuntök laser coagulatiojaval (Ville és mtsai 1995; Senat és mtsai2004).
Perinatális mortalitás
Ikerterhességek esetén a perinatális mortalitás mértéke kb.ötszöröse az egyes terhességekre jellemzoy értéknek. A fokozottmortalitás legfoybb oka a koraszülöttség, aminek eloyfordulásalényegesen magasabb monochoriális terhességekben (5%), mintdichoriális terhességekben (Sebire és mtsai 1997a). Monocho-riális terhességek esetén a koraszülöttség okozta komplikációkhozmég a TTTS is hozzájárul.
108 A 11–13+6 hetes ultrahang
Extrém koraszülés
Minden terhesség legsúlyosabb komplikációi közé tartozik akoraszülés, különösen ha az a 32. hét eloytt következik be. A 24. hételoytt megszületoy magzatok csaknem mindegyike meghal, mígcsaknem minden 32. hét után születoy magzat életben marad.A 24–32. hetek között megszületoy magzatok között magas azújszülött halálozás kockázata, és a túléloy magzatok gyakrankárosodnak. A 24–32. hetek közötti koraszülés kockázata egyesterhességekben 1%, dichoriális terhességekben 5%, monochoriálisikerterhességekben 10% (Sebire és mtsai 1997a).
Növekedési retardáció
Egyes terhességekben az 5-ös percenti alatti születési súlyprevalenciája 5%, dichoriális terhességekben ez 20%, monocho-riális ikrekben már 30% (Sebire és mtsai 1997a; 1998a). Ezentúlmenoyen a mindkét ikret érintoy növekedési retardáció kockázatadichoriális ikrekben 2% és monochoriális ikrekben 8%.
Egyes terhességben a magzat növekedését meghatározó kétlegfontosabb tényezoy a genetikai potenciál, valamint a lepényifunkció. Monochoriális terhességben mindkét tényezoy elmélet-ben azonos mindkét magzat számára. Következésképpen azikerpár közötti növekedésbeli eltérés a magzatokat tápláló placen-taterületek egyenloytlen eloszlásának mértékét tükrözi. Ez lehet akezdeti sejthalmaz egyenloytlen hasadásának vagy a placentafelszínén kialakuló kétirányú shuntok által okozott keringésiegyenloytlenségnek a következménye. Ezzel ellentétben, mivela dichoriális terhességek mintegy 90%-a egyben dizygota is,így a magzatok növekedésében megfigyelhetoy minden eltérés amagzatok és a placentáik genetikai különbözoységére vezethetoyvissza.
1094. Fejezet • Többes Terhesség
Preeclampsia
Ikerterhességekben a preeclampsia prevalenciája kb. négyszermagasabb, mint az egyes terhességekben, azonban a mono- ésdichorialis terhességek esetén eloyfordulási gyakoriságában nincsszignifikáns különbség (Savvidou és mtsai 2001).
Az ikerpár egyik tagjának halála
Egy ikerpár egyik tagjának intrauterin elhalása a túléloy másikiker veszélyeztetettségét eredményezi, a kockázat típusát ésmértékét a chorionicitás határozza meg. Egyes terhességben amagzat elhalása és retenciója az anya disszeminált intravasculariscoagulatiojával (DIC) járhat. Ikerterhességekben az egyikmagzat elhalását és retencióját követoyen ez a komplikációazonban csak ritkán jelentkezik.
Dichoriális terhességben az egyik magzat elhalása számosveszélyt jelent a túléloy második magzat számára. Ezen tényezoykközül legfontosabb az esetleges koraszülés, amelyet az elhalt,szétesoy és felszívódó placentából a keringésbe bejutó cytokinekés prostaglandinok okoznak. Dichoriális terhességben ilyenesetben az ikerpár túléloy tagjának elhalása vagy károsodásánakvalószínuysége legalább 5–10%, míg monochoriális terhességek-ben a koraszülés veszélyén túlmenoyen legalább 30%-os valós-zínuységgel következik be a második magzat elhalása vagyneurológiai károsodása hypotenzív epizódok következtében. Azakut hypotenzív epizódot az okozza, hogy az éloy magzat alepényrészek között kommunikáló ereken keresztül kivérzik azelhalt ikerpár fetoplacentaris egységébe (Fusi és mtsai 1991). Azikerpár egyik tagjának elhalását követoy 24 órán belül végzettintrauterin transzfúzió megeloyzheti az ikerpár másik tagjánakelhalását.
110 A 11–13+6 hetes ultrahang
Strukturális rendellenességek
Az ikerterhességekben megfigyelhetoy strukturális rendellenes-ségek két csoportba sorolhatók: olyanokra, amelyek egyesterhességekben is eloyfordulnak, és azokra, amelyek csakikerterhességekben figyelhetoyk meg. Ez utóbbiak a monochoriálisikerterhességekre specifikusak. Minden terhesség az adottrendellenességtoyl és annak és súlyosságától függoyen lehet a kétmagzatra nézve konkordáns és diszkordáns. Dizygota ikrekbenminden struktúrális rendellenesség magzatonkénti prevalenciájamegegyezik az egyes terhességekben észlelhetoy prevalenciával,ugyanakkor monozygota terhességekben ezek aránya két-háromszorosra emelkedik (Burn és mtsai 1991; Baldwin és mtsai1994). A rendellenességek konkordáns eloyfordulása (mindkétmagzat egyformán érintett) nem gyakori jelenség, dichoriálisterhességek 10%-ában, monochoriális terhességek 30%-ábanfordul eloy.
Magzati rendellenességekre diszkordáns ikerterhességek eseténegyik lehetoység a nyomonkövetés, illetve a másik, a rendellenes-séggel sújtott magzat további növekedésének szelektív leállítása(szelektív terminálás) (Sebire és mtsai 1997b). Azokban az ese-tekben, ahol a rendellenesség ugyan az élettel összeegyeztethetoy,de súlyos fogyatékosságot eredményez, a szüloyknek el kell dönte-niük, hogy az adott rendellenesség számukra elég súlyos-e ahhoz,hogy kockáztassák az egészséges magzat elveszítését a szelektívterminálás lehetséges komplikációi miatt. Azokban az esetekben,ahol a károsodott magzat rendellenessége az élettel összeegyezte-thetetlen, célszeruy a szelektív terminálás kockázatának az elkerü-lése, kivéve ha a rendellenesség az ikerpár egészséges tagjánaktúlélését veszélyezteti. Dichoriális terhességekben a szelektívterminálás intracardialisan befecskendezett kálium-klorid oldattalvégezhetoy, azonban monochoriális ikrekben a beteg magzatköldökzsinórjának egyidejuy okklúziója is szükséges.
1114. Fejezet • Többes Terhesség
Feto-fetalis-transfusiós szindróma (Twin-to-twin transfusionsyndrome TTTS)
Monochorialis terhességekben lehetnek lepényi ér anastomosisoka két fetoplacentaris egység között, amelyek kialakulhatnakarteria-arteria között, vena-vena között, vagy arteria-vena között.Anatómiai tanulmányok szerint az arterio-venosus kapcsolatokmélyen a lepény állományában találhatók, de a tápláló erekmindig a lepény amniális felszínén futnak (Benirschke és mtsai1973). A monochoriális terhességek 30%-ában ezen arterio-venosus shuntokon az áramlás egyensúlya felborul, és az egyikmagzat (donor) folyamatosan vért ad ikertestvérének (recipiens),ami a feto-fetalis-transzfusiós szindróma kialakulásához vezet;az ilyen esetek kb. 50%-ában ez súlyos fokú keringési zavarteredményez.
A következményes polyhydramnionnal járó súlyos állapot a16–24. hetek között válik nyilvánvalóvá. Súlyos TTTS pathog-nomikus ultrahangjelei a következoyk: a recipiens polyuriássáválik, a húgyhólyag megnagyobbodik és polyhydramnion alakulki, míg a donor magzatnál “nem látható” a húgyhólyag, a magzatanuriássá válik, és a lepényhez vagy a méh falához „tapad”azáltal, hogy az anuria miatt kialakuló anhydramnion kapcsán amagzatburok szorosan rásimul a magzat testére és egy helyenrögzíti azt (3. ábra).
A feto-fetalis-transfusiós szindróma korai felismerése
A súlyos TTTS hátterében meghúzódó hemodinamikaiváltozások ultrahangjelei már akár a 11–13+6 héttoyl jelen lehetnekés általában az egyik vagy mindkét magzatnál kiszélesedetttarkóredoy formájában jelentkeznek. Azokban a monochoriálisikerterhességekben, amelyekben a terhesség folyamán késoybbTTTS alakul ki, a 11–13+6 héten mintegy 30%-ban észlelhetoylegalább az egyik magzatban a tarkóredoy megvastagodása,
112 A 11–13+6 hetes ultrahang
összehasonlítva azokban a terhességekben megfigyelhetoy 10%-osgyakorisággal, amelyekben ez a szövoydmény nem jelentkezik(Sebire és mtsai 2000).
A súlyos TTTS egy másik korai jele lehet a recipiens magzatductus venosusában mérhetoy kóros áramlás (Matias és mtsai2000). A magzatok eltéroy CRL mérete nem feltétlenül vetítieloyre a TTTS kialakulását.
A TTTS egyik korai jele a magzatokat körülöleloy magzatvízmennyiségének egyenloytlen eloszlása, valamint az elválasztómembrán eltolódása (4. ábra). A monochoriális terhességekmintegy 30%-ában megfigyelhetjük ezt a jelenséget a 15–17.héten, és ezeknek az eseteknek kb. felében, súlyos TTTS-ben(összes eset 15%-ában) a folyamat progrediál polyhydramnion/anhydramnion szekvencia felé. A maradék 15%-ban a TTTSmérsékelt fokú. Ezekben az esetekben mind a magzatvízmennyiségében mind a magzatok méretében a terhesség egészideje alatt perzisztáló, jelentoys eltéréseket figyelhetünk meg(Sebire és mtsai 1998b).
3. ábra: Súlyos feto-fetalis-transfusiós szindróma a terhesség 20. hetében. A polyuriás recipiensnélpolyhydramnion látható, míg az anuriás donor a rásimuló membrán által a lepényhez simulva látható.
1134. Fejezet • Többes Terhesség
A monochoriális terhességek kétharmadában nem jelentkezik amembránok eltolódása, ugyanakkor ezeket a terhességeket nemfenyegeti vetélés, vagy TTTS miatt bekövetkezoy perinatálishalálozás fokozott kockázata sem.
Iker reverz artériás perfúzió szekvencia (TRAP) – Twin reversedarterial perfusion sequence
A TTTS legsúlyosabb megjelenési formája a monozygóta ikrek1%-ában észlelhetoy acardiácus ikerpár. Ezt a rendellenességetmásképpen Twin–revesed-arterias-perfúzió (TRAP) szekven-ciának nevezzük, amelyben a két iker között shuntként muyködoyumbilicalis arterio-arteriás anasztomózisokon keresztül létrejövoyabnormális perfúzió miatt egy donor (pumpa) iker, és egyrecipiens iker alakul ki (Van Allen és mtsai 1983). Ilyen esete-kben a donorok legalább fele meghal congestiv szívelégtelenség,vagy polyhydramnion okozta koraszülés következményeként.Minden perfundált magzat elhal a társuló multiplex malfor-mációk miatt. Prenatális terápia az acardiacus ikerpár vérellátá-sának okklúzióját, azaz ezen iker köldökarteriája hasüregén belüli
4. ábra: 16 hetes monochoriális terhesség korai TTTS jeleivel: a membrán eltolódása a recipiensirányába, valamint a donor magzatvizének fokozott echogenitása.
114 A 11–13+6 hetes ultrahang
szakaszának coagulációját jelenti. Ezt a beavatkozást a 16. hétenultrahang-vezérelt diathermiával vagy laser koagulációvalvégezzük.
A chorionicitás prenatális meghatározásának jelentoysége• Az ikerterhességek kimenetelének legfoybb meghatározója
nem a zygozitás, hanem a chorionicitás.• Monochoriális terhességekben a vetélés, perinatális halálozás,
koraszülés, magzati növekedési retardáció és különbözoyrendellenességek eloy fordulása lényegesen gyakoribb, mintdichoriális terhességekben.
• Monochoriális ikerpár egyik tagjának elhalása esetén nagyvalószínuységgel bekövetkezhet a másik iker hirtelen halálavagy súlyos neurológiai károsodása.
TÖBBES TERHESSÉGEK ÉS KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEKKAPCSOLATA
Egyes terhességekhez viszonyítva a kromoszóma-rendellenességek vizsgálata többes terhességekben bonyolultfeladat, mert az invazív vizsgálatok eredményei nem mindigegyértelmuyek. Ikerterhességekben az invazív beavatkozásoktermészetszeruyen magasabb vetélési kockázattal járnak, ugyanak-kor a magzatok diszkordánsak lehetnek az egyes rendellenessé-gekre nézve, amely esetekben az érintett magzaton végzettszelektív fetocid jelentheti az egyik lehetséges megoldást.
Szelektív fetocid okozhat spontán vetélést, vagy extrém kora-szülést, amely akár hónapokkal a beavatkozás után is bekövet-kezhet. Ezen komplikációk kockázata a fetocid kivitelezéseidején számított terhességi kor függvénye. A 16. hét utánvégzett szelektív fetocid esetén a kockázatok lehetséges mértékemintegy háromszorosára emelkedik a 16. hét eloytt kivitelezett
1154. Fejezet • Többes Terhesség
beavatkozások kockázati mértékéhez viszonyítva, másrészroylfordított összefüggés áll fent a fetocid idején számított terhességikor és a születési terhességi kor között (Evans és mtsai 1994).
Ikrek esetén amniocentézissel hatékonyan és biztonsággal meglehet állapítani a magzatok karyotípusát. A beavatkozás vetélésikockázata kb. 2%. CVS esetén a beavatkozáshoz kapcsolhatóvetélési kockázat kb. 1%, azonban az estetek egy másik 1%-ábandiagnosztikus hiba következhet be. Ennek leggyakoribb okaiha mindkét minta azonos placentából származik, vagy ha amintáknál keresztszennyezoydés történik. A CVS eloynye azamniocentézissel szemben az, hogy sokkal korábban szolgáltateredményt, amely az esetleges szelektív fetocid koraibb ésbiztonságosabb kivitelezését teszi lehetoyvé.
Szuyrés anyai életkorral
Dizygóta ikerterhességekben a kromoszóma-rendellenességekanyai kockázata mindkét ikerpárra nézve megegyezik az egyesterhességekre jellemzoy értékkel, tehát annak a kockázata, hogylegalább az egyik magzat érintett, kétszerese az egyes terhességmegfeleloy kockázatának. Ugyanakkor, mivel az anyai életkorral adizygóta terhességek aránya is emelkedik, így a kromoszóma-rendellenességet hordozó terhességek aránya is növekszik, ezáltalmeghaladja az egyes terhességekre jellemzoy mértéket.
Monozygóta terhességekben a kromoszóma-rendellenességekkockázata megegyezik az egyes terhességek kockázatával, és azesetek döntoy hányadában mindkét magzat egyszerre érintett.
Mivel a kaukázusi populációban a spontán dizygóta és monozy-góta terhességek aránya 2:1, ezért ikerterhességekben, számítások
116 A 11–13+6 hetes ultrahang
szerint, a legalább egy magzatot érintoy kromoszóma-rendellenesség prevalenciája várhatóan 1,6-szor magasabb, mintegyes terhességekben.
A genetikai tanácsadás során a chorionicitás ismeretének függ-vényében az egyik, vagy mindkét magzat érintettségéroylrészletesebb és pontosabb információval szolgálhatunk. Mindezekértelmében, monochoriális ikrek esetén a szüloyknek elmondható,hogy mindkét magzat érintett, és ennek valószínuysége megegyezikaz egyes terhességre jellemzoy kockázat mértékével. Dichoriálisikerterhesség esetén a szüloyknek a következoy információt tanácsosadni: annak a valószínuysége, hogy a két magzat egy kromoszóma-rendellenességre diszkordáns érintettséget mutasson, az egyesterhesség kockázatának kétszerese. Annak a kockázata, hogymindkét magzat érintett legyen, megegyezik az egyesterhességkockázatának négyzetével. Példa: annál a 40 éves asszonynál,aki dizygóta ikerterhességet hordoz, annak a kockázata, hogy azegyik magzat érintett 1:50 (1:50=(egyesterhesség (1:100) x 2)),míg annak a kockázata, hogy mindkét magzat érintett 1:10000(1:100 x 1:100). Ez a számítás természetesen a valóság túlzottleegyszeruysítése, hiszen a monochoriális terhességekkel szemben,amelyek mindig egyben monozygoták is, a dichoriálisterhességeknek csak mintegy 90%-a egyben dizygota is.
Szuyrés anyai szérum biokémia alkalmazásával a másodiktrimeszterben
Egyes terhességekben az anyai életkor és második trimeszterianyai szérum-biokémia alkalmazásával a 21 triszómiás magzatok50–70%-a szuyrhetoy ki 5%-os fals pozitív arány mellett (Cuckle1998).
Ikerterhességekben az anyai szérummarkerek (AFP, hCG,szabad b-hCG és inhibin-A) szintje kb. kétszerese az egyesterhességekben mérhetoy értékeknek. Ezen adatok ismeretében
1174. Fejezet • Többes Terhesség
matematikai modell alapján az ikerterhességek második tri-meszteri szérum szuyrése az érintett magzatok kb. 45%-átdetektálná 5%-os fals pozitív arány mellett (Cuckle 1998).
Annak ellenére, hogy prospektív tanulmányok azt látszanakbizonyítani, hogy szérumvizsgálattal hatékonyan lehet ikrekkromoszóma-rendellenességeit szuyrni, néhány kérdés még meg-válaszolásra vár: (a) mi a szuyroymódszer detektálási hatékonyságaegy elfogadhatóan alacsony fals pozitív arány mellett, különösenmivel ikerterhességek invazív vizsgálata nagyobb kihívás jelent,(b) “pozitív” szuyrési eredmény birtokában a módszer nem nyújtinformációt arról, hogy melyik magzat érintett, (c) kromoszóma-rendellenességre nézve diszkordáns magzatok esetén felmerüloyszelektív fetocid kockázata lényegesen magasabb a másodiktrimeszterben, mint az elsoy trimeszterben.
Szuyrés magzati NT vastagság méréssel
A magzati tarkóredoy mérésén alapuló szuyrés detekciós aránya(75–80%) és fals pozitív aránya (5%/magzat, azaz 10%/terhesség)dichoriális ikerterhességek esetén összevethetoy az egyesterhességekre jellemzoy számadatokkal (Sebire és mtsai 1996a;1996b). 21-es triszómia egyéni kockázata magzatonként kerülmeghatározásra az anyai életkor és magzati tarkóredoyvastagságának ismeretében. Ez a módszer major kromoszóma-rendellenességek hatékony szuyrését és diagnosztizálását teszilehetoyvé már a terhesség elsoy trimeszterében, amely az esetlegesszelektív fetocid korábbi, egyben biztonságosabb kivitelezésétteszi lehetoyvé az azt választó szüloyk számára.
Az NT mérésen alapuló szuyrés további lényeges eloynye, hogykromoszóma rendellenességre nézve diszkordáns magzatok
118 A 11–13+6 hetes ultrahang
esetén az ultrahang markerek jelenléte megkönnyíti az érintettmagzat azonosítását, ha a szüloyk szelektív fetocid mellettdöntenek.
Monochoriális terhességeknél az NT szuyrés fals pozitív aránya(8%/magzat, vagy 14%/terhesség) magasabb, mint a dichoriálisterhességek esetén, mert a kiszélesedett NT egyben korai TTTStünete is lehet. Az anyai életkor és az NT vastagság függvényé-ben meghatározzuk a 21-es triszómia magzatonkénti kockázatát,majd ezen érték átlagát vesszük és tekintjük a terhességrejellemzoy kockázatnak.
Szuyrés magzati NT vastagság és anyai szérum biokémiakombinációjával
Egyes terhességekben mért értékekhez képest normál ikerterhes-ségekben az anyai szabad b-hCG és PAPP-A szérumszintjeinekanyai testsúlyra korrigált átlagértéke 2,0 MoM körül van. 21triszómiás ikerterhességekben a szabad b-hCG szintje jelentoysenmagasabb, míg a PAPP-A szintje jelentoysen alacsonyabb, minta normál ikerterhességekben mért értékek. 10%-os fals pozitívarány mellett (egyesterhességek 5%-ával szemben) magzatiNT vastagság és anyai szérum biokémia kombinálásával a21 triszómiás terhességek 85–90%-a szuyrhetoy ki (Spencer ésNicolaides 2003). Az elsoy trimeszterben a chorionicitás nemsejtet összefüggést az anyai szérum szabad b-hCG és PAPP-Aértékeivel.
Kromoszóma-rendellenességet hordozó ikerterhességekgondozása
Azokban az esetekben, amikor mindkét magzat kromoszóma-rendellenességet hordoz, a szüloyk általában a terhesség
1194. Fejezet • Többes Terhesség
terminálását választják. Ha a magzatok diszkordánsak egy adottrendellenességre, a szüloyk dönthetnek szelektív fetocid mellett,vagy választhatják az egyszeruy követést beavatkozás nélkül.Ezekben az esetekben a döntést annak mérlegelése dönti el, hogymekkora a szelektív fetocid vetélés kockázata és ezzel azegészséges magzat elvesztésének a veszélye, illetve mekkora terhetjelent egy károsodott gyermek gondozása (Sebire és mtsai 1997c).
A 16. hét után kivitelezett szelektív fetocid esetén a spontánvetélés kockázata háromszorosára emelkedik a 16. hét eloyttelvégzett beavatkozáshoz viszonyítva, valamint fordított össze-függés áll fent a fetocid kivitelezésekor számított terhességi korés a születési terhességi kor között (Evans és mtsai 1994). Nemkizárható, hogy az elhalt magzati szövetek felszívódása méhenbelüli gyulladásos folyamatot indít el, aminek intenzitása aszóban forgó szövet mennyiségével arányos, magyarázva aszületési kor és a fetocid kivitelezésekor számított terhességi korközött kapcsolatot. Ezek a gyulladásos folyamatok cytokinek ésprostaglandinok felszabadulását eredményezhetik amelyek aztánméhösszehúzódásokat váltanak ki és okozzák a vetélést/koraszülést.
21-es triszómiára diszkordáns terhességekben a szüloyk általábana szelektív fetocid kivitelezését választják, mivel csupánkövetéssel az érintett magzatok többsége túlélne. Letálisrendellenességek esetében, mint pl. 18-as triszómia, az érintettmagzatok kb. 85%-a még méhen belül elhal, és a túléloykis általában az elsoy életévben meghalnak. Ilyen esetekben akövetéses gondozás megfeleloy alternatíva lehet, így mindenesetreel lehet kerülni a szelektív fetociddel járó komplikációkat. Egymásik szemlélet szerint az elhalt magzati szövet mennyisége (ésezáltal a következményes vetélés vagy koraszülés kockázata)lényegesen kisebb a 12. héten elvégzett fetocid esetén, mint aterhesség késoybbi szakában bekövetkezoy 18-as triszómiáthordozó magzat spontán elhalása esetén.
120 A 11–13+6 hetes ultrahang
21-es triszómia szuyrése monochoriális ikreknél• Monochoriális ikrek esetén a kromoszóma-rendellenességek
eloy fordulási kockázata azonos az egyes terhességek számítottkockázatával.
• Monochoriális terhességekben az NT szuy rés fals pozitívaránya magasabb (8% magzatonként illetve 14% a terhes-ségre vonatkoztatva) mint dichoriális terhességekben, mert akiszélesedett NT-t korai TTTS is okozhatja.
• 21-es triszómia kockázatának kiszámításához az anyaiéletkor és az NT vastagság függvényében meghatározzuka 21-es triszómia kockázatát magzatonként, majd ezenérték átlagát vesszük és tekintjük a terhességre jellemzoykockázatnak.
21 triszómia szuyrése dichoriális ikreknél• A magzati tarkóredoy mérésén alapuló szuy rés a 21 triszómiás
magzatok kb. 75–80%-át ismeri fel, 10%-os (egyesterhességek esetén 5%-os) fals pozitív arány mellett.
• Kromoszóma-rendellenességekre diszkordáns terhességekesetén a szüloyk szelektív fetocid és követéses gondozás közöttválaszthatnak.
• 16. hét után kivitelezett szelektív fetocid esetén a spontánvetélés kockázata háromszorosa a 16. hét eloy tt elvégzettbeavatkozáshoz viszonyítva.
1214. Fejezet • Többes Terhesség
IRODALOM
Baldwin VJ. Anomalous development of twins. In Pathology of Multiple Pregnancy.In Baldwin VJ (Ed). Springer-Verlag, New York, 1994, pp169–97.
Benirschke K, Kim CK. Multiple pregnancy. N Eng J Med 1973;288:1276–84.
Bessis R, Papiernik E. Echographic imagery of amniotic membranes in twin pregnan-cies. In: Gedda L, Parisi P, eds. Twin research 3: Twin biology and multiplepregnancy. New York: Alan R. Liss, 1981, pp183–7.
Burn J. Disturbance of morphological laterality in humans. Ciba Found Symp1991;162:282–96.
Cuckle H. Down’s syndrome screening in twins. J Med Screen 1998;5:3–4.
Evans MI, Goldberg JD, Dommergues M, Wapner RJ, Lynch L, Dock BS, és mtsai.Efficacy of second-trimester selective termination for fetal abnormalities: internationalcollaborative experience among the world’s largest centers. Am J Obstet Gynecol1994;171:90–4.
Fusi L, MacOharland P, Fisk N, Nicolini U, Wigglesworth J. Acute twin-twin transfu-sion: a possible mechanism for brain damaged survivors after intrauterine death of amonozygotic twin. Obstet Gynecol 1991;78:517–22.
Matias A, Montenegro N, Areias JC. Anticipating twin-twin transfusion syndrome inmonochorionic twin pregnancy. Is there a role for nuchal translucency and ductusvenosus blood flow evaluation at 11–14 weeks? Twin Res 2000;3:65–70.
Monteagudo A, Timor-Tritsch I, Sharma S. Early and simple determination of chori-onic and amniotic type in multifetal gestations in the first 14 weeks by high frequencytransvaginal ultrasound. Am J Obstet Gynecol 1994;170:824–9.
Monteagudo A, Timor-Tritsch IE. Second- and third-trimester ultrasound evaluation ofchorionicity and amnionicity in twin pregnancy. A simple algorithm. J Reprod Med2000;45:476–80.
Savvidou MD, Karanastasi E, Skentou C, Geerts L, Nicolaides KH. Twin chorionicityand pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:228–31.
Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. Screening for tri-somy 21 in twin pregnancies by maternal age and fetal nuchal translucency thicknessat 10–14 weeks of gestation. BJOG 1996a;103:999–1003.
Sebire NJ, Noble PL, Psarra A, Papapanagiotou G, Nicolaides KH. Fetal karyotypingin twin pregnancies: selection of technique by measurement of fetal nuchaltranslucency. BJOG 1996b;103:887–90.
Sebire NJ, Sepulveda W, Hughes KS, Noble P, Nicolaides KH. Management of twinpregnancies discordant for anencephaly. BJOG 1997b;104:216–9.
122 A 11–13+6 hetes ultrahang
Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. The hiddenmortality of monochorionic twin pregnancies. BJOG 1997a;104:1203–7.
Sebire NJ, Snijders RJM, Santiago C, Papapanagiotou G, Nicolaides KH.Management of twin pregnancies with fetal trisomies. BJOG 1997c;104:220–2.
Sebire NJ, Carvalho M, D’Ercole C, Souka A, Nicolaides KH. Intertwin disparity infetal size in monochorionic and dichorionic twin pregnancies. Obstet Gynecol1998a;91:82–5.
Sebire NJ, Souka A, Carvalho M, Nicolaides KH. Inter-twin membrane folding as anearly feature of developing twin-to-twin transfusion syndrome. Ultrasound ObstetGynecol 1998b;11:324–27.
Sebire NJ, Souka A, Skentou H, Geerts L, Nicolaides KH. Early prediction of severetwin-to-twin transfusion syndrome. Hum Reprod 2000;15:2008–10.
Senat MV, Deprest J, Boulvain M, Paupe A, Winer N, Ville Y. Endoscopic lasersurgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome. NEngl J Med 2004;351:136–44.
Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Odibo A, Nicolaides KH. The lambda signat 10–14 weeks of gestation as a predictor of chorionicity in twin pregnancies.Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:421–3.
Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Kalogeropoulos A, Nicolaides KH. Evolution ofthe lambda or twin/chorionic peak sign in dichorionic twin pregnancies. ObstetGynecol 1997;89:439–41.
Spencer K, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 in twins using first trimester ultra-sound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three yearsexperience. BJOG 2003;110:276–80.
Van Allen MI, Smith DW & Shepard TH. Twin reversed arterial perfusion (TRAP)sequence: study of 14 twin pregnancies with acardius. Semin Perinatol1983;7:285–93.
Ville Y, Hyett J, Hecher K, Nicolaides KH. Preliminary experience with endoscopiclaser surgery for severe twin-twin transfusion syndrome. N Engl J Med1995;332:224–7.
Top Related