TB definizione
• Infezione batterica cronica causata dal Mycobacterium tuberculosis (bacillo di Koch)
• Caratterizzata sotto il profilo anatomopatologico dalla formazione di granulomi con necrosi caseosa
• Il sito più frequente di infezione è il polmone, ma altri siti possono essere coinvolti
Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis
• Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel mycobacterium tubercolulosis complex, all’interno del quale il più importante è M. tuberculosis hominis (MTB)M. tuberculosis hominis (MTB)
• Patogeno intracellulare, a trasmissione interumanatrasmissione interumana
• La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai micobatteri alcune particolari caratteristiche:
– lento tempo di moltiplicazione
– acido-alcool resistenza
– reazione del sistema immunitario come da “corpo estraneo”
– inefficacia della maggior parte dei comuni antibiotici
MicrobiologiaMicrobiologia
• Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi• Nuovi casi per anno: 8 milioni• Morti per anno: 2,6 milioni• Morti evitabili: ~ 30%
Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.
Le ragioni di un’attenzione globale TBC - EpidemiologiaTBC - Epidemiologia
A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TBC:
E’ la prima causa di morte da singolo agente infettivoE’ la prima causa di morte al mondo nei soggetti con infezione da HIVE’ la causa del 26% dei decessi evitabili al mondo fra gli adulti
Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55
Le ragioni di un’attenzione globale TBC – Incidenza annuale mondialeTBC – Incidenza annuale mondiale
Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55
Le ragioni di un’attenzione globale TBC – Distribuzione geograficaTBC – Distribuzione geografica
Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55
Le ragioni di un’attenzione globale Distribuzione geografica dei casi di TBC-MDR Distribuzione geografica dei casi di TBC-MDR
La TBC in ItaliaLa TBC in Italia Casi denunciati nell’anno 2005Casi denunciati nell’anno 2005
dati Ministero della Salutedati Ministero della Salute
La TBC in ItaliaLa TBC in Italia Numero di casi per nazionalità (anni 1999-Numero di casi per nazionalità (anni 1999-
2005)2005)
dati Ministero della Salutedati Ministero della Salute
La TBC in ItaliaLa TBC in Italia % di casi in cittadini non italiani (anni 1999-% di casi in cittadini non italiani (anni 1999-
2005)2005)
dati Ministero della Salutedati Ministero della Salute
TBC ed immigrazione in ItaliaTBC ed immigrazione in Italia
dati Ministero della Salutedati Ministero della Salute
Nella prima fase del fenomeno migratorio nel nostro paese l’importazione Nella prima fase del fenomeno migratorio nel nostro paese l’importazione
della TB era limitata dal cosiddetto “effetto migrante sano”.della TB era limitata dal cosiddetto “effetto migrante sano”.
Tale “effetto protettivo” si è ridotto successivamente sia per i Tale “effetto protettivo” si è ridotto successivamente sia per i
ricongiungimenti familiari sia con l’ingresso nel nostro paese di cittadini ricongiungimenti familiari sia con l’ingresso nel nostro paese di cittadini
comunitari provenienti da paesi ad alta endemia.comunitari provenienti da paesi ad alta endemia.
Prevale la riattivazione endogena.Prevale la riattivazione endogena.
Fra gli immigrati recenti il rischio è simile a quello del paese d’origine per Fra gli immigrati recenti il rischio è simile a quello del paese d’origine per
2 anni, poi si dimezza nei successivi 2 anni, per allinearsi con quello del 2 anni, poi si dimezza nei successivi 2 anni, per allinearsi con quello del
paese ospitante in seguitopaese ospitante in seguito
TBC ed immigrazione in ItaliaTBC ed immigrazione in ItaliaStrategie di controllo dell’infezioneStrategie di controllo dell’infezione
dati Ministero della Salutedati Ministero della Salute
Migliorare l’informazione sanitaria
Facilitare l’accesso alle strutture sanitarie
Screening e ricerca attiva dei casi
Utilizzo di tutte le occasioni di contatto per
proporre screening tubercolinici
Attenzione alle pratiche “discriminatorie”
OMSOMS
Paesi ad alta endemia tubercolare Paesi ad alta endemia tubercolare (>100/100.000)(>100/100.000)
AfricaAngolaBenin BotswanaBurkina FasoBurundiCamerun CiadCongoC.d’Avorio EtiopiaGabonGambia
Ghana GuineaG. BissauKenyaLiberia MadagascarMalawiMali
MaroccoMauritaniaMozambicoNamibiaNiger Nigeria Centro AfricaRuandaSenegalSierra LeoneSomaliaSud AfricaSudanTanzaniaTogoUgandaZaireZambia
AfghanistanBangladeshBhutanCambogiaCina Corea FilippineIndiaIndonesiaIraqLaosMongoliaMyammarNepalPakistanTailandiaVietnam
AsiaBoliviaEcuador
ElSalvador HaitiHondurasNicaraguaParaguayPerùR Dominicana
AmericaMacedoniaGeorgiaRomania
Oceania
MelanesiaMicronesiaPolinesia
Francese
Europa
Tubercolosi polmonare
Infezione vs malattia
Infezione e malattia
• La TB è una malattia infettiva causata da M. tuberculosis (MTB) ed, occasionalmente, da altri micobatteri del M. tuberculosis complex (M. bovis e M. africanum)
• L'infezione si manifesta nel 40-90% dei soggetti esposti: questi sviluppano una reazione tubercolinica positiva (PPD+), che è quindi usata per diagnosticare l’infezione
Robert Koch 1882Robert Koch 1882
… … I bacilli sono I bacilli sono solitamente solitamente inspirati con inspirati con
l’aria…l’aria…
Trasmissione dell’infezione Trasmissione dell’infezione tubercolaretubercolare
Le particelle infettantiLe particelle infettanti
Goccioline di PflGoccioline di Pflüggeügge
Sospensione Sospensione nell’arianell’aria
Evaporazione e riduzione a dimensioniEvaporazione e riduzione a dimensioni
di 1-5 di 1-5 m con bacilli vivi e vitalim con bacilli vivi e vitali
Possibilità di inalazionePossibilità di inalazionefino al distretto livello alveolarefino al distretto livello alveolare
La TB è una malattia contagiosa, ma difficilmente
contagiabile
Occorrono lunghi periodi di esposizione e/o grosse
cariche infettanti perché il contagio avvenga
Viene definita una “malattia domestica”
Ogni paziente contagioso infetta circa il 30% dei
contatti stretti (media 5/anno in assenza di terapia)
Nei contagiati circa il 5 % si ammala di TB.
Nei malati la probabilità di morte è inferiore all’1 %
È pericoloso il contagio ?È pericoloso il contagio ?
C.D.C. USA 2000C.D.C. USA 2000
I malati di TB polmonare si distinguono in:I malati di TB polmonare si distinguono in:
Contagiosi
esame microscopico e/o coltura positiva
nell’espettorato con escavazioni sulla radiografia del
torace
Non-contagiosi
esame microscopico e/o coltura negativa dell’
espettorato senza escavazioni sulla radiografia del
torace
È pericoloso il contagio ?È pericoloso il contagio ?
C.D.C. USA 2000C.D.C. USA 2000
Fattori di rischio per il contagioFattori di rischio per il contagio
Carica battericaCarica batterica
Contagiosità del paziente:Contagiosità del paziente: Positività dell’esame diretto dell’espettoratoPositività dell’esame diretto dell’espettorato
Presenza di cavernePresenza di caverne
Frequenza/durata di esposizioneFrequenza/durata di esposizione
Luogo del contatto:Luogo del contatto: Spazi piccoli e mal ventilatiSpazi piccoli e mal ventilati
Condizioni di recettività (suscettibilità ospite)Condizioni di recettività (suscettibilità ospite)
Ritardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapia
• Infezione tubercolare latenteInfezione tubercolare latente
Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace normale, che possono essere contatti di un precedente caso di tubercolosi.
• TubercolosiTubercolosi
Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.– Polmonare
• Malattia primaria• Malattia postprimaria
– Extrapolmonare
Patogenesi della TBPatogenesi della TBInfezione latente vs. malattia attivaInfezione latente vs. malattia attiva
World Health Organization
Fasi della infezione e della malattia Fasi della infezione e della malattia tubercolaretubercolare
(American Thoracic Society, 1993)(American Thoracic Society, 1993)
PPDPPD RxRx SintomiSintomi BatteriologiBatteriologiaa
Contatto senza Contatto senza infezioneinfezione -- -- -- --InfezioneInfezione ++ -- -- --TB attivaTB attiva ++ ++ ++ ++TB inattivaTB inattiva ++ ++
(stabile(stabile)) ++//-- --
Tubercolosi polmonare
Anatomia Patologica
Granuloma o tubercolo
Cellule epiteliodiCellule di LanghansVallo linfocitario
TB – PatogenesiLa prima infezioneLa prima infezione
L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate
Ingresso di MTB negli
alveoli
Fagocitosi macrofagica
Moltiplicazione di MTB nei macrofagiInfezione di
altri macrofagi
Diffusione per via linfatica (ed eventualm.
ematica)
Risposta linfocitaria (IFN-γ
e altre CK)
Risposta attivante i mφ
Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità
ritardata)
Patogenesi della TBPatogenesi della TBDall’infezione al granulomaDall’infezione al granuloma
Il ruolo dei linfociti T PatogenesiPatogenesi
• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’immunità cellulo-immunità cellulo-mediatamediata
• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-IFN-γγ reclutando altre cellule flogistiche
• Diversi fattori possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+:– coinfezione di HIV– età– farmaci ad azione immunosoppressiva
Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001
Patogenesi della TBPatogenesi della TBDall’infezione al granulomaDall’infezione al granuloma
Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di mφ attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolotubercolo) nel sito della lesione primaria.Si riscontrano quindi linfociti, mφ, cellule epiteloidi e cellule giganti.
Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può restare quiescentepuò restare quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico
La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinatoconfinatoIl soggetto che supera la prima infezione ha:
• il vantaggio di possedere immunità acquisita nei confronti di MTB• lo svantaggio di conservare nell’organismo MTB “dormienti”
Chan J. et al. Clin Immunol 2004
GranulomiGranulomi
Small P. N Engl J Med 2001; 345: 189-200
Transmission of Tuberculosis and Progression Transmission of Tuberculosis and Progression from Latent Infection to Reactivated Diseasefrom Latent Infection to Reactivated Disease
Tubercolosi polmonare
– risultato dell’iniziale infezione di MTB– si osserva spesso nei bambini– prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare– nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente– negli immunocompromessi si può sviluppare una miliare
Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche
• Malattia primariaMalattia primaria
• Malattia postprimariaMalattia postprimaria– deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)
– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti– l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare
Frieden T.R. et al. Lancet 2003
Anatomia PatologicaLesioni periodo primario
• Focolaio di essudazione (aspecifico)• Complesso primario:
– focolaio parenchimale specifico– linfoadenite ilare omolaterale– linfangite di collegamento
• Esiti– Guarigione calcificazione– Evoluzione (rara)
• diffusione broncogena broncopolmonite caverna• diffusione ematogena (HIV) miliare
Complicanze del periodo primario
1. Sindrome del lobo medio Atelectasia da compressione esercitata dalla linfoadenite ilare
sul bronco lobare medio
2. Fenomeni di tipo “iperergico” Epitubercolosi
flogosi essudativa endoalveolarepuò coinvolgere un’intero lobo; tipica dell’infanzia;
Pleurite essudativasterile
Eritema nodoso Cheratocongiuntivite flittenulare Poliartrite (spina ventosa)
Epitubercolosi
Bambino di 8 anni “contatto” di un parente con espettorato positivo per MTB
Eritema nodosoEritema nodosoCauseCause
1.1. TubercolosiTubercolosi
2.2. SarcoidosiSarcoidosi
3.3. Infezioni streptococcicheInfezioni streptococciche
4.4. Mononucleosi infettivaMononucleosi infettiva
5.5. Connettiviti (AR; Behcet)Connettiviti (AR; Behcet)
6.6. M. Di CrohnM. Di Crohn
7.7. Rettocolite ulcerosaRettocolite ulcerosa
8.8. Leucemie/linfomiLeucemie/linfomi
9.9. Reazioni a farmaciReazioni a farmaci
Small P. N Engl J Med 2001; 345: 189-200
Transmission of Tuberculosis and Progression Transmission of Tuberculosis and Progression from Latent Infection to Reactivated Diseasefrom Latent Infection to Reactivated Disease
Tubercolosi polmonare
– risultato dell’iniziale infezione di MTB– si osserva spesso nei bambini– prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare– nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente– negli immunocompromessi si può sviluppare una miliare
Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche
• Malattia primariaMalattia primaria
• Malattia postprimariaMalattia postprimaria– deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)
– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti– l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare
Frieden T.R. et al. Lancet 2003
Fattori di rischio per riattivazioneFattori di rischio per riattivazione
• Diabete mellitoDiabete mellito• SilicosiSilicosi• Corticosteroidi sistemici per lungo tempoCorticosteroidi sistemici per lungo tempo• Farmaci immunosoppressoriFarmaci immunosoppressori• NeoplasieNeoplasie• ImmunodeficienzeImmunodeficienze• Insufficienza renale terminaleInsufficienza renale terminale
Based on N Engl J Med 2011; 364: 1441-8
RISK FACTORS FOR INCREASED LIKELIHOOD OF PROGRESSIONFROM LATENT TUBERCULOSIS INFECTION TO ACTIVE DISEASE
Tubercolosi Post-primariaReinfezione endogena /riattivazioneSuperinfezione esogena (rara)
•Forme miliariche produttive•Forme essudative
Anatomia PatologicaLesioni periodo post-primario
• Lesioni miliariche produttive:– Diffusione ematogena– 1-3 mm, come grani di miglio, 3-4 tubercoli– Circoscritte– Evoluzione in fibrosi
• Lesioni nodulari essudative:– Diffusione broncogena– 1-10 mm– Estensione e confluenza– Necrosi caseosa e colliquazione
• Caverne
Esordio spesso aspecifico e insidioso• febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo
ponderaleponderale
Forme acute• abbondanza di segni e sintomi generaliabbondanza di segni e sintomi generali• scarsità di quelli respiratoriscarsità di quelli respiratori• Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione
oculare, scosse tonico-cloniche)oculare, scosse tonico-cloniche)• epato-splenomegaliaepato-splenomegalia• turbe gastrointestinaliturbe gastrointestinali
Forme subacute o croniche• colpiscono soprattutto anzianicolpiscono soprattutto anziani• Segni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumatiSegni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumati• rara una focalità evidenterara una focalità evidente
Diagnosi spesso inattesa o occasionale
TB Post-primariaTB Post-primariaForme produttive - MiliareForme produttive - Miliare
TB extra-polmonare
• Ossa e articolazioni (11%)– Colonna vertebrale (=morbo di Pott)
• Pericardio• Meningi (6%)• Peritoneo (5%)• Tratto genito-urinario (4%)• Tubercolosi disseminata
% dei casi osservati
TB Post-primariaTB Post-primariaForme essudativeForme essudative
Infiltrato precoce di Assmann-RedekerInfiltrato precoce di Assmann-Redekerflogosi con tendenza all’escavazioneflogosi con tendenza all’escavazioneIn genere al lobo superioreIn genere al lobo superioreemottisiemottisi
LobiteLobiteEstesa ad un intero lobo (sup dx)Estesa ad un intero lobo (sup dx)Sintomi + spiccati rispetto all’infiltrato precoce: dolore Sintomi + spiccati rispetto all’infiltrato precoce: dolore
toracico pleuricotoracico pleurico
PolmonitePolmoniteMolto grave; escavazioni; tisi galoppanteMolto grave; escavazioni; tisi galoppante
Pleurite post-primariaPleurite post-primaria
Tubercolosi polmonare
Quadro clinico
Segni e sintomi d’organoSegni e sintomi d’organoemottisiemottisi
tosse produttiva (> di 3 settimane)tosse produttiva (> di 3 settimane)
dolore toracicodolore toracico
Segni e sintomi sistemiciSegni e sintomi sistemicifebbrefebbre
brividibrividi
sudorazioni notturnesudorazioni notturne
anoressiaanoressia
calo ponderalecalo ponderale
asteniaastenia
TB- Presentazione clinicaTB- Presentazione clinica
TB- Dati anamnestici di sospettoTB- Dati anamnestici di sospetto
Gruppi a rischio medioGruppi a rischio mediocontatti stretticontatti stretti
persone provenienti da Paesi ad alta prevalenzapersone provenienti da Paesi ad alta prevalenza
personale a contatto con persone appartenenti a gruppi a rischiopersonale a contatto con persone appartenenti a gruppi a rischio
indigenti e senzatettoindigenti e senzatetto
bambini e adolescenti conviventi con persone a rischiobambini e adolescenti conviventi con persone a rischio
tossicodipendentitossicodipendenti
Gruppi a rischio altoGruppi a rischio altoHIV+HIV+
persone infettate recentemente (< 2 anni)persone infettate recentemente (< 2 anni)
pazienti con patologie favorenti (diabete, insufficienza renale, pazienti con patologie favorenti (diabete, insufficienza renale, steroidi, ecc.)steroidi, ecc.)
presenza di vaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguatopresenza di vaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguato
Definizione di caso di TB attivaAmerican Thoracic Society, 1993American Thoracic Society, 1993
Criteri clinici
Criteri di laboratorio
1. Isolamento di MTB2. Dimostrazione di MTB (o di DNA micobatterico) in un
campione biologico per mezzo della microscopia o di sonde DNA
1. Test tubercolinico positivo2. Alterazioni dell’RX torace e segni clinici di malattia attiva3. Risposta al trattamento con due o più farmaci
antitubercolari
Fasi della infezione e della malattia Fasi della infezione e della malattia tubercolaretubercolare
(American Thoracic Society, 1993)(American Thoracic Society, 1993)
PPDPPD RxRx SintomiSintomi BatteriologiBatteriologiaa
Contatto senza Contatto senza infezioneinfezione -- -- -- --InfezioneInfezione ++ -- -- --TB attivaTB attiva ++ ++ ++ ++TB inattivaTB inattiva ++ ++
(stabile(stabile)) ++//-- --
TB - Diagnostica
• Diagnosi di infezione latente:– Intradermoreazione di Mantoux– Tine test (screening su larga scala)– Test di laboratorio
• Diagnosi di Malattia:– Isolamento microbiologico del MTB– Identificazione di DNA micobatterico
• Diagnosi Radiologica:– Lesioni attive– Esiti
TB - Diagnosi di infezione latente
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
Diagnosi di infezione latenteIntradermoreazione di Mantoux
PPD = derivato proteico purificato; 5 UI
A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!
A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!
Diagnosi di infezione latenteTine-test PPD = derivato proteico purificato; 5 UI
– malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…)
– età (neonati, anziani)– infezione di MTB recente– stress (chirurgia, GVHD…)
• legati alla tubercolina– improprio stoccaggio, diluizione…
• legati alla somministrazione– quantità insufficiente di
antigene somministrato– ritardo dopo la
preparazione della siringa
• legati alla lettura
• legati al soggetto testato– infezioni– disturbi metabolici– fattori nutrizionali– farmaci (corticosteroidi, agenti
immunosoppressivi…)
• legati a cross-reazione con altri micobatteri• legati a vaccinazione con BCG• effetto booster• legati alla somministrazione• legati alla lettura
Test cutanei di diagnosidi infezione latente
falsi positivifalsi positivi
Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993
falsi negativifalsi negativi
TB - Diagnosi di infezione latenteTest di laboratorio
Test basati su IFN-γTest basati su IFN-γ
– test in vitroin vitro che misurano l’IFN-γ IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari– per la stimolazione vengono utilizzati gli antigeni ESAT-6ESAT-6 e e CFP-10CFP-10, , specifici per specifici per MTB ed assenti nel BCGMTB ed assenti nel BCG
• QuantiFERON-TB GoldQuantiFERON-TB Gold®®:: misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa
• T-SPOT.T-SPOT.TBTB®®:: misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
The Interferon-Gamma Release AssaysDetect and quantify the amount of IFN-γ released by T
lymphocytes (mainly CD4+) after in vitro stimulation with M. tuberculosis-specific antigens.
• QuantiFERON-TB Gold In Tube (3G) (Cellestis - QIAGEN, Germany)CE marketed, FDA approved
– 2 (or 3) tubes– 3 antigens MTB-specific (ESAT-6, CFP10 and TB 7.7) in one tube– single cut-off at 0.35 IU IFN-γ (antigens tube)
Possible results:• positive: ≥0.35 IU/ml• negative: <0.35 IU/ml
• indeterminate: low PHA response
Possible results:• positive: ≥0.35 IU/ml• negative: <0.35 IU/ml
• indeterminate: low PHA response
• T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, UK)CE marketed, FDA approved
– 96 wells plate– 2 antigens MTB-specific (ESAT-6 and CFP10) in 2 separate wells– single cut-off at 6 SFC (any antigen)
Possible results:• positive: ≥6 SFUs• negative: <6 SFUs
• indeterminate: low PHA response
Possible results:• positive: ≥6 SFUs• negative: <6 SFUs
• indeterminate: low PHA response
The Interferon-Gamma Release AssaysDetect and quantify the amount of IFN-γ released by T
lymphocytes (mainly CD4+) after in vitro stimulation with M. tuberculosis-specific antigens.
TB - Diagnosi di malattia
– Isolamento del MTB su:• Espettorato• Broncospirato• Lavaggio bronco-alveolare• Liquido pleurico
– Metodiche• Esame diretto• Esame colturale (può richiedere molte
settimane)• Ricerca DNA micobatterico (PCR)
Campione di espettorato positivoColorazione di Ziehl-Nielsen
Small. N Engl J Med 2001;345:189-200
Campione di espettorato positivoColorazione di Ziehl-Nielsen
Esame colturale positivo per Mycobacterium Esame colturale positivo per Mycobacterium TuberculosisTuberculosis
Terreno di Lowenstein-JensenTerreno di Lowenstein-Jensen
La polymerase chain reaction (PCR)La polymerase chain reaction (PCR)
1965T.D. Brock isola la TAQ polymerase dal batterio Thermophilus Aquaticus
1983K. Mullis sviluppa la PCR
1989La rivista Science nomina la TAQ polymerase “molecola dell’anno”
1993K. Mullis riceve il Premio Nobel per la chimica
Ricerca del DNA micobatterico con Ricerca del DNA micobatterico con la polymerase chain reaction (PCR)la polymerase chain reaction (PCR)
1.1. Campione positivoCampione positivo
2.2. Campione negativoCampione negativo
3.3. Campione negativoCampione negativo
4.4. Campione positivoCampione positivo
5.5. Controllo positivoControllo positivo
6.6. Controllo negativoControllo negativo
7.7. Ladder di riferimentoLadder di riferimento
micobatteri non tubercolari
Forma Clinica NTM causa Distribuzione geografica
polmonare M. avium complexM. kansasiiM. abscessusM. xenopiM. malmoense
UbiquitariaUSA, EuropaUbiquitaria, più frequente negli USAEuropa, CanadaNord Europa, Gran Bretagna
Linfoadenopatia M. avium complexM. scrofulaceumM. malmoense
UbiquitariaUbiquitariaScandinavia, Gran Bretagna
cutanea M. marinumM. fortuitumM. chelonaeM. abscessusM. Ulcerans
UbiquitariaUbiquitaria, più frequente negli USAUbiquitariaUbiquitariaUbiquitaria
disseminata M. avium complexM. kansasiiM. chlonaeM. hemophylum
UbiquitariaUSAUSAUSA, Australia
TB: opacità escavata
TB: Lobite superiore dx
Tubercolosi cavitaria al polmone dx
TB: caverna apice dx
Esiti
• Noduli fibrocalcifici• Tubercoloma
– Tubercoloma stratificato– Diagnosi differenziale con Carcinoma a palla
• Pseudotubercoloma– Da caverna bloccata
• Tisi cronica cavitaria – Spesso da inadeguata terapia
• Fibrotorace
TB cronica
Tubercoloma sinistro
Fibrotorace tubercolare sinistro
TB: esiti di toracoplastica
Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55
Raccomandazioni di terapia della TBC
TB: terapia
• Polichemioterapia generalmente a 3 farmaci– Perché MTB mutanti e resistenti
• Lunga durata della terapia:– 9 mesi in totale– 2 mesi di isoniazide + etambutolo +
rifampicina– A seguire 7 mesi a due farmaci (isoniazide
+1)– Se lesioni cavitarie: streptomicina nei primi 2
mesi al posto della rifampicina
Principali farmaci antitubercolari
15 (15-20)
15 (12-18)
25 (20-30)
10 (8-12)
5 (4-6)
Giornaliera
Dose raccomandata (mg/Kg)
Batteriostatico
Battericida
Battericida
Battericida
Battericida
Modalità d’azione
45 (40-50)30 (25-35)Etambutolo
15 (12-18)15 (12-18)Streptomicina
50 (40-60)35 (30-40)Pirazinamide
10 (8-12)10 (8-12)Rifampicina
15 (13-17)10 (8-12)Isoniazide
2x/wk3x/wk
IntermittenteFarmaci
Effetti collaterali dei farmaci antitubercolari Effetti collaterali dei farmaci antitubercolari di prima lineadi prima linea
Isoniazide (H)
Neuropatie periferiche e centrali, epatite tossica, orticaria e febbre
Rifampicina (R)
Epatite tossica, anemia emolitica, piastrinopenia, insufficienza renale fulminante, altera il metabolismo di farmaci, sindrome pseudoinfluenzale
Pirazinamide (Z)
Epatite tossica, iperuricemia, disturbi gastrointestinali
Etambutolo (E)
Neurite ottica (dose dipendente, parzialmente reversibile)
Streptomicina (S)
Tossicità otovestibolare, renale, eruzione cutanea
Misure per il controllo della TB
Tempestività della diagnosi
Trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB
Directly-observed therapy (DOT)
Identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischiocontatti di casi di TB
persone con infezione da HIV
altri gruppi a rischio
Vaccinazione con BCG
Altet G.M.N. et al. Arch. Broncopneumol 2003
• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina
• La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi
• Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%)
• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondariaMDR secondaria– incongruità terapeutica– mancata compliance del paziente
Tubercolosi multiresistente
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003
Global Tuberculosis Control 2009 EPIDEMIOLOGY STRATEGY
FINANCING
Farmaci di II linea per il trattamento della MDR Farmaci di II linea per il trattamento della MDR TBTB
Amikacina, Kanamicina
Ciprofloxacina, Ofloxacin
Etionamide, ProtionamideTioamidi
PAS
Polipeptidi
Analoghi della serina
Capreomicina
WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2006.
Aminoglicosidi
Fluorchinoloni
Cicloserina
Farmaci di I linea +
Siti web
• Centers for Disease Control and Prevention – Division of TB eliminationwww.cdc.gov/nchstp/tb/default.htm
• EuroTBwww.eurotb.org
• International Union Against TB and Lung Diseasewww.tbrieder.org
• Stoptb www.who.int/tb/en
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