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8th European Congress on Epileptology

Berlin, 21-25 septembre 2008

8th European Congress on Epileptology

Berlin, 21-25 septembre 2008

SommaireSommaire

ECE,Berlin 2008

Vincent NAVARRO (CHU de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

Bertrand GODET (CHU Dupuytren, Limoges)

Michael MANN (hôpital Sainte-Anne, Paris)

Fondamental Fondamental

ECE,Berlin 2008

Fondamental Fondamental

Immune process in epilepsy: basic and clinical issue

Patholophysiological role of GABAergic transmission in epilepsy

Pharmacogenetics and pharmacogenomics in epilepsy

Sessions du Congrès rapportées :

ECE,Berlin 2008

L’hypothèse d’un déficit en GABA dans l’épilepsie est depuis longtemps abandonnée.

Des travaux récents suggèrent un effet parfois excitateur du GABA au cours de l’épilepsie.

Ce type de réponse paradoxale au GABA était connu de façon physiologique dans le cerveau immature.

État des connaissances

Le retour du GABA Le retour du GABA

Pour entraîner une réponse inhibitrice, le GABA doit se fixer sur les récepteurs GABAA de neurones dont la concentration de chlore intracellulaire est basse.

Le gradient de concentration en chlore est assuré par des pompes spécifiques du chlore (KCC1 et KCC2).

Effet post-synaptique du GABA Effet post-synaptique du GABA

Avoli M (Montréal, Canada), GABAergic synchronisationof epileptiform activity

Avoli M (Montréal, Canada), GABAergic synchronisation of epileptiform activity

Effet post-synaptique du GABA Effet post-synaptique du GABA

Dans des conditions physiologiques, dans

un cerveau adulte.

[Chlore]

[Chlore]

KCC2

Cl-

Hyperpolarisation

Dépolarisation

Pour certains neurones, dans le foyer épileptique,

chez l’adulte.

Cl-

Perturbation de l’homéostasie Perturbation de l’homéostasie du chlore et épilepsiedu chlore et épilepsie

Miles R (Paris), GABA and the inhibition of ictal activities in tissue from patients with temporal lobe epilepsy

Kaila K (Helsinki, Finlande), Pathophysiological role of chloride transporters in epilepsy

20 % des neurones pyramidaux dans le foyer épileptique humain sont excités par le GABA.

Cette réponse anormale est liée à un excès de chlore intracellulaire, dû à un déficit structurel ou fonctionnel de la pompe KCC2.

Implications thérapeutiques Implications thérapeutiques

Cette anomalie peut expliquer l’inefficacité d’agonistes GABAergiques pour contrôler les crises dans le foyer, alors qu’ils évitent les généralisations secondaires.

Corriger cet excès de chlore intracellulaire par des diurétiques pourrait avoir un effet antiépileptique.

Miles R (Paris), GABA and the inhibition of ictal activities in tissue frompatients with temporal lobe epilepsy

Inflammation et épilepsie Inflammation et épilepsie

Gliose marquée sur les pièces opératoires après chirurgie de l’épilepsie.

Les cellules gliales ont un rôle dans la modulation de la transmission synaptique et peut-être dans l’hyperexcitabilité sous-tendant l’épilepsie.

Concentrations élevées de cytokines inflammatoires dans des modèles animaux après génération d’activité épileptique par pro-convulsivants ou stimulation électriques.

État des connaissances

Objectif Évaluer l’action des cytokines produites par les cellules gliales

sur le tissu épileptique.

Vezzani A (Milan, Italie), Immune/inflammatory process in epilepsy: neurobiological aspects

Les interleukines IL-1, IL-6 et le TNF sont produits par les astrocytes et la microglie.

Les augmentations TNF et IL-6 sont transitoires ; celle d’IL-1 persiste pendant toute l’épileptogenèse, jusqu’à apparition des crises spontanées.

Les récepteurs de l’IL-1 non détectables dans le tissu cérébral sain apparaissent en moins de 2 heures après les crises provoquées dans les neurones hippocampiques et les astrocytes.

Effets d’IL-1 L’adjonction d’IL-1 à doses endogènes prolonge la durée

des crises induites par des pro-convulsivants. L’antagonisme des récepteurs d’IL-1 par IL-1ra

a un effet anticonvulsivant. Les souris transgéniques surexprimant l’antagoniste

ont une susceptibilité réduite aux crises. IL-1 augmente en cas de fièvre (rôle dans les crises fébriles ?)

et les souris knock-out IL-R1 résistent à l’induction de convulsions fébriles.

Implication d’IL-1Implication d’IL-1




IL-1peut affecter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique favorisant une toxicité neuronale et l’inflammation par entrée de cellules immunitaires.

Co-localisation IL-1R1 et NMDA-R dans les neurones pyramidaux hippocampiques.

L’activation d’IL-1R1 par IL-1induit la phosphorylation de la sous-unité NR2B du NMDA-R, provoquant une augmentation de l’influx calcique dans le neurone, un accroissement de l’excitabilité avec possibilité de générer une crise.

La phosphorylation de NR2B stabilise le récepteur sur le compartiment membranaire en prévenant son endocytose, et le protège d’une dégradation par la calpaïne.

IL-1peut inhiber la réabsorption astrocytaire du glutamate et augmenter sa libération par une augmentation de la production de TNF.

TNFaugmente le recrutement à la membrane des AMPA-R et l’endocytose des GABA-A-R.



TNF IL-1

Rupture BHEToxicité neuronaleEntrée de cellules immunitaires

Phosphorylation NR2B (ss-unités NMDA-R) Ca2+

IL-1

IL-1

IL1-R1

Astrocyte

IL-1 peut inhiber la réabsorption astrocytaire du glutamate et augmentersa libération par une augmentation de la production de TNF.

La modulation de l’activité de l’IL-1 pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique antiépileptique mais surtout antiépileptogénique.

Une nouvelle cible Une nouvelle cible thérapeutique ?thérapeutique ?

D’après Vezzani A et al. Brain, Behavior, and Immunity 2008 ; 22 : 797-803

Première agression cérébrale(traumatisme crânien, infection, accident vasculaire)

Inflammation cérébrale

Ictogenèse Épileptogenèse

Lésion de la barrière hémato-méningée Mort neuronale

Hyperexcitabilité neuronale

IgG et épilepsie temporaleIgG et épilepsie temporale

Objectif

Évaluer le rôle de l’accumulation neuronale d’IgG spécifiques consécutive à une angiogenèse pathologique et une altération de la barrière hémato-encéphalique dans les épilepsies temporales.

Méthode

Localisation et analyse morphologique des IgG par immunohistochimie sur des modèles animaux (rats) d’épilepsie limbique.

Résultats

Accumulation d’IgG spécifiques dans l’aire CA3 des neurones hippocampiques.

La captation d’IgG a un effet toxique sur les neurones (apoptose ?). Neuron IgG

Perspective

Préciser le rôle de la captation d’IgG dans l’épileptogenèse.

Lebrun A et al. (Montpellier), Accumulation of serum IgG in neurons of epileptic focus: which impact on neuronal function?

Transporteurs multidrogues Transporteurs multidrogues (MDT) (MDT) et épilepsie pharmacorésistanteet épilepsie pharmacorésistanteÉtat des connaissances

Lösher W, The blood-brain-barrier: bottleneck in treatment of epilepsy

Mécanisme dépendant de protéines transmembranaires situées notamment dans l’endothélium de capillaires cérébraux et fonctionnant comme des pompes excrétrices.

Ces « multi-drug-transporters » (MDT) peuvent rejeter des médicaments dans le flux sanguin après leur pénétration dans l’endothélium et s’opposer ainsi au passage des médicaments du sang vers le parenchyme cérébral et les récepteurs neuronaux.

La quasi-totalité des antiépileptiques est un substrat de ces « multi-drug- transporters » (MDT) dont le prototype est la P-Glycoprotéine P-170 (PGP), mais bien d’autres MDT sont connus, comme la Multi drug Resistance associated Protein (MRP) décrite en 1992.

1976 : Victor Ling décrit un mécanisme de transport actif, énergie-dépendant, neutralisant l’effet toxique de médicaments cytotoxiques anticancéreux en diminuant leur concentration intracellulaire.

Mécanisme d’action des MDTMécanisme d’action des MDT

Löcsher W, The blood-brain-barrier: bottleneck in treatment of epilepsy

Sang

Espace extracellulaire

Jonction serrée

Cellule endothéliale du capillaire

Pied astrocytaire

ATP

mdr

Rôle des MDT dans les Rôle des MDT dans les épilepsies pharmacorésistantesépilepsies pharmacorésistantes

En expérimentation animale, le Tariquidar® augmente la pénétration intracérébrale du nouveau traceur vérapamil, mesurée en PET-scan par le facteur 8(1).

Partant de ces résultats, l’un des buts du programme européen EURIPIDES actuellement en cours est de tester le rôle fonctionnel des MDT en étudiant par PET-scan, chez des patients souffrant d’épilepsie temporale pharmacorésistante, si l’administration du Tariquidar® augmente in vivo la pénétration intracérébrale de la MPPF, un marqueur du transport par des MDT.

1. Bankstahl J et al. (Hannovre, Allemagne), Tariquidar-induced P-glycoprotein inhibition at rat blood-brain barrier studied by positron emission tomograpphy with (R)-[11C]verapamil

Pharmacogénétique, Pharmacogénétique, pharmacogénomiquepharmacogénomiqueDes facteurs génétiques sont susceptibles de moduler l’effet d’un médicament antiépileptique au niveau de l’absorption, du passage de la barrière hémato-encéphalique, des récepteurs neuronaux et du métabolisme.

D’après Löscher W et al. Epilepsia 2008

Pharmacogénétique, Pharmacogénétique, pharmacogénomiquepharmacogénomique

Peut-on prédire la réponse pharmacodynamique à partir de la pharmacogénétique ?

En limitant son propos aux canaux sodiques voltage-dépendant, en particulier au SCN1A, Elger conclut qu’à ce jour, il n’y a pas de preuve d’un facteur pharmacogénétique significatif au niveau des récepteurs neuronaux pour expliquer la variabilité interindividuelle par rapport à l’efficacité des antiépileptiques.

Les premiers résultats de Tate SK 2005(1) ont été infirmés par Tate SK 2006(2)

et Zimprich F 2008(3). Ainsi, le polymorphisme IVS5-91 G > A du gène codant pour le récepteur SCN1A n’est pas associé à une dose moyenne différente de la phénytoïne (Tate) ou la carbamazépine (Zimprich) en pratique courante. Autrement dit, ce polymorphisme n’est pas prédictif de la dose moyenne prescrite par le praticien en pratique quotidienne.

Elger Ch (Bonn, Allemagne), The receptor site: the pharmacogenetics prediction of pharmacodynamic response1. Tate SK. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ; 102 (15) : 5 507-122. Tate SK et al. Pharmaco Genet Genomics 2006 ; 16 (10) : 721-63. Zimprich F et al. Epilepsia 2008 ; 49 (6) : 1 108-9


Quelles conséquences de la variabilité génétique des transporteurs multidrogues ?

Sisodiya conclut qu’après une quinzaine d’études sur le sujet, il n’y a pas de preuve qu’un polymorphisme du gène ABCB1, codant pour la P-gp, influence le pharmacorésistance aux antiépileptiques.

L’étude de O. Langer(1) n’a pas permis de détecter en PET-scan une différence significative de la pénétration intracérébrale du traceur R-[11C]vérapamil entre des régions épileptogènes – a priori site d’une sur-expression des MDT – et des régions non épileptogènes.

Pour Sisodiya, l’heure est au phénotypage et à la constitution de grandes cohortes de patients épileptiques pharmacosensibles. Étant donné que l’on connaît aujourd’hui un peu moins de 50 MDT, l’étude devrait s’étendre à d’autres transporteurs au-delà de la seule P-gp.

Sisodiya S (Londres, Royaume-Uni), The transporter side: multi-drug transporters and their genetic variability in relation to drug response in epilepsia1. Langer O et al. Epilepsia 2007 ; 48 (9) : 1 774-84


Quelles conséquences de la variabilité des enzymes du métabolisme ?

La phénytoïne est le médicament antiépileptique dont on connaît à ce jour une modification cliniquement significative du métabolisme.

La phénytoïne est principalement métabolisée par le cytochrome P450 CYP2C9 dont on a identifié deux allèles polymorphiques : CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Ces deux polymorphismes réunis sont présents chez environ 15 % de la population caucasienne et chez moins de 5 % de la population afro-américaine ou asiatique.

Des signes d’intoxication par des doses moyennes de phénytoïne sont essentiellement à craindre chez les patients homozygotes ou hétérozygotes porteurs d’un allèle variant CYP2C9*3 ou *2.

Bialer M (Jérusalem, Israël), The metabolizing part: genetic variability of metabolizing enzymesin epilepsy

Francine CHASSOUX-TRUFFINET (hôpital Sainte-Anne, Paris)

Philippe GELISSE (hôpital Gui de Chauliac, Montpellier)

Marie HELIAS (ASPEC, Mortagne-au-Perche) avec

Agnès GOUPIL (hôpital du Mans) et

Claude ADAM (CHU de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

Luc VALTON (hôpital Rangueil, Toulouse)

Éric JOSIEN (hôpital Germon et Gauthier, Béthune)

William SZURHAJ (hôpital Roger Salengro, Lille)

Clinique, imagerieClinique, imagerie

ECE,Berlin 2008

Clinique, imagerieClinique, imagerie

Focal cortical dysplasia type I: are there electroclinical and seizure outcome differences between children and adults

Pitfalls in weaking and sleep EEG

Hypermotor seizure: from definition to underlying networks

Adult patients with epileptic encephalopathies of childhood

Understanding dissociative (non epileptic) seizures mechanisms and presentations

Syndromes & semiology

Simultaneous EEG fMRI recordings in epilepsy: State of the art and critical review


ECE,Berlin 2008

Épidémiologie

3e cause de lésions épileptogènes curables par la chirurgie dans les séries d’adultes, après les scléroses hippocampiques (SH) et les tumeurs.

25 % des indications chirurgicales chez l’enfant.

Dysplasies corticales focales (DCF)Dysplasies corticales focales (DCF)

Classification

On distingue, selon Palmini et al.(1) :

DCF de type 1 avec désorganisation architecturale isolée (type 1a) ou associée à des anomalies cytologiques (type 1b) ;

DCF de type 2 (ou dysplasie de Taylor) comportant en outre des neurones géants (2a) pouvant être associés à des cellules ballonisées (2b).

Diagnostic

DCF type 1 : principalement histologique, la présentation électro-clinique n’étant pas spécifique et l’imagerie souvent négative ou montrant des anomalies subtiles.

DCF de type 2 : arguments électro-cliniques et imagerie souvent caractéristique.

Diagnostic et stratégie thérapeutique très différents dans les 2 types de DCF.

1. Palmini A et al. Neurology 2004 ; 62 (6 Suppl 3) : S2-8

Fréquence et pronostic selon le type histologique

Dysplasies corticales focales (DCF) Dysplasies corticales focales (DCF)

Fréquence La fréquence des différents types de DCF et les résultats thérapeutiques varient selon les séries,

en l’absence d’un consensus sur les classifications à partir de l’histologie.

Parmi 4 964 patients, Blümcke rapporte 578 cas opérés pour une malformation du développement cortical dont 426 DCF (8,5 % contre 32 % pour les SH et 25 % pour les tumeurs).

Tassi et Spraefico rapportent parmi 784 opérés pour une épilepsie pharmacorésistante, une DCF de type 1 chez 176 patients (22 %) et de type 2 (ou DCF type Taylor) dans 100 cas (12,7 %).

Les DCF de type 1 sont le plus souvent associées à une autre lésion (SH, tumeur non évolutive, autre MCD, cicatrice). Elles sont isolées dans environ 20 % des cas, avec une IRM normale dans près de la moitié de ces cas.

Pronostic

Dans les 2 séries, les résultats chirurgicaux sont favorables en cas de lésion focale associée à la DCF type 1 et réservés en cas de DCF type1 isolée et /ou multilobaire (21 à 47 % de patients sans crises).

Les DCF de type 1 ne correspondent donc probablement pas à une entité univoque, contrairement aux DCF de type 2 qui ont un excellent pronostic après chirurgie (74 à 86 % de patients sans crises).

Blümcke I (Erlanger, Allemagne), Neuropathological characteristics of different types of focal cortical dysplasiaTassi L et al (Milan, Italie), Focal cortical dysplasiaSpraefico R (Milan, Italie), Type II (Taylor’s), Focal cortical dysplasia: Anatomo-electro-clinical analysis of 100 patients

DCF type 2DCF type 2

NG : neurones géants, BC : cellules ballonisées

1. Aspect typique d’une DCF de type 2 en histologie, avec présence de cellules ballonisées. 2. Aspect caractéristique en EEG, avec présence de pointes pseudorythmiques souvent contenues sur l’EEG de surface.

1

2

Série d’un groupe de Milan (100 patients) : type 2a = 35, type 2b = 65La présentation électro-clinique est similaire mais :

Type 2b Localisation frontale unilobaire plus fréquente. Crises morphéiques plus souvent observées. IRM plus souvent caractéristique. Résultats chirurgicaux très favorables : 86 % de patients sans crises

Type 2a IRM plus souvent normale. Lésions plus étendues. Résultats chirurgicaux un peu moins bons (74 % sans crises).

Particularités et pronostic selon le type histologique


(dont 36 % sans traitement).

Ces différences ne doivent pas faire perdre de vue l’excellent pronostic chirurgical des DCF type 2 observé dans toutes les séries d’enfant et d’adulte, à condition que l’exérèse lésionnelle soit complète.

Spraefico R (Milan, Italie), Type II (Taylor’s), Focal cortical dysplasia: Anatomo-electro-clinical analysis of 100 patients


Chez le jeune enfant : • épilepsie très précoce, spasmes infantiles dans 20 % des cas, fréquence de crises très élevée, retard mental, examen neurologique anormal ;• en IRM hypoplasie ou une atrophie lobaire ou multilobaire, un pattern gyral anormal, une mauvaise démarcation entre la substance grise et blanche et une réduction du volume de la substance blanche ;• les résultats chirurgicaux sont décevants (21 % d’enfants sans crises malgré des exérèses très étendues) (Krsek et al.).

Malgré de réels efforts pour étudier des cohortes homogènes, les particularités cliniques, EEG et d’imagerie chez les patients porteurs d’une DCF de type 1 restent difficiles à établir .L’extension de cette terminologie aux anomalies corticales associées à d’autres lésions spécifiques (SH, tumeurs) ou cicatricielles sous le terme générique de « double pathologie » semble inopérante pour le clinicien puisque le diagnostic et le pronostic paraissent conditionnés par la lésion principale.

Légère atrophie du pôle temporal droit, mauvaise différenciation gris-blanc, diminution du volume de substance blanche, association avec une sclérose hippocampique (coupes coronales, séquence FLAIR).

Krsek P (Prague, République Tchèque), Focal cortical dysplasia type 1 in children


La diversité des tableaux cliniques et la médiocrité des résultats chirurgicaux dans certains cas invitent à reconsidérer la pertinence de ce diagnostic

anatomopathologique qui recouvre probablement un vaste champ de pathologies.

Chez l’adolescent : • la symptomatologie est comparable à celle observée chez l’adulte, avec une plus grande fréquence de convulsions fébriles, de localisations temporales et de scléroses hippocampiques en IRM ; • les résultats chirurgicaux sont sensiblement meilleurs, allant jusqu’à 87 % de patients sans crises en cas de SH associée (Kresk et al., 2008).

Patient pilote de ligne sans ATCD.A présenté une perte de connaissance le matin à jeun avec sensation de chaleur, pâleur, et hypotonie.

1.Quelle est votre interprétation de l’EEG ?

2.Peut-il continuer son activité professionnelle ?

Les pièges de l’EEGLes pièges de l’EEG

Gelisse PH (Montpellier, France), Pitfalls in waking and sleep EEG

Initialement décrite par Gibbs et Gibbs (1952) sous le terme psychomotor variant pattern, puis par Lipman et Hughes (1969) sous le terme de décharge rythmique temporale moyenne.

Bouffée d’activité thêta sur les régions temporales moyennes plus ou moins longue, volontiers arrêtée par le mouvement (planche de droite).

Apparaît classiquement à la somnolence (planche de gauche et du milieu avec des pointes vertex en fin de 2e planche), persiste en sommeil.

Activité plus ou moins longue (de 10 à 30 secondes ici). Pouvant être observée chez un même patient des 2 côtés de façon

indépendante sur un même tracé.



Il s’agit d’une décharge rythmique temporale moyenne gauche.

Décharge rythmique temporale moyenne : C’est une activité physiologique inhabituelle. Sera vue sur tous les tracés du patient.


L’interprétation est : tracé normal. Le patient a présenté une syncope vagale. Pas d’interdit par rapport à sa profession.


Le réveil des épilepsies Le réveil des épilepsies généralisées du sujet âgégénéralisées du sujet âgé

4 patientes âgées de 79 ans en moyenne ont vu leurs crises récidiver après une longue période quiescente, sous forme d’événements sévères :- état de mal myoclonique ;- état d’absence ;- plusieurs crises généralisées tonico-cloniques.

Leur épilepsie (épilepsie avec crises grand mal du réveil ou épilepsie myoclonique juvénile) n’était pas connue avant l’hospitalisation ou le diagnostic d’EGI n’était pas posé (ou oublié).

Le traitement antiépileptique était aggravant (1 fois) ou inadapté (1 fois).

Nguyen MV (Ivry-sur-Seine, France), Idiopathic generalized epilepsies in the elderly:the viewpoint of a geratrician

Le réveil des épilepsies Le réveil des épilepsies généralisées du sujet âgégénéralisées du sujet âgé

Cette étude montre : la persistance et l’exacerbation des EGI à un âge avancé et le risque de

méconnaissance du diagnostic ;

la fréquence de cette situation : 4 sur 700 EEG sur 1 an, faits pour suspicion de crise d’épilepsie dans un service de gériatrie (Charles Foix) ;

une réévaluation du traitement antiépileptique bénéfique (dans 2 cas).

Nguyen MV (Ivry-sur-Seine, France), Idiopathic generalized epilepsies in the elderly:the viewpoint of a geratrician

Épisodes paroxystiques nocturnes : Épisodes paroxystiques nocturnes : penser à l’origine vasculairepenser à l’origine vasculaire

5 patients traités à tort pour une épilepsie : 3 avaient des syncopes vaso-vagales avec un tilt test positif ;

1 avait des syncopes en rapport avec un dysfonctionnement de son pacemaker ;

1 avait des épisodes confusionnels nocturnes en rapport avec un bas débit cérébral lié à une sténose sévère de l’aorte. Les épisodes ont été résolutifs après chirurgie cardiaque.

Aiguabella M (Barcelone, Espagne), Nocturnal syncopes often misdiagnosed as epilepsy

Épisodes paroxystiques nocturnes : Épisodes paroxystiques nocturnes : penser à l’origine vasculairepenser à l’origine vasculaire

Cette étude montre que des syncopes vagales sont possibles en position allongée. Elles doivent être alors considérées comme plus sévères.

EEG d’un homme de 37 ans présentant des syncopes « convulsivantes » au cours du sommeil. Les explorations électrophysiologiques cardiaques ont été normales. Le tilt test était positif. Un traitement par bêtabloquant a été très efficace transitoirement mais après une nouvelle syncope un pacemaker a été placé.

Aiguabella M (Barcelone, Espagne), Nocturnal syncopes often misdiagnosed as epilepsy

Devenir des encéphalopathies Devenir des encéphalopathies épileptiques de l’enfantépileptiques de l’enfant

Les phénotypes changent avec l’âge : dans l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de

Dravet), moins de crises, moins de sensibilité à la fièvre, mais persistance de crises de types variés et risque élevé de mort subite à tous les âges ;

dans le syndrome de Lennox-Gastaut, environ 50 % des patients gardent un tableau complet, typique sur le plan clinique, mais les EEG ont tendance à se normaliser à la veille, et l’obtention d’un EEG de sommeil est indispensable au diagnostic (il montrera la persistance de crises toniques et de décharges d’activités rapides) ;

dans l’encéphalite de Rasmussen, un état stable, peu évolutif, est atteint en général après 12 à 24 mois de progression. Le problème est l’indication des traitements agressifs en début d’évolution et l’indication d’une hémisphérectomie ou plutôt hémisphérotomie (à envisager en cas de déficit moteur majeur et fixé, et de possibilité de préserver le langage).

Dravet C (Marseille, France), Dravet syndrome beyond childhood Nikanorova M (Dianalund, Danemark), The Lennox-Gastaud syndrome patient as an adultBien C (Bonn, Allemagne), The Rasmussen syndrome: a long-term perspective

Neuropsychologie dans la maladie Neuropsychologie dans la maladie d’Unverricht-Lundborgd’Unverricht-Lundborg

La maladie d’Unverricht-Lundborg est une forme d’épilepsie myoclonique progressive (EMP) débutant à l’adolescence avec des crises généralisées tonico-clonique rapidement associées à un myoclonus d’action qui peut être invalidant.

Cette maladie est considérée comme peu évolutive et non associée (à l’inverse des autres types d’EMP) à une évolution démentielle.

Ce travail montre que les performances cognitives globales des patients sont cependant faibles, mais fluctuantes, sans influence majeure de troubles de l’humeur (il y a des traits dépressifs, mais peu d’anxiété). Ce travail ne tient cependant pas compte de l’influence des médicaments, souvent associés et donnés à de fortes doses (valproate, barbituriques éventuellement, clonazépam, etc.).

Ferlazzo E (Messina, Italie), Neuropsychological profile in patients with Unverricht-Lundborg disease

Crises hypermotrices et sommeilCrises hypermotrices et sommeil

Les épilepsies du lobe frontal, dont l’épilepsie frontale nocturne autosomique, dominante, sont fortement liées aux phases de sommeil, en particulier au stade 2.

Dans 2 cas d’épilepsie frontale sans contexte familial, explorés par électrodes intracérébrales, le dernier fuseau (spindle) précédant une crise fut toujours plus prolongé que les autres.

Les spindles seraient déclencheurs des crises, d’où l’hypothèse de l’implication des neurones thalamo-corticaux.

Picard F (Genève, Suisse), Hypermotor seizures and sleep: what is the link?

Crises hypermotrices et sommeilCrises hypermotrices et sommeil

Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine mutants sont surexprimés dans le mésencéphale et la protubérance des patients avec une épilepsie frontale nocturne autosomique dominante : le défaut viendrait de connexions mésencéphalo-thalamiques cholinergiques modulantles spindles.

D’autres facteurs déclenchants ont été incriminés dans la littérature : CAP A (cyclic alternating pattern phase A) et K complexes, tous deux témoins de micro-éveils du sommeil(1).

Picard F (Genève, Suisse), Hypermotor seizures and sleep: what is the link?

1. El Helou J et al. Clin Neurophysiol 2008 (vidéo disponible sur le site de l’éditeur)

Origine des crises Origine des crises hypermotrices (CHM)hypermotrices (CHM)

Les crises hypermotrices (CHM) enregistrées par électrodes intracérébrales ont une expression clinique différente selon leur lieu d’origine.

Les CHM représentent 20 % des crises d’origine frontale (plutôt morphéiques).

Les CHM d’origine frontale sont de 2 types :- CHM type 1, d’origine préfrontale ventro-mésiale avec agitation importante, peur, signes végétatifs ;- CHM type 2, d’origine fronto-mésiale prémotrice avec agitation moindre, rotation tronc et pelvis, posture dystonique.

Kahane P (Grenoble, France), Do hypermotor seizures always originatefrom the frontal lobe?

Origine des crises hypermotricesOrigine des crises hypermotrices(CHM)(CHM)

Les CHM d’origine temporale : - aura temporale avec une sémiologie frontale secondaire de CHM type 1.

Les CHM d’origine insulaire :- aura insulaire (striction laryngée) avec une sémiologie frontale secondaire de CHM type 2.

La sémiologie motrice de type 2 pourrait être due à la compromission des ganglions de la base.


Origine des crises hypermotricesOrigine des crises hypermotrices(CHM)(CHM)


CHM2

CHM1

FaceArm

LegLegFoot

Les CHM sont-elles l’expression de Les CHM sont-elles l’expression de comportements innés comportements innés préprogrammés ? préprogrammés ?

Tassinari a présenté la sémiologie clinique des crises hypermotrices morphéiques d’origine frontale.

Il émet l’hypothèse d’une inhibition corticale favorisant la libération de structures sous-corticales avec activation de réseaux neuronaux sous-corticaux appelés générateurs centraux neuronaux prédéterminés ou CPG (central pattern generators). Ces générateurs sont situés au niveau du mésencéphale, du pont et de la moelle épinière.

Tassinari C (Bologne, Italie), Hypermotor seizures: a release phenomenon or inborns behaviors?


L’expression clinique de ces CPG est celle de comportementsmoteurs innés, stéréotypés, automatiques :

agitation motrice intense caractérisée par des manifestations automatiques gestuelles ;

comportements « émotionnels » intenses : - éveil sous-cortical, sans contact, expression de peur, - cris ou émission de sons ou mots,- signes végétatifs.



Comportements de survie : conduites instinctives de fuite face à un danger avec faciès terrorisé, conduites défensives parfois violentes.

Comportements moteurs automatiques : automatisme de pédalage, locomotion (marche du nouveau-né), de reptation avec mouvements du bassin (similitude avec déplacements du lézard), balancement du tronc d’avant en arrière.



Tassinari qualifie avec humour ces comportements automatiques sans contrôle cortical de


Cerveau en vacances

Crises dissociatives non épileptiquesCrises dissociatives non épileptiques

Reuber M (Sheffirld, Royaume-Uni), Predisposing, precipitating and perpetuating factors: an overview

Manifestations mimant des crises épileptiques sans substratum organique.

Nouvelle dénomination moins péjorative que le terme ancien de pseudo-crises.

Dissociation : trouble de la conscience et/ou du contrôle des fonctions neurologiques médiés psychologiquement.

Pathologie fréquente, de diagnostic souvent tardif, responsable de multiples complications iatrogènes.


Reuber M (Sheffirld, Royaume-Uni), Predisposing, precipitating and perpetuating factors: an overview

Prévalence : 2 à 33/100 000.

Incidence : 1,4-3/100 000/an.

20 % des patients avec un diagnostic d’épilepsie ont en fait des CDNE.

Délai pour le diagnostic : 7 à 16 ans.

Âge moyen de survenue : 20 ans.

Sex ratio : - 1 homme pour 4 femmes ;- 1 garçon pour 2 filles.

Évolution : médiocre.

1


Mellers J (Londres, Royaume-Uni), Phenomenological aspects of dissociative seizures: clues to mechanisms

Symptomatologie précritique : Symptômes somatiques de panique :

- tachycardie, sueurs ;- polypnée, dyspnée ;- bouche sèche.

Sans symptômes psychiques de panique.

Symptomatologie critique : État de non-réponse.

Mouvements anormaux anarchiques.

Chutes (amorties en général).

Devant témoins.

Sans morsure de langue ni perte d’urine.

Symptomatologie post-critique Sensation de soulagement.

Symptomatologie intercritique Agoraphobie.


Mellers J (Londres, Royaume-Uni), Phenomenological aspects of dissociative seizures: clues to mechanisms

Pronostic, prise en charge Le pronostic est mauvais, encore plus chez l’adulte.

30 à 40 % de patients libres de crises.

Retard du diagnostic enkystement de la pathologie.

Diagnostic à évoquer et à confirmer rapidement.

Nécessité enregistrement vidéo-EEG.

Traitement Suivi régulier par le neurologue du patient.

Psychothérapie.


Facteurs prédisposants

Abus sexuel dans l’enfance Négligence

Facteurs précipitants

Expérience traumatisante Événements sexuels Contact avec abuseur

Facteurs perpétuants

Isolement Bénéfices Retard diagnostic Retard traitement

Troubles attentionnels dans l’épilepsie Troubles attentionnels dans l’épilepsie temporale : étude de l’onde P300 temporale : étude de l’onde P300

Bocquillon P (Lille, France), Attention impairment in temporal lobe epilepsy: neurophysiological approach by the stidy of the P300 wave

Objectif Comparaison de la localisation des sources de l’onde P300

(reflet des processus attentionnels) dans une population de patients présentant une épilepsie du lobe temporal et une population contrôle.

Méthodes 10 patients/10 contrôles.

Paradigme oddball.

LORETA : algorithme de localisation de sources distribuées.

Troubles attentionnels dans l’épilepsie Troubles attentionnels dans l’épilepsie temporale : étude de l’onde P300 temporale : étude de l’onde P300

Bocquillon P (Lille, France), Attention impairment in temporal lobe epilepsy: neurophysiological approach by the stidy of the P300 wave

Résultats Diminution d’amplitude de la P300

chez les patients avec épilepsie temporale (ELT).

Réduction des sources temporales, (notamment temporales internes) et frontales chez les patients ELT.

Discussion Altération des réseaux attentionnels

chez les patients ELT, dépassant la seule zone épileptogène.

Dysfonction corticale locale et à distance, pouvant être due à une interférence entre les réseaux épileptogènes et les réseaux attentionnels.

Analyse vidéo-polygraphique des Analyse vidéo-polygraphique des automatismes oro-alimentaires automatismes oro-alimentaires critiques critiques

Gardella E (Milan, Italie), A video-polygraphic analysis of ictal oro-alimentary automatisms

Méthodes 67 patients présentant une épilepsie temporale, explorés en vidéo-EEG

(27 patients) ou SEEG (40 patients) en bilan préchirurgical.

Classification des automatismes oro-alimentaires en 2 types distincts : - mâchonnement : bouffées EMG brèves, < 1 s, rythmiques ;- mastication-déglutition : bouffées EMG + longues.

Résultats Le mâchonnement était souvent précoce dans les crises temporales et était concomitant

d’une implication interne et polaire.

Les automatismes de mastication-déglutition étaient plus tardifs, et étaient observés dans les crises mettant en jeu l’ensemble du lobe temporal et la région péri-sylvienne (insula, opercule).

EEG-IRMf et épilepsie EEG-IRMf et épilepsie

Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology1. Ives JR et al. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993 ; 87 (6) : 417-20 2. Lemieux L, Magn Reson Med 1997 ; 38 (6) : 943-523. Bénar C, Clin Neurophysiol 2003 ; 114 (3) : 569-80

Méthodes Enregistrement de l’EEG dans l’IRM ; faisabilité démontrée en 1993 par Ives et al.(1).

Objectif : monitorer les décharges épileptiques pendant l’enregistrement IRMf et analyser les signaux IRMf associés à ces décharges.

Vérification de la sécurité des patients en 1997(2).

Qualité des signaux EEG et IRMf(3) :- suppression des artéfacts de mouvements des fils électriques dans le champ magnétique et du balistocardiogramme ; - adaptation du protocole de scanning, et des filtres ; - choix du modèle de réponse hémodynamique.

Fusion des signaux EEG et IRMf.


Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology

Chaîne d’acquisition



Suppresseur d’artéfacts de gradient et d’impulsions

Allen et al. 2000, subtraction and adaptive filtering

Niazy et al. 2005: optimal basis functions

Bénar et al. 2003, Strivastava et al. 2005, Nakamuira 2006, Mantini 2007: ICA/PCA

EEG-IRMf et absences EEG-IRMf et absences

Laufs H (Francfort, Allemagne), EEG-IRMf studies in general epilepsyArcher JS, Neuroimage 2003 ; 20 (4) : 1 915-22Salek-Haddadi, Ann Neurol 2003 ; 53 (5) : 663-7Gotman J, Epilepsia 2003 ; 44 (Suppl 12) : 21-9Laufs H, Epilepsia 2006 ; 47 (2) : 444-8

Activations : thalamus ;

cortex mésiofrontal ;

+/- insula.

Déactivations : cortex frontal ;

cortex pariétal ;

GCP/précunéus.

Pendant les décharges de PO généralisées apparaissent des réseaux d’activation & de déactivation

EEG-IRMf et épilepsies focales EEG-IRMf et épilepsies focales

Thorton R (Londres, Royaume-Uni), EEG-IRMf studies in focal epilepsies1. Lemieux L, Neuroimage 2001 ; 14 (5) : 1 097-1042. Bénar CG, Neuroimage 2006 ; 30 (4) : 1 161-703. Zijlmans S, Brain 2007 ; 130 (Pt 9) : 2 343-534. Hamnadi K, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 ; 79 (5) : 594-7

Objectif

Contribuer de façon non invasive à localiser la zone épileptogène.

Méthode

Caractériser les modifications du signal BOLD pendant les décharges EEG inter-ictales (DEI).

Résultats

Correspondance entre la localisation des DEI et les activations BOLD concomitantes(1).

Vérification de la pertinence des résultats dans une étude en SEEG (2)

Précise le réseau épileptogène chez des patients avec une épilepsie partielle multifocale(3)

Contribue à comprendre le réseau épileptogène avec d’autres explorations non invasives(4).



Exemples

Bénar et al. 2002



Comparaison simple

Bénar et al. 2006Voir aussi Seeck et al. 1998,Lemieux et al. 2001.


Thorton R (Londres, Royaume-Uni), EEG-IRMf studies in focal epilepsies1. Bénar CG, Neuroimage 2002 ; 17 (3) : 1 182-922. Kabayashi E, Epilepsia 2006 ; 47 (2) : 343-54

Limites

Patients avec DEI fréquentes.

Résultat dépend de la sélection des DEI.

Résultat dépend du modèle hémodynamique choisi(1).

Réponses BOLD négatives : signification incertaine

Réponses BOLD positives, en accord avec le réseau épileptogène, mais également en dehors(2).

Ne renseigne pas sur les régions non activées.

Résolution temporelle faible.

Philippe GELISSE (hôpital Gui de Chauliac, Montpellier)

Dominique BROGLIN (hôpital Henri Gastaut, Marseille)

Bernard GUÉGUEN (hôpital Sainte-Anne, Paris)

William SZURHAJ (hôpital Roger Salengro, Lille)

ThérapeutiqueThérapeutique

ECE,Berlin 2008

ThérapeutiqueThérapeutique

Brain stimulation in epilepsy: exotic therapy or real perspective?

Treating epilepsy

Predicting the response to AEDs

Any progress in the treatment of epilepsy and pregnancy?

Does prenatal exposure to carbamazepine or valproate impair cognitive development?

What type of data makes you pick your drug? An expert panel discussion


ECE,Berlin 2008

Stimulation intracérébrale Stimulation intracérébrale dans les épilepsies myocloniquesdans les épilepsies myocloniques

5 patients dont 2 avec une maladie d’Unverricht-Lundborg (MUL).

Stimulation du noyau sous-thalamique et du noyau antérieur du thalamus de façon bilatérale.

Bons à très bons résultats pour la stimulation du noyau sous-thalamique en particulier chez les patients avec une MUL.

Thérapeutique nouvelle prometteuse chez ces patients très lourdement handicapés.

Steinhoff B (Kehl-Kork, Allemagne), Chronic high-frequency deep-brain stimulationin progressive myoclonic epilepsy of adulthood. Report of 5 cases

Stimulations cérébrales profondes Stimulations cérébrales profondes dans l’épilepsie temporaledans l’épilepsie temporale

Vonck K (Gent, Belgique), Deep brain stimulation

Population 12 patients avec épilepsie temporale pharmacorésistante.

Exploration intracérébrale pour localisation de la zone épileptogène (ZE)et tester l’effet de la stimulation.

10/12 ont reçu une stimulation cérébrale profonde chronique.

Suivi moyen de 31 mois en moyenne (12-52 mois).

Résultats 1/10 : libre de crise

1/10 : réduction de la fréquence des crises > 90 %

5/10 : réduction > 50 %

2/10 : réduction de 10-49 %

1/10 : pas d’effet

Pas d’effet indésirable notable. Pour un patient : hémorragie le long de l’électrode sur l’IRM (asymptomatique).

Stimulations cérébrales profondes Stimulations cérébrales profondes dans les épilepsies réfractairesdans les épilepsies réfractaires

Burattuni J (Sao Paulo, Brésil), Deep brain stimulation for treatment of refractory epilepsy

Population et méthode 4 patients présentant une épilepsie réfractaire non chirurgicale : 3 EGI,

1 Epi avec hétérotopies nodulaires périventriculaires ; crises quotidiennes.

Implantation bilatérale du thalamus (Kinetra [Medtronics]).

Patients 1-3 : noyaux centromédians ; Patient 4 : noyau ventral antérieur.

Résultats Nette diminution de la fréquence des crises :

- patient 1 : crise/mois ; - patient 2 : 1 crise/ 10 j ; - patient 3 : 1 crise/semaine ; - patient 4 : 2 crises/ mois.

Amélioration de la vigilance et de l’attention, à des intensités de stimulation inférieures à celle permettant le contrôle des crises.

Stimulation aiguë du cortex Stimulation aiguë du cortex Système Système Neuropace ResponsiveNeuropace Responsive

Morrell M (New York, États-Unis), Acute stimulation of the brain (Neuropace)

Population Étude multicentrique, randomisée, double aveugle.

65 patients.

Épilepsie partielle pharmacorésistante.

1 à 4 ans de suivi.

Méthodes Implantation d’électrodes (sous-durales ou profondes) ;

analyse continue de l’ECoG.La détection automatique d’un pattern EEG spécifique, programmé par le clinicien stimulation de la zone épileptogène.

Paramètres de stimulation variables : - fréquence de stimulation : 1-333 Hz ;- 12 mA ;- 1 000 µsec.

Stimulation aiguë du cortex Stimulation aiguë du cortex Système Système Neuropace ResponsiveNeuropace Responsive

Morrell M (New York, États-Unis), Acute stimulation of the brain (Neuropace)

Résultats Taux de répondeurs (diminution de la fréquence des crises > 50 %) :

- 65 % pour les stimulations hippocampiques ;- 41 % pour les stimulations néocorticales.

Limitations Technique expérimentale actuellement.

Le mécanisme d’action reste mal connu.

Les meilleurs paramètres de stimulation restent à définir.

*Bergey GB et al. Implementation of an external responsive neurostimulator system (eRNS) in patient with intractable epilepsy undergoing intracranial seizure monitoring. Epilepsia Vol 43, Suppl 7, 2002

La stimulation magnétique La stimulation magnétique transcrâniennetranscrânienne

Principe

Le principe de la Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) est de créer une diminution de l’excitabilité corticale par stimulation à faibles fréquences.

L’équipe de E. Hirsch de Strasbourg avait déjà montré que la DCS répétitive pouvait diminuer de plus de 50 % la fréquence des crises chez des sujets présentant une épilepsie sensorimotrice pharmacorésistante.

Cette même équipe a rapporté les résultats d’une étude visant à expliquer les mécanismes de cette amélioration avec la TMS.

Paramètres étudiés

Le seuil moteur, l’inhibition intracorticale et la période de silence post-stimulation (PSPS).

Simulation

À une fréquence de 0,5 Hz sur la zone sensorimotrice à 100 % du seuil moteur, 3 séries de stimulation, l’une de 25 min, la 2e de 50 min et la 3e de 25 min, précédée d’une séance de préconditionnement de 10 min de stimulation à la fréquence 6 Hz.

Nitsche M (Goettingen, Allemagne), DC-stimulation

La stimulation magnétique La stimulation magnétique transcrâniennetranscrânienne

Résultats

Augmentation significative de la période de silence post-stimulation sans relation avec les différents types de stimulation utilisés. La PSPS est augmentée de22,3 % et cette augmentation était plus marquée et plus durable après la séance avec préconditionnement. Pas de modification du seuil moteur.

Pour ces auteurs, l’efficacité de la r.TMS dans ces épilepsies sensorimotrices est liée à une augmentation de l’inhibition corticale que reflète la PSPS.

Ces effets observés en aigu après stimulation magnétique pourraient être différents lorsque la stimulation cérébrale est plus prolongée.

Nitsche M (Goettingen, Allemagne), DC-stimulation

TMS : un outil thérapeutique efficace ?TMS : un outil thérapeutique efficace ?

La TMS n’exerçant pas ces effets très loin en profondeur dans le tissu cérébral, les épilepsies avec foyers superficiels sont plus susceptibles de répondre à ce type de thérapeutique (épilepsie corticale focale ou épilepsie de la zone sensorimotrice).

M. Théodore a rapporté un cas d’amélioration d’une épilepsie corticale focale avec dysplasie.

L’utilisation de la TMS pourrait ainsi permettre de détecter des sujets répondeurs susceptibles de recevoir une stimulation soit corticale à demeure, soit une SNV (stimulation du nerf vague).

Ces données restent cependant encore à confirmer et l’utilisation de la TMS à visée thérapeutique n’est pas encore du ressort d’une pratique courante.

Theodore W (Bethesda, États-Unis), Magnetic brain stimulation

Stimulation du nerf vagueStimulation du nerf vague

W. Mann et al. ont rapporté les résultats d’une étude sur l’excitabilité corticale évaluée par TMS après une stimulation du nerf vague. Le seuil moteur se trouve significativement augmenté après un an de SNV. En revanche, les auteurs n’ont pas trouvé de modification significative du silence cortical, de la facilitation et de l’inhibition corticale. Ce résultat pose la question de savoir si la diminution de l’excitabilité corticale est un mécanisme d’action de la SNV. A la fin de l’étude prospective de deux ans, on cherchera à savoir si le seuil moteur avant traitement peut avoir une valeur prédictive quant au résultat de la SNV.

Outre de permettre de mettre en évidence les mécanismes par lesquels une stimulation corticale peut entraîner une amélioration des épilepsies, la TMS pourrait aussi avoir pour intérêt de dépister les sujets chez lesquels une stimulation corticale peut entraîner l’amélioration significative de l’épilepsie.

Mann W (Paris, France), Decrease of cortical excitability in refractory epileptic patients after one year of vagus nerve stimulation study – Preliminary results

Stimulation du nerf vagueStimulation du nerf vague

Mann W (Paris, France), Decrease of cortical excitability in refractory epileptic patients after one year of vagus nerve stimulation study – Preliminary results

Évolution du seuil moteur (SM) à 1 an

Évolution du SM à 2 ans

Évolution de l’inhibition et facilitation intracorticale

Traiter l’épilepsieTraiter l’épilepsie

Genton P (Marseille, France), Diagnosis and misdiagnosisGil Nagel A (Mirasierra, Espagne), Starting and stopping treatmentBrodie M (Glasgow, Royaume-Uni), The place of polytherapy

Erreurs de diagnostic La littérature note surtout les erreurs par excès, qui représentent entre 5 et 45 % des admissions pour bilan d’épilepsie. Les causes d’erreurs sont multiples, elles reposent surtout sur la mauvaise intégration des données EEG et d’imagerie, mais aussi sur une mauvaise interprétation de données cliniques.

Mise en route et arrêt du traitement Les attitudes ont évolué avec beaucoup plus de choix à présent pour les médicaments en première intention. Toutes les épilepsies ne méritent pas d’être traitées. L’arrêt sera toujours très prudent en raison des risques connus de mort subite en cas de crise.

Traiter l’épilepsieTraiter l’épilepsie

Genton P (Marseille, France), Diagnosis and misdiagnosisGil Nagel A (Mirasierra, Espagne), Starting and stopping treatmentBrodie M (Glasgow, Royaume-Uni), The place of polytherapy

La polythérapie Elle reste très utilisée, même s’il n’y a toujours pas de base rationnelle pour les associations médicamenteuses. La pratique (et des études) a montré que près de 30 % des épilepsies rebelles à une monothérapie pouvaient être contrôlées par une association, mais le choix des médicaments reste très empirique (en dehors de l’association valproate + lamotrigine, très efficace mais potentiellement toxique, particulièrement chez la femme enceinte).

Prévoir la réponse aux Prévoir la réponse aux antiépileptiques antiépileptiques

Sills G (Liverpool, Royaume-Uni), Do we get any help from animal models?

À partir de la pharmacodynamie et des modèles animaux ?

Les modèles les plus usités pour sélectionner et évaluer les molécules AE restent :- les crises aiguës induites chez des animaux sains : MES-test, PTZ-test ;- le modèle d'épilepsie partielle chronique du kindling.

Pour les AE traditionnels, des corrélations - approximatives - sont classiquement admises entre leurs effets sur ces modèles et leur profil d'efficacité clinique.

Mais elles sont prises en défaut pour de multiples AE récents, notamment pour :- lamotrigine, topiramate, lévétiracétam, zonisamide.

Ce mode de développement des molécules AE expose à : - sélectionner des molécules très voisines des AE déjà connus ;- écarter prématurément des composés pouvant être en fait efficaces chez l’homme.




Des modèles plus précis devraient idéalement être étudiés ou développés :

- modèles plus spécifiques des syndromes épileptiques humains :• épilepsies génétiquement déterminées,• épilepsies partielles (EP),• encéphalopathies épileptiques… sans modèle pertinent à ce jour ;

- souches animales résistant à certains AE (phénytoïne, lamotrigine par exemple).

Testant non seulement une molécule AE à court terme, mais aussi :

• plusieurs molécules en association ;• en traitement prolongé.




Prédire l'efficience clinique d'une molécule AE dès l'étape préclinique…

serait certainement un progrès majeur

Les modèles expérimentaux le permettent-ils à ce jour ?

NON


Semah F (Orsay, France), Which are the prognostic factors accordingto the epidemiological studies

Apport des études cliniques et épidémiologiques

Rôle majeur du type de l'épilepsie ou du syndrome épileptique

- Très bonne réponse dans les épilepsies idiopathiques.

- Réponse variable, fréquemment médiocre, dans les épilepsies partielles.

- Réponse mauvaise dans les épilepsies généralisées non idiopathiques.

Influence de l'étiologie de l’épilepsie et/ou des lésions cérébrales

- réponse mauvaise à très mauvaise en cas de : • anomalies du développement cortical, • sclérose hippocampique, • pathologie « double » ;

- réponse fréquemment favorable dans les épilepsies post-infarctus cérébral ;

- réponse variable si IRM normale.


Semah F (Orsay, France), Which are the prognostic factors accordingto the epidemiological studies

Apport des études cliniques et épidémiologiques

Impact des modalités du traitementLe traitement précoce - après la première crise - n'améliore pas la probabilité d'un contrôle des crises à long terme.

Le nombre élevé de crises - au-delà de 10 à 20 - avant le traitement pourrait augmenter le risque de non-contrôle des crises, mais cela n'est pas démontré.

L'échec du premier MAE testé apparaît être un facteur de risque de pharmaco-résistance à plus long terme.

Malformations congénitales majeuresMalformations congénitales majeures

Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding?

Facteurs causals certainement multiples :- susceptibilité génétiquement déterminée ;- facteurs environnementaux et comportementaux (alcool, tabac, toxiques…) ;- facteurs socio-culturels ; - tératogénicité des antiépileptiques (AE).

Plusieurs facteurs étroitement co-dépendants études, conclusions méthodologiquement difficiles.

L’épilepsie per se ne semble pas être un facteur de risque. Le rôle éventuel des crises reste non précisé.

Les AE ne sont pas seuls en cause mais leur rôle est prépondérant.

Données encore très insuffisantes pour la majorité des AE récents, sauf pour la lamotrigine.

Mécanismes potentiels de la tératogénicité des AE :- interactions avec les récepteurs des gluco-corticoïdes ;- effet tératogène de métabolites époxydes ;- activation de radicaux libres ;- inhibition des histone-déacétylases (valproate) ;- interactions avec le métabolisme ou les effets de l’acide folique ;- altérations de la méthylation des acides nucléiques.


Battino D (Milan,Italie), Major congenital malformations and AED: what have we learned from the pregnancy registries?

Études menées depuis 40 ans globalement convergentes :

risque de MCM 2 à 3 fois plus élevé que pour la population générale

Rôle prépondérant des antiépileptiques (AE) :

risque accru sous polythérapie AE et sous valproate

Dose-dépendance semblant probable, avec risque accru pour :- valproate si > 800-1 000 mg/j ;- lamotrigine si > 200 mg/j.

Risque spécifique - quantitatif et qualitatif - à chaque AE, encore non ou mal précisé.


VPA : de 6,2 à 13,3 %

CBZ : de 2,2 à 3 %

LTG : de 1,4 à 3,2 %

Registres prospectifs regroupent un grand nombre de grossesses.

Mais des différences méthodologiques existent, rendant les comparaisons délicates.

Taux globaux des MCM dans les trois registres, Royaume-Uni, Amérique du Nord et Australie :

Les registres de grossesses

Registre nord-américain montrant un risque pouvant être accru :- avec le phénobarbital ;- de fentes labiales avec lamotrigine .

Registre du Royaume-Uni :- RR le plus faible en monothérapie : carbamazépine 2,2 % (1,4 à 3,4) ;- RR lamotrigine > de 200 mg/j similaire à RR du valproate à 600-1 000 mg/j ;



D’après Morrow J, Russel A, Guthrie E et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 ; 77 : 193-8

Taux comparés des MCM selon la dose de lamotrigine et de valproate dans le registre du Royaume-Uni


traitement par le valproate

polythérapie

Plus de 8 000 grossesses analysées à ce jour.

RR de MCM accru en cas de :

Les registres de grossesses : registre EURAP

en particulier pour :

En analyses multi-variables :- pas de différences statistiquement avérées ;- en raison du grand nombre de variables, certaines co-dépendantes.

les déficits de fermeture du tube neural

l'hypospadias



Quel est le risque pour les différents types de malformation ?

Quelle est l'utilité réelle de la supplémentation en acide folique ?

Quel est le rôle précis de différents facteurs associés ?- antécédents familiaux et susceptibilité génétique ; - type de l'épilepsie ; - type et fréquence des crises durant la grossesse ;- facteurs environnementaux et comportementaux ;- statut socio-économique.

Quelques questions… aux réponses encore non ou peu connues

Acide folique

Grossesse, antiépileptiques Grossesse, antiépileptiques et acide foliqueet acide folique


Acide ptéroïque

+ L-glutamate Acide ptéroyl-glutamique = acide folique



Forme biologiquement active après réduction le tétrahydro-folate (THF).

Co-enzyme important du métabolisme mono-carboné (synthèse des Ac aminés, Ac nucléiques…).

Des AE multiples peuvent modifier l’absorption, le métabolisme ou l’action biologique du THF.

Ces AE augmentent le risque de défaut de fermeture du tube neural (DFTN) :

- traitement par antagonistes foliques dont carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et primidone

entre 0 et 8 SA :OR 2,8 (IC 1,7 - 4,6) vs pas d’exposition

- carbamazépine (6 cas de DFTN) :OR 6,9 (IC 1,9 - 25,7) vs pas d’exposition



Le risque de malformations congénitales en cas d’exposition à carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone est :

- réduit par la supplémentation en acide folique entre 5 et 12 SA :

OR 1,47 (IC 1,13 - 1,9) sans acide foliquevs OR 1,27 (IC 0,85 - 1,89) si acide folique

- mais non éliminé :

OR 1,27 si traitement AE et acide folique vs pas de traitement AE ni d’acide folique

Selon les données disponibles :

Le risque de DFTN en cas d’exposition au valproate n’est pas diminué par l’acide folique.



L’homocystéinylation des protéines, principalementpar liaison à la lysine, peut :- altérer la structure - par formation de ponts disulfures et/ou la fonction de ces protéines ;- susciter la formation de néo-antigènes, puis d’auto-anticorps.

Causes de taux accrus d’homocystéine et de sa forme cyclique l’Hcy-thiolactone :- facteurs génétiques ;- alcool ;- régime pauvre en acide folique ;- traitement AE.

Homocystéine

NProtéine



Rôle protecteur antitératogène de la supplémentation en acide folique (AF) :

incertain, voire absent

L'homocystéinylation des récepteurs de l'acide folique :- réduit sa liaison à ses récepteurs (AF-R) ;- active le complément, ce qui peut aboutir à un risque fœtal accru.

Des auto-Ac anti-AF-R élevés et une liaison AF/AF-R :- probables facteurs de risque de DFTN ;- possible marqueurs diagnostiques d’un risque accru ?

Grossesse et antiépileptiquesGrossesse et antiépileptiques

Johannessen S, Pregnancy induced alterations in AED kinetics: how can dosage be optimised?

Modifications pharmacocinétiques durant la grossesse

Grossesse de la patiente épileptiqueGrossesse de la patiente épileptique


Antiépileptiques classiques

PK fortement modifiée- pour la quasi-totalité d'entre eux ;- dans le sens d'une élimination accrue ;- habituellement de façon croissante au cours de la grossesse.

Mais taux libres pouvant être peu modifiés (AE très liés aux protéines)

Acide valproïque (VPA) : - clairance de 35 à 138 %

Carbamazépine (CBZ) : - [CBZ]tot légèrement au 3e trimestre

- [CBZ]lib peu ou non modifiée

Phénytoïne (PHT) : - clairance de 20 à 100 %

Phénobarbital (PB) : - [PB]tot de 50 à 70 %

- PB dérivé de la primidone : de 5 à 70 %



Antiépileptiques récents Lamotrigine (LTG) :

- très forte des taux au cours de la grossesse ;- clairance progressivement, maximale à 32 SA ;- ratio taux/dose à 47 à 65 % du ratio pré-grossesse ;- baisse parfois marquée dès le 1er trimestre ;- par induction des UGT due à l'hyperœstrogénie ;- parfois recrudescence des crises ;- larges variations inter-individuelles.

Lévétiracétam (LVT) :

- clairance ;- ratio taux/dose à 50 % du ratio pré-grossesse.

Oxcarbazépine :

- le dérivé mono-hydroxylé, actif, peut fortement.

Gabapentine :

- PK non modifiée (sur quelques patientes seulement).

Absence de données pour les autres molécules.

Grossesse et antiépileptiquesGrossesse et antiépileptiques


Exemple d'évolution des concentrations plasmatiques de la lamotrigine durant la grossesse


Johannessen S, Pregnancy induced alteration in AED kinetics: how can dosage be optimised?

Retour à la PK et aux valeurs pré-grossesse après quelques semaines.

Traitement à ajuster, avant tout selon l'évolution clinique.

Mais aide des dosages plasmatiques nécessaire :

- recommandés 1 fois/trimestre à titre systématique ;- impératifs pour certains AE : * lamotrigine, * AE fortement liés aux protéines ;- pour ces derniers, principalement VPA et PHT : * dosage de la forme libre recommandé.

Ajustement thérapeutique inverse éventuel après l'accouchement.

Exposition Exposition in utero in utero aux AE aux AE et devenir cognitifet devenir cognitif

Eriksson K, Prenatal exposure to AEDs and long-term cognitive development: are there drug specific adverse effects?

Études issues en majorité de séries hospitalières avec possibles biais de sélection.

Études de population plus fiables, mais :- encore peu nombreuses ;- de réalisation difficile (temps, coûts…) ;- exposées à de nombreux « perdus de vue »

Suivi à long terme – jusqu'à 6 ans au minimum – de réalisation complexe et difficile.

Nombre élevé des AE et des polythérapies avec :- groupes homogènes de petite taille ;- signification statistique moindre ou absente ;- méconnaissance d'altérations modérées.

Hétérogénéité des méthodes d'évaluation des capacités cognitives et du comportement.

Nombreux facteurs déterminants associés :- non ou insuffisamment pris en compte, en général ; - et néanmoins d'importance majeure.



Facteurs génétiques :- maternels, certains liés à l'épilepsie et/ou à son étiologie ;- paternels ;- fœtaux, pouvant influer sur l'importance de l'exposition ou la sensibilité aux AE.

Type et sévérité de l'épilepsie maternelle fonction de la fréquence et du type des crises durant la grossesse (C. G. convulsives surtout).

Traitement AE :- monothérapie vs polythérapie ;- molécule(s) concernée(s) :- doses quotidiennes.

Intelligence de la mère - un des déterminants cruciaux - et du père, ATCD familiaux de déficit cognitif.

Contexte familial, environnement psychologique, niveau socio-économique, éducatif et culturel.

Maladies associées éventuelles chez l'enfant, pré-, péri- ou post-natales :

Les facteurs déterminants

Plusieurs de ces facteurs sont co-dépendants de façon complexe.



Un retard mental avéré ne semble pas plus fréquent chez les enfants de mère épileptique.

Premières études prospectives, explorant d'éventuels déficits cognitifs spécifiques et modérés :- concernent phénytoïne, phénobarbital, primidone et carbamazépine ;- pas de résultats convergents, certaines études positives, d'autres non ;- pas de déficits spécifiques d'un AE mis en évidence.

Absence de données à ce jour concernant l'ensemble des AE récents.


Adab N (Lemington, Royaume-Uni), Does prenatal valproate exposure cause cognitive impairment?

Plusieurs études rétrospectives et prospectives suggèrent un rôle délétère du VPA sur :- le développement psycho-moteur à l'âge pré-scolaire ;- le QI, principalement le QI verbal, chez les enfants scolarisés ;- l'incidence des troubles comportementaux.Cependant : - résultats non univoques ;

- populations pouvant être insuffisantes ;- méthodologies hétérogènes ;- surtout biais possibles liés aux facteurs associés.

Rôle important du QI maternel, constamment retrouvé lorsque pris en compte ; de même, le niveau éducatif maternel et l'environnement familial semblent importants.

Le type de l'épilepsie maternelle apparaît d'un impact moindre, voire absent.

La baisse du QI verbal est également corrélée avec :- un QI maternel bas ;- le nombre des crises G T-C (5 ou >) durant la grossesse.

D'autres études sont requises pour pouvoir conclure.

Par précaution le valproate, par ailleurs tératogène, doit être évité si possible, mais il est des cas et des syndromes où il est le médicament de choix, le plus efficace : - décision au cas par cas si projet - pas seulement à court terme - de maternité.

Valproate


D’après Adab N, Kini U, Vinten J et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004 ; 75 : 1575-83

Valeurs du QI verbal (> 6 ans), selon l’exposition aux AE in utero, comparées à la population générale

CBZ = carbamazépineVPA = acide valproïque


Gaily E, Is prenatal carbamazepine exposure safe for cognitive development?

Quelques études, rétrospectives ou prospectives, chez des enfants exposés à la CBZ en monothérapie :- pas de différence significative vs les enfants-contrôles sur le QI global, des échelles de développement plus spécifiques (Griffiths) et la prévalence du retard mental.

Trois études prospectives du couple mère-enfant (102 au total) :- quotients de développement si exposition à la CBZ en monothérapie vs les contrôles dans 2 études ;- pas de différences significatives dans la 3e étude.

Augmentation - non significative - du risque de troubles comportementaux de type autistique dans une étude.

Le risque d'altération du devenir cognitif, si exposition à la CBZ, apparaît faible, mais les données sont encore notoirement insuffisantes.

Très peu ou pas de données concernant des troubles spécifiques, cognitifs ou comportementaux.

Des études plus larges - études de populations, registres - sont nécessaires.

Carbamazépine

Efficacité et tolérance du zonisamideEfficacité et tolérance du zonisamide

1. Dupont S (Paris, France), Zonisamide for partial onset seizures: an open-label study (ZEUS)2. Coppola G (Naples, Italie), Zonisamide in children and adolescent with refractory epilepsy: an open-label multicentre experience

Épilepsies partielles complexes de l’adulte et de l’enfant

ZEUS : étude multicentrique européenne chez l’adulte(1).

Étude multicentrique italienne de l’efficacité du zonisamide en Add-on thérapie chez l’enfant et l’adolescent(2).

Efficacité du zonisamide chez l’adulte (Marinas-Alejo et al.).

Étude ZEUSÉtude ZEUS

Matériel et méthode

281 patients inclus dont 207 ont terminé l’étude.

Types de crises : crises partielles complexes (n = 193), crises partielles complexes avec généralisation secondaire (n = 155) et crises partielles complexes avec automatisme (n = 115).

Posologie de zonisamide variable selon les phases de l’étude avec une titration progressive et 2 phases à doses fixes, l’une à 400 mg maximum, l’autre à 500 mg maximum.

La posologie de ZNS a été de 300 mg/j pour ceux qui ont terminé l’étude.

Résultats

À 19 semaines de traitement, les résultats de la population en intention d’être traitée a été pour la 1re phase à doses fixes de 42,5 % patients ayant une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises et de 23,9 % ayant une réduction de plus de 75 % des crises.

11,1 % des patients étaient libres de crises.

Lors de la 2e phase du traitement à doses fixes 44,2 % ont eu plus de 50 % de réductionde crises, 27,4 % ont eu plus de 75 % de réduction de crises et 15 % des casétaient libres de crises.

1. Dupont S (Paris, France), Zonisamide for partial onset seizures: an open-label study (ZEUS)

Étude ZEUSÉtude ZEUS

Sorties d’études

43 patients (soit 15,3 % des patients inclus) pour cause d’effets indésirables.

13 patients (4,3 %) pour manque d’efficacité.

8 patients (2,8 %) pour non-respect du protocole.

Résultats

La plupart des effets secondaires signalés ont été relativement bénins. 182 patients (64,8 %) ont présenté des effets secondaires suspects d’être en relation avec le zonisamide : somnolence (14,9 %), fatigue (14,9 %), asthénie (8,2 %), nausées (6 %), céphalées (6 %).

La majeure partie des effets secondaires est apparue pendant la phase de titration (62,6 % des patients). Il n’a été noté pendant toute l’étude aucune modification des paramètres vitaux ni de perturbation biologique ou neurologique.

1. Dupont S (Paris, France), Zonisamide for partial onset seizures: an open-label study (ZEUS)

Efficacité et tolérance du zonisamide Efficacité et tolérance du zonisamide chez l’enfant et l’adolescentchez l’enfant et l’adolescent


Étude en ouvert. Posologie de départ : 1 mg/kg/j. Augmentation par paliers de 2 mg/kg toutes les 1 à 2 semaines sur 3 mois. Vitesse de progression en fonction de l’efficacité et de la tolérance. La dose maximum a été de 12 mg/kg/j.

82 patients ont reçu une dose moyenne de 5,7 mg/kg/j.

Résultats

9 patients (11 %) libres de crises à 12 mois en moyenne (durée du traitement : 2 mois à 64 mois).

Diminution des crises > 50 % : 31 patients (37,8 %).

Diminution des crises entre 25 et 50 % : 5 patients (6,1 %).

Absence d’effet : 29 patients (35,4 %).

Augmentation des crises : 8 patients (9,8 %)

À 15 mois : 74,4 % des patients prenaient toujours le traitement. 25,6 patients étaient sortis de l’étude pour absence d’efficacité ou effets secondaires.

Effets secondaires : 26,8 % des patients (irritabilité et perte d’appétit).

Coppola G (Naples, Italie), Zonisamide in children and adolescent with refractory epilepsy: an open-label multicentre experience


Étude multicentrique ouverte et observationnelle.

Confirme l’efficacité du zonisamide sur un suivi à 1 an.

49,3 % des 73 patients inclus présentaient des épilepsies partielles pharmacorésistantes avec une moyenne supérieure à 2 antiépileptiques en association et des essais antérieurs de diverses thérapeutiques antiépileptiques avec 4,11 traitements en moyenne.

Résultats

À 1 an, 19,4 % des patients étaient libres de crises et 58,3 % avaient une diminution de la fréquence des crises de plus de 50 %.

Tolérance et sortie d’étude

Effets secondaires : 60,2 % des patients (44/73), surtout somnolence,perte de poids et céphalées.

Sortie d’étude pour effets latéraux : 35,6 % des cas.

Marinas-Alejo A (Madrid, Espagne), A one-year follow-up, open-label and observatinal study of the efficacy and tolerability of zonisamide

Efficacité et tolérance du zonisamide Efficacité et tolérance du zonisamide chez l’adultechez l’adulte