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8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies

1/37

C L I N I C A L M I C R O B I O L O G Y R E V I E W S ,

J U l Y

1 9 9 1 ,

p .

3 5 9 - 3 9 5 V o l . 4 , N o . 3

0 8 9 3 - 8 5 1 2 / 9 1 / 0 3 0 3 5 9 - 3 7 0 2 . 0 0 / 0

C o p y r i g h t

©

1 9 9 1 ,

A m e r i c a n

S o c i e t y

f o r M i c r o b i o l o g y

I n f e c t i o u s

D i s e a s e s A s s o c i a t e d w i t h

Complement

D e f i c i e n c i e s

J . E . FIGUEROA

AND

P .

DENSEN*

D e p a r t m e n t

o f

I n t e r n a l

M e d i c i n e ,

VA

M e d i c a l

C e n t e r

a n d

U n i v e r s i t y

o f I o w a

C o l l e g e

o f

M e d i c i n e , *

I o w a C i t y , I o w a 5 2 2 4 2

INTRODUCTION

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 9

THE

COMPLEMENT

SYSTEM

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 0

B i o c h e m i s t r y

o f

C o m p l e m e n t

P r o t e i n s

. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .

3 6 0

B i o s y n t h e s i s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 0

A c t i v a t i o n

o f

t h e c l a s s i c a l

p a t h w a y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 0

A c t i v a t i o n o f t h e a l t e r n a t i v e

p a t h w a y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 2

A s s e m b l y

o f t h e membrane

a t t a c k

c o m p l e x

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 3

C o m p l e m e n t r e c e p t o r s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 4

C o m p l e m e n t R e g u l a t i o n

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 4

F a m i l i e s o f

C o m p l e m e n t

P r o t e i n s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 6

C o m p l e m e n t - M e d i a t e d

F u n c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 6

M i c r o b i a l

I n t e r a c t i o n s

w i t h

C o m p l e m e n t

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 7

COMPLEMENT

DEFICIENCY

STATES

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 8

P l a s m a

C o m p l e m e n t

P r o t e i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 6 8

A c q u i r e d

d e f i c i e n c i e s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8

H e r e d i t a r y


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8

i )

F r e q u e n c y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8

i i )

F u n c t i o n a l

c o n s e q u e n c e s

o f

s p e c i f i c


. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .

3 6 9

i i i )

D i s e a s e s a s s o c i a t e d w i t h

c o m p l e m e n t


. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . .

3 7 6

a )

D e f i c i e n c i e s o f

c l a s s i c a l - p a t h w a y p r o t e i n s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 7 6

( b )


a l t e r n a t i v e - p a t h w a y p r o t e i n s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 7

c )

C3

d e f i c i e n c y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 7 8

( d )


l a t e - c o m p l e m e n t

c o m p o n e n t s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 8

D e f i c i e n c i e s o f Membrane

C o m p l e m e n t

P r o t e i n s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 9

L e u k o c y t e

a d h e s i o n

d e f i c i e n c y

( C D l l - C D 1 8

d e f i c i e n c y

o r

C R3

d e f i c i e n c y )

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 9

PN H

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 7 9

INFECTION I N

COMPLEMENT

DEFICIENCY STATES

. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . ..

3 8 0

E p i d e m i o l o g y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 0

M e n i n g o c o c c a l

D i s e a s e i n

C o m p l e m e n t

D e f i c i e n c y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 0

P a t h o g e n e s i s

o f

m e n i n g o c o c c a l

d i s e a s e

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 0


d i s e a s e i n

l a t e - c o m p l e m e n t - c o m p o n e n t d e f i c i e n c y

s t a t e s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 1


d i s e a s e

i n

p r o p e r d i n

d e f i c i e n c y

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 2

IMMUNE RESPONSE TO

MENINGOCOCCAL

DISEASE

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 2

N o r m a l I n d i v i d u a l s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 2

C o m p l e m e n t - D e f i c i e n t

I n d i v i d u a l s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3

P r e v e n t i o n o f I n f e c t i o n

i n

C o m p l e m e n t - D e f i c i e n t

I n d i v i d u a l s

. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .

3 8 4

V a c c i n a t i o n

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 4

A n t i b i o t i c

p r o p h y l a x i s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 5

R e c o m m e n d a t i o n s

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 5

ACKNOWLEDGMENTS

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 5

REFERENCES

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 8 5

INTRODUCTION

p r e v e n t e d

d e v e l o p m e n t

o f

s u b s e q u e n t

i n f e c t i o n .

I n t h e

s a m e

y e a r ,

B o r d e t

d i s c o v e r e d

t h a t t h e

a c t i v i t y

o f h e a t - i n a c t i v a t e d

F u n c t i o n a l a c t i v i t i e s a t t r i b u t a b l e t o t h e c o m p l e m e n t

s y s -

immune s e r u m c o u l d b e

r e s t o r e d

b y

s m a l l

a m o u n t s o f f r e s h

tem w e r e f i r s t

d e s c r i b e d

b e t w e e n 1 8 8 8

a n d

1 8 9 4 ( 3 0 0 ) .

F i r s t , n o n i m m u n e

s e r u m

t h a t

b y i t s e l f h a d n o b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y .

N u t t a l l

d i s c o v e r e d t h a t s h e e p b l o o d

h a d m i l d

b a c t e r i a l

T h u s , t h e b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y o f immune s e r u m was d e p e n -

a c t i v i t y f o r

B a c i l l u s a n t h r a c i s t h a t was

l o s t

when t h e b l o o d d e n t o n b o t h

a l e x i n a n d a

h e a t - s t a b l e c o m p o n e n t .

was h e a t e d t o

5 5 ° C . N e x t , B u c h n e r d e m o n s t r a t e d t h a t t h e A t t h e t u r n o f t h e c e n t u r y , E h r l i c h

p r o p o s e d

a m o d e l f o r

b a c t e r i c i d a l

a c t i v i t y

o f

f r e s h

s e r u m w a s d u e t o

a

h e a t - l a b i l e s e r u m

i m m u n i t y i n v o l v i ng t h es e t w o

f r a c t i o n s . T h e h e a t -

f a c t o r t h a t h e

t e r m e d a l e x i n . I n

1 8 9 4 ,

P f e i f f e r f o u n d t h a t , s t a b l e

s e r u m

f r a c t i o n ,

a m b o c e p t o r o r a nt i b o d y , c o n t a i n e d

when

b l o o d f r o m g u i n e a p i g s t h a t h a d s u r v i v ed c h o l e r a w a s t w o b i n d i n g s i t e s ; o n e b o u n d t o t h e

o r g a n i s m

a n d t h e o t h e r

m i x e d w i t h

t h e

v i b r i o a n d i n j e c t e d i n t o

n a i v e

g u i n e a p i g s , i t b o u n d t o t h e h e a t - l a b i l e f a c t o r , c o m p l e m e n t . T h u s , s p e c i -

f i c i t y

o f


a c t i v i t y d e p e n d e d o n a n t i b o d y ,

n o t

c o m p l e m e n t . S e v e r a l i n v e s t i g a t o r s l a t e r d i s c o v e r e d

t h a t

t h e

*

C o r r e s p o n d i n g

a u t h o r .

c o m p l e m e n t

f r a c t i o n

c o ns i s t e d o f

m o r e

t h a n o n e

c o m p o n e n t .

3 5 9


2/37

3 6 0

FIGUEROA

AND DENSEN

H o w e v e r ,

i t

w a s

n o t u n t i l

1 9 4 1

t h a t

P i l l e m e r

s e p a r a t e d

f u n c t i o n a l l y d i s t i n c t c o m p o n e n t s o f

t h e c l a s s i c a l p a t h w a y

f r o m v a r i o u s s e r u m

f r a c t i o n s . I n

t h e

e a r l y 1 9 5 0 s ,

h e a n d h i s

c o - w o r k e r s

a l s o d e s c r i b e d

a n d c h a r a c t e r i z e d a n a n t i b o d y -

i n d e p e n d e n t m e c h a n i s m f o r c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n

w h i c h

t h e y

t e r m e d

t h e

p r o p e r d i n

p a t h w a y

( 2 1 1 ,

2 8 8 , 3 0 0 ) . How-

e v e r , s e v e r a l

c r i t i c s b e l i e v e d

t h a t

P i l l e m e r ' s

o b s e r v a t i o n s

w e r e t h e r e s u l t o f

s m a l l a m o u n t s o f c o n t a m i n a t i n g

a n t i b o d y

a n d

t h u s d i d n o t

d e m o n s t r a t e a n

a n t i b o d y - i n d e p e n d e n t

p a t h -

w a y . U n f o r t u n a t e l y ,

p r o t e i n p u r i f i c a t i o n t e c h n i q u e s

a t t h a t

t i m e

w e r e u n a b l e t o p r o v i d e c o m p o n e n t s o f

s u f f i c i e n t p u r i t y

t o

e s t a b l i s h

c o n c l u s i v e l y t h a t s u c h a p a t h w a y e x i s t e d .

M a y e r ' s d e v e l o p m e n t o f

a

s t a n d a r d i z e d m e t h o d f o r

q u a n -

t i t a t i n g c o m p l e m e n t - d e p e n d e n t h e m o l y t i c a c t i v i t y

p r o v i d e d

t h e

e x p e r i m e n t a l

b a s i s

f o r a

m a t h e m a t i c a l m o d e l f o r c o m -

p l e m e n t

a c t i v a t i o n ( 3 0 0 ) . By t h i s

m o d e l ,

e r y t h r o c y t e

h e m o -

l y s i s r e q u i r e d t h e

a s s e m b l y o f

o n l y

o n e c o m p l e t e s e q u e n c e

o f c o m p l e m e n t

p r o t e i n s p e r c e l l , a

p r o p o s a l t h a t b e c a m e

known

a s

t h e

s i n g l e - h i t t h e o r y . T h i s t h e o r y

c o u p l e d w i t h

N e l s o n ' s d e v e l o p m e n t o f r e a g e n t s e r a

l a c k i n g i n d i v i d u a l

c o m p l e m e n t

c o m p o n e n t a c t i v i t y p r o v i d e d

t h e

f o u n d a t i o n f o r

t h e

p u r i f i c a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n

o f s p e c i f i c

c o m p l e m e n t

p r o t e i n s .

T h i s

a d v a n c e

l e d t o

r e d i s c o v e r y

o f

P i l l e m e r ' s

w o r k

a n d c o n f i r m a t i o n o f t h e e x i s t e nc e o f

t h e p r o p e r d i n

p a t h w a y .

I n

i t s e n t i r e t y ,

t h e

s y s t e m

w a s

d e f i n e d

a s a

s e r i e s

o f

s e q u e n -

t i a l l y

a c t i v a t e d

s e r u m

p r o t e i n s ( s i m i l a r t o t h e

c l o t t i n g c a s -

c a d e ) t h e

a c t i v i t i e s o f w h i c h

l e a d

t o h e m o l y s i s .

R e c e n t l y ,

i n v e s t i g a t o r s

h a v e

s h o w n

t h a t

t h i s

s y s t e m

c o n -

s i s t s o f n o t o nl y

s e r u m c o m p o n e n t s d e p o s i t e d

o n

t h e

s u r f a c e

o f

m i c r o b e s

b u t

a l s o

m e m b r a n e - b o u n d p r o t e i n s .

By

p r o t e c t -

i n g

h o s t c e l l s f r o m t h e d e t r i m e n t a l

e f f e c t s

o f

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n , t h e s e

p r o t e i n s p r o v i d e t h e b a s i s

f o r d i s c r i m i n a -

t i o n b e t w e e n s e l f

a n d n o n s e l f

( 1 5 ) .

T h u s ,

a c t i v a t i o n

o f

t h e

c o m p l e m e n t

c a s c a d e p a r t i c i p a t e s

i n

t h e

d e v e l o p m e n t o f

t h e

i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e ,

e l i m i n a t i o n

o f

p a t h o g e n s , a n d r e -

m o v a l o f i m m u n e

c o m p l e x e s w i t h o u t c a u s i n g t h e d e s t r u c t i o n

o f h o s t c e l l s v i a t h e

s a m e m e c h a n i s m . W i t h t h e a d v e n t

o f

t h e

r e v o l u t i o n

i n

m o l e c u l a r

b i o l o g y , t h e

p r i m a r y

a m i n o

a c i d

s t r u c t u r e o f

m o s t

c o m p l e m e n t

p r o t e i n s

h a s b e e n

e l u c i d a t e d .

R e c o m b i n a n t DNA

t e c h n o l o g y i s b e i n g u s e d t o

d e l i n e a t e t h e

s t r u c t u r a l b a s i s

u n d e r l y i n g t h e i r

f u n c t i o n

a n d t o

p r o v i d e

i n s i g h t i n t o

t h e

g e n e t i c b a s i s f o r c o m p l e m e n t

d e f i c i e n c y

s t a t e s .

A l t h o u g h a n t i b o d y

a n d

c o m p l e m e n t a r e

o f t e n

g r o u p e d

t o g e t h e r a s

c o m p o n e n t o f

h u m o r a l i m m u ni t y ,

s e v e r a l

i m p o r -

t a n t d i f f e r e n c e s d i s t i n g u i s h

t h e i r

a c t i o n s

( 2 9 8 ) . F o l l o w i n g

i n i t i a l e x p o s u r e

o f

t h e h o s t t o a n a n t i g e n ,

s i g n i f i c a n t d e l a y

o c c u r s b ef o r e t h e

d e v e l o p m e n t

o f a

s p e c i f i c

a n t i b o d y

r e -

s p o n s e . T h u s , p r i m a r y a nt i b o d y r e s p o n s e s a f f e c t

t h e d i s e a s e

p r o ce s s o n l y

r e l a t i v e l y l a t e

i n

i t s

c o u r s e .

I n

c o n t r a s t , c o m -

p l e m e n t , b y v i r t u e

o f

i t s a c t i v a t i o n

b y

a w i d e

v a r i e t y

o f

a n t i b o d y - i n d e p e n d e n t s t i m u l i , m ay

a f f o r d t h e h o s t a

d e g r e e

o f

p r o t e c t i o n

e a r l y

i n

t h e

c o u r s e o f

t h e

i n f e c t i o n .

On

t h e

o t h e r

h a n d , a n t i b o d y - i n d e p e n d e n t

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n

a n d

d e p o s i t i o n

a r e r e l a t i v e l y

n o n s p e c i f i c ,

w h e r e a s

a n t i b o d y -

d e p e n d e n t c o m p l e m e n t

r e s p o n s e s

a r e m o r e

r a p i d ,

more

e f f i c i e n t , a n d

h i g h l y

s p e c i f i c f o r p a r t i c u l a r

a n t i g e n i c

e p i t o p e s .

T h e s p e c i f i c i t y o f t h i s r e s p o n s e d i r e c t s

t h e f l o w

o f

t h e

n o n s p e c i f i c a r m s

o f

t h e

immune

s y s t e m

( p h a g o c y t e s

a n d

c o m p l e m e n t ) t o

f u n c t i o n a l l y a p p r o p r i a t e

s i t e s o n

t h e

s u r f a c e

o f

i n v a d i n g m i cr o b es .

I n

a d d i t i o n ,

o p s o n i z a t i o n

o f t h e s e

i n f e c t i o u s

a g e n t s b y a n t i b o d i e s

a n d

c o m p l e m e n t

l e a d s t o

m o r e

e f f i c i e n t i n g e s t i o n

a n d k i l l i n g

o f

t h e

o r g a n i s m s b y

p h a g o c y t i c c e l l s

t h a n

d o e s

o p s o n i z a t i o n

w i t h

e i t h e r

s y s t e m

a l o n e .

S i m i l a r l y , t h e

p r e s e n c e

o f

r e c e p t o r s

o n

l y m p h o c y t e s

a n d

o t h e r i m m u n e

r e s p o n s i v e

c e l l s

f o r

i m m u n o g l o b u l i n

a n d

c o m p l e m e n t

i m p l i e s

a

c o o p e r a t i v e

r o l e

f o r

t h e a f f e c t o r a n d

e f f e c t o r

a r m s

o f

t h e immune

r e s p o n s e .

T h e

p u r p o s e s

o f

t h i s

r e v i e w

a r e

t o

e x p l o r e

t h e i n t e r a c t i o n

b e t w e e n c o m p l e m e n t

a n d

m i c r o o r g a n i s m s

a n d t o

d e l i n e a t e

t h e

e f f e c t s o f v a r i o u s

d e f i c i e n c y

s t a t e s o n t h e

h o s t ' s

d e f e n s e

a g a i n s t

i n f e c t i o u s

a g e n t s . I n i t i a l l y ,

t h e

b i o c h e m i s t r y

o f t h e

i n d i v i d u a l

c o m p l e m e n t

c o m p o n e n t s

w i l l

b e r e v i ew e d

i n

t h e

c o n t e x t o f

c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n .

S u b s e q u e n t l y ,

t h e

b i o -

l o g i c

i m p o r t a n c e

o f

t h e

s y s t e m

i n

h o s t d e f e n s e

w i l l

b e

d i s c u s s e d

w i t h

r e s p e c t

t o

s p e c i f i c

f u n c t i o n s a n d u n d e r s c o r e d

b y

e x a m p l e s o f s t r a t e g i e s e v o l v e d

b y

m i c r o o r g a n i s m s

t o

e v a d e t h e s e a c t i v i t i e s .

L a s t ,

t h e

e p i d e m i o l o g y

a n d

t h e

g e -

n e t i c

b a s i s f o r

c o m p l e m e n t

d e f i c i e n c y

s t a t e s

w i l l

b e

r e v i e w e d

i n

t h e c o n t e x t o f

t h e

r e s u l t a n t

p a t h o p h y s i o l o g y

o f

t h e

a s s o -

c i a t e d i n f e c t i o u s

c o m p l i c a t i o n s .

We

h a v e

a t t e m p t e d

t o

u p -

d a t e

o u r

p r e v i o u s

r e v i e w

( 3 0 3 )

b y

r e f e r e n c i n g

a n d

a n a l y z i n g

m a n y o f

t h e c a s e s

p u b l i s h e d

s i n c e

J u n e

1 9 8 3

i n

t h e

h o p e

t h a t

t h i s

m a t e r i a l w i l l

c o n t i n u e t o s e r v e c l i n i c i a n s a n d

i n v e s t i g a -

t o r s

a n d w i l l s t i m u l a t e

f u r t h e r

e v a l u a t i o n o f

t h e

u n r e s o l v e d

i s s u e s

r e v e a l e d h e r e .

THE

COMPLEMENT

SYSTEM

B i o c h e m i s t r y

o f

C o m p l e m e n t

P r o t e i n s

B i o s y n t h e s i s .

T h e

c o m p l e m e n t

s y s t e m

c o n s i s t s o f 1 9

p l a s m a

a n d a t l e a s t 9 m e m b r a n e

p r o t e i n s ( T a b l e s

1

a n d

2 ;

F i g .

1 ) .

E x a m i n a t i o n

o f

c o m p l e m e n t

f a c t o r

p o l y m o r p h i s m s

i n

p a t i e n t s

b e f o r e a n d a f t e r

o r t h o t o p i c

l i v e r

t r a n s p l a n t a t i o n

h a s s h o w n t h a t a t l e a s t 9 0 o f t h e

q u a n t i t y

o f t h e

p l a s m a

c o m p l e m e n t

p r o t e i n s

i s

s y n t h e s i z e d

b y

t h e l i v e r

5 ) .

T h e

v a s t

m a j o r i t y

o f t h e s e

p l a s m a

p r o t e i n s

r e s i d e

i n

t h e

b l o o d ,

a l -

t h o u g h

m u c o s a l

s e c r e t i o n s

a n d

t i s s u e s

c o n t a i n

l e s s e r

a m o u n t s

( p e r h a p s

5

t o 1 0 o f t h e

c o r r e s p o n d i n g

c o n c e n t r a -

t i o n s

i n

s e r u m )

o f t h e v a r i o u s

c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s .

H o w e v e r ,

i n f l a m m a t i o n a t t h e s e

s i t e s i n c r e a s e s

c o m p l e m e n t

c o n c e n t r a t i o n a n d

a c t i v i t y

p r e s u m a b l y

b y

i n c r e a s e d

d i f f u -

s i o n

a n d

l o c a l

s y n t h e s i s

o f

t h e

r e l e v a n t

p r o t e i n s .

B e c a u s e

m a n y

o f t h e s e

p r o t e i n s

a r e

a c u t e - p h a s e

r e a c t a n t s ,

t h e i r

c o n c e n t r a t i o n

m ay

f l u c t u a t e . B o t h i n v i v o a n d

i n v i t r o

s t u d i e s h a v e

c o n f i r m e d

t h a t

c y t o k i n e

m ed i at o r s o f

t h e a c u t e -

p h a s e

r e s p o n s e ,

f o r

e x a m p l e ,

t h e i n t e r l e u k i n s

( p a r t i c u l a r l y

i n t e r l e u k i n - 6 ) ,

t u m o r n e c r o s i s

f a c t o r ,

a n d

d e x a m e t h a s o n e ,

c a n i n c r e a s e

t h e

h e p a t i c s y n t h e s i s

o f

c o m p l e m e n t p r o t e i n s

t w o - t o f i v e f o l d

i n

c u l t u r e d

h e p a t o c y t e s

( 1 9 , 2 3 2 , 2 3 7 ,

2 7 2 ) .

G a m m a

i n t e r f e r o n a n d

e n d o t o x i n

m o d u l a t e

c o m p l e m e n t

p r o d u c t i o n

b y m o n o c y t e s , m a c r o p h a g e s ,

a n d

f i b r o b l a s t s

( 3 4 9 , 3 5 0 ) .

I n

t h i s

r e g a r d ,

t h e

a c t i v i t y

o f e n d o t o x i n

may

b e a

r e s u l t o f i t s

p o t e n t

s t i m u l a t i o n o f t h e

s y n t h e s i s

a n d s e c r e t i o n

o f

a

m u l t i p l i c i t y

o f

m o n o c y t e - d e r i v e d c y t o k i n e s ( 3 5 0 ) .

I n

a d d i t i o n

t o

t i s s u e

s p e c i f i c i t y ,

m o d u l a t i o n o f

c o m p l e m e n t

s y n t h e s i s

e x h i b i t s

s i t e

s p e c i f i c i t y

w i t h

r e s p e c t

t o

a

g i v e n c e l l ;

f o r

e x a m p l e ,

m o n o c y t e - d e r i v e d

m a c r o p h a g e s ,

m a c r o p h a g e s

f r o m

l u n g ,

a n d b r e a s t

m i l k

m o n o c y t e s

d i f f e r w i t h

r e s p e c t

t o

t h e

p r o p o r t i o n

o f c e l l s

s e c r e t i n g

C 2 ,

t h e

a v e r a g e

r a t e

o f

p r o d u c t i o n

p e r

c e l l ,

a n d

t h e

amount o f

C 2 - s p e c i f i c

RNA

6 5 ) .

C o m p l e m e n t

s y n t h e s i s

b y

t i s s u e

m o n o c y t e s

a n d

macro-

p h a g e s p r o b a b l y p l a y s

a

v e r y i m p o r t a n t

r o l e

i n

l o c a l

c o m -

p l e m e n t - m e d i a t e d

h o s t

d e f e n s e . I n

v i t r o s t u d i e s

h a v e d e m -

o n s t r a t e d

t h a t

t h e s e

c e l l s c a n

s y n t h e s i z e

s u f f i c i e n t

amounts

o f t h e

c o m p l e m e n t

p r o t e i n s

t o

p r o m o t e

o p s o n i z a t i o n , i n g e s -

t i o n ,

a n d

k i l l i n g

o f b a c t e r i a

o r

o t h e r

t a r g e t

c e l l s

1 5 5 ) .

A c t i v a t i o n o f t h e c l a s s i c a l

p a t h w a y .

T h e

c o m p l e m e n t

c a s -

c a d e

c a n

b e v i s u a l i z e d a s

c o m p r i s i n g

t h e

p h y l o g e n e t i c a l l y

o l d e r

a l t e r n a t i v e

p a t h w a y

a n d


p a t h w a y .

T h e s e

p a t h w a y s

i n t e r a c t

a t

t h e l e v e l

o f

C 3 t o

f r o m

a f i n a l c o m m o n

C LI N. M I C R O BI O L . R E V .


3/37

INFECTIOUS DISEASES

AND COMPLEMENT DEFICIENCIES

3 6 1

TABLE

1 .

C o m p l e m e n t c o m p o n e n t s

i n s e r u m a

A p p r o x

c o n c n

i n

b

N o .

o f

C h r o m o s o m a l

s e r u m

( g / m l )

M o l w t C h a s t r u c t u r e

g e n e t i c

l o c i

a s s i g n m e n t '

C l a s s i c a l p a t h w a y

C l q 7 0

4 1 0 , 0 0 0

( A - - - B , C ) 6 3

( A , B ,

C )

l p

C l r

3 4 1 7 0 , 0 0 0 D i m e r

o f

2 i d e n t i c a l c h a i n s 1

1 2 p

C l s

3 1

8 5 , 0 0 0

2

i d e n t i c a l

c h a i n s

1

1 2 p

C 4

6 0 0

2 0 6 , 0 0 0

, - a - y

2

( C 4 A , C 4 B )

6 p

C 2

2 5

1 1 7 , 0 0 0

1 c h a i n

1

6 p

A l t e r n a t i v e

p a t h w a y

D

1

2 4 , 0 0 0

1

c h a i n 1 NDd

C 3 1 , 3 0 0

1 9 5 , 0 0 0

, - ( x

1

1 9 q

B

2 0 0

9 5 , 0 0 0

1 c h a i n 1

6 p

Membrane a t t a c k c o m p l e x

C 5 8 0

1 8 0 , 0 0 0

P - a

1

9 q

C6 6 0

1 2 8 , 0 0 0

1 c h a i n

1

5

C 7

5 5

1 2 0 , 0 0 0

1

c h a i n 1

5

C 8 6 5

1 5 0 , 0 0 0

3

n o n i de n t ic a l c h a i n s

o - -

- - y , p

3

( A , B , G )

( A , B ) l p

( G ) 9 q

C9

6 0

7 9 , 0 0 0

1

c h a i n 1 5

C o n t r o l

p r o t e i n s

P o s i t i v e

r e g u l a t i o n

P r o p e r d i n 2 5

2 2 0 , 0 0 0 C y c l i c

p o l y m e r s

o f

a

s i n g l e

5 7 - 1

Xp

kDa

c h a i n

N e g a t i v e

r e g u l a t i o n

C l INHe

2 0 0 1 0 5 , 0 0 0 1

c h a i n

1

l l q

C 4 b p

2 5 0 5 5 0 , 0 0 0

7 i d e n t i c a l

a

c h a i n s - - - 1 a c h a i n 2

l q

F a c t o r

H

5 0 0 1 5 0 , 0 0 0 1 c h a i n

1

l q

F a c t o r

I

3 4 9 0 , 0 0 0

B - y

1 4

A n a p h y l a t o x i n i n a c t i v a t o r 3 5

2 8 0 , 0 0 0 D i m e r

o f

2

n o n i de n t i ca l c h a i n s

ND

ND

( c a r b o x y p e p t i d a s e

B )

( H , L ) 2

S

p r o t e i n

( v i t r o n e c t i n )

5 0 0 8 0 , 0 0 0 1 c h a i n 1

ND

a

R e p r o d u c e d

a n d

m o d i f i e d

f r o m

D e n s e n ( 7 8 )

w i t h

p e r m i s s i o n o f t h e

p u b l i s h e r .

b

F o r

m u l t i c h a i n

c o m p o n e n t s ,

p a r e n t h e s e s

i n d i c a t e

s u b u n i t s t r u c t u r e ; c ommas i n d i c a t e

n o n c o v a l e n t l i n k a g e o f c h ai n s a r i s i n g f r o m s e p a r at e g e n e s ; s o l i d l i n e s

i n d i c a t e c o v a l e n t

l i n k a g e

o f c h ai n s

a r i s i n g f r o m p o s t t r a n s l a t i o n a l c l e av a g e o f a

p r o e n z y m e m o l e c u l e ,

c h ai n s b e i ng l i s t e d i n

o r d e r b e g i n ni n g a t

t h e

a m i n o t e r m i n u s

o f

t h e

p r o e n z y m e

m o l e c u l e ;

a n d d a s h ed

l i n e s

i n d i c a t e

c o v a l e n t

l i n k a g e

o f c h a i n s

a r i s i n g

f r o m

s e p a ra t e g e n e s .

c

p ,

s h o r t arm

o f

t h e

c h r o m o s o m e ; q ,

l o n g a r m o f

t h e

c h r o m o s o m e .

d

ND,

n o t

d e t e r m i n e d .

e

C l

I N H , C l

i n h i b i t o r .

p a t h w a y

c o m p o s e d

o f

t h e

t e r m i n a l - c o m p l e m e n t

c o m p o -

n e n t s . T h e

c e n t r a l

r o l e

o f

C 3

i n

t h i s

s y s t e m

i s

r e a d i l y

a p p a r e n t ,

a n d i t s c r i t i c a l

f u n c t i o n i s

f u r t h e r

a t t e s t e d

t o

b y

i t s

h i g h

c o n c e n t r a t i o n i n s e r u m

a n d

i t s

m a n y

f u n c t i o n a l a c t i v i -

t i e s

F i g .

1 ) .

A c t i v a t i o n

o f t h e c l a s s i c a l

p a t h w a y

o c c u r s

p r i m a r i l y

d u r -

i n g

i m m u n o l o g i c

r e c o g n i t i o n

o f

a n t i g e n b y s p e c i f i c

a n t i b o d y

t h a t

e x p o s e s

a

C l

b i n d i n g

s i t e

o n t h e F c

p o r t i o n

o f

t h e

a n t i b o d y

m o l e c u l e .

C l

i s

a

t r i m o l e c u l a r

c o m p l e x

c o n t a i n i n g

o n e

m o l e c u l e

o f

C l q

a n d

two

m o l e c u l e s

o f

C l r

a n d

C l s .

C l q

i s

c o m p o s e d

o f a c e n t r a l

c ore f r o m w h i c h

r a d i a t e s i x

p o d s

t h a t

t e r m i n a t e

i n

g l o b u l a r

h e a d s .

A n t i b o d y

b i n d s

t o

C l q

t h r o u g h

t h e s e

g l o b u l a r

s t r u c t u r e s

7 0 , 2 5 0 ) .

B i n d i n g

o f

a t

l e a s t

t w o

d i s t i n c t


F c

f r a g m e n t s

i s

r e q u i r e d

f o r

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n . O f t h e

s e v e r a l


i s o t y p e s ,

o n l y


M

( I g M )

a n d

c e r t a i n

I g G

s u b c l a s s e s

( I g G 3

>

I g G l

>

I g G 2 )

b i n d

C l q .

However

t h e

m e c h a n i s m s

b y

w h i c h

I g M

a n d

I g G

b i n d

C l q

t o a c t i v a t e

c o m p l e m e n t

d i f f e r .

I n s o l u t i o n

or u n d e r

c o n d i t i o n s o f

a n t i g e n

e x c e s s ,

I g M

e x i s t s a s a

p e n t a m e r i c ,

p l a n a r

m o l e c u l e

t h a t

i n t e r a c t s

w e a k l y

w i t h

C l q .

As

I g M

b i n d s

s e v e r a l

a n t i g e n i c

e p i t o p e s ,

i t

a s s u m e s a

s t a p l e

c o n f o r m a t i o n . T h i s

s t r u c -

t u r a l

c h a n g e

e x p o s e s

a t l e a s t

t w o a d d i t i o n a l

C l q

b i n d i n g

s i t e s a n d

s t a b i l i z e s

t h e i n t e r a c t i o n

b e t w e e n

C l q

a n d

I g M .

T h u s ,

a

s i n g l e

p e n t a m e r i c

I g M

m o l e c u l e i s

s u f f i c i e n t t o

a c t i v a t e t h e

c o m p l e m e n t

c a s c a d e .

I n

c o n t r a s t ,

m o n o m e r i c

I g G p o s s e s s e s

t wo

m o l e c u l a r l y

r e m o t e

C l q b i n d i n g

s i t e s .

C o n s e q u e n t l y ,

a t l e a s t tw o

I g G

m o l e c u l e s

m u s t

b i n d t o

t h e

t a r g e t p a r t i c l e

i n

o r d e r t o

c r o s s - l i n k t h e

g l o b u l a r

h e a d s

o n

C l q

a n d i n i t i a t e

a c t i v a t i o n .

T h o u s a n d s

o f

I g G

m o l e c u l e s

m u s t

b i n d

t o

a

s i n g l e p a r t i c l e

t o e n s u r e

t h a t t h e

m o l e c u l e s a r e

c l o s e

e n o u g h

t o g e t h e r

t o f o r m a

d o u b l e t . A t

a f u n c t i o n a l

l e v e l ,

t h e r e f o r e ,

I g G

i s

l e s s e f f i c i e n t

t h a n

I g M

i n

a c t i v a t i n g

c o m p l e m e n t

( 7 0 , 2 0 5 ) .

D u r i n g

C l q

b i n d i n g

t o

a n t i b o d y ,

a c o n f o r m a t i o n a l

c h a n g e

o c c u r s t h a t

p r o m o t e s

t h e

a u t o c a t a l y t i c

a c t i v a t i o n o f t h e C l r

a n d

C l s

t e t r a m e r . T h i s

a l t e r a t i o n

m a y

i n v o l v e

t h e

r e l e a s e

o f

C l

i n h i b i t o r

f r o m

C l .

C l r

a n d C l s a r e

g e n e t i c a l l y ,

s t r u c t u r -

a l l y ,

a n d

f u n c t i o n a l l y

r e l a t e d

b i p o l a r m o l e c u l e s ,

e a c h c o n -

t a i n i n g

a

s e r i n e

p r o t e a s e

a n d a

b i n d i n g

d o m a i n i n

t h e h e a d

a n d

t a i l

o f

t h e

m o l e c u l e ,

r e s p e c t i v e l y .

Tw o

C l r

s u b u n i t s ,

l i n k e d

t h r o u g h

t h e i r

c a t a l y t i c h e a d s ,

f o r m

t h e c e n t r a l

p o r t i o n

o f

t h e

t e t r a m e r . I n

t u r n ,

t h e C i s s u b u n i t s

a r e l i n k e d

t o

t h e

C l r

s u b u n i t s

t h r o u g h b i n d i n g

s i t e s

o n

t h e t a i l o f e a c h o f t h e

m o l e c u l e s .

I n

t h i s

m a n n e r

t h e

m o l e c u l e

c a n

l o o p

b a c k

o n

i t s e l f i n

a

f i g u r e e i g h t

c o n f i g u r a t i o n

t h a t

b r i n g s

t h e

f o u r

VOL.

4 ,

1 9 9 1


4/37

3 6 2

FIGUEROA AND

DENSEN

TABLE

2 .

P l a s m a a n d

m e m b r a n e

p r o t e i n s

t h a t

r e g u l a t e o r m e d i a t e

c o m p l e m e n t a c t i v i t y '

L o c a t i o n

a n d

p r o t e i n S p e c i f i c i t y

F u n c t i o n ( s )

P l a s m a

C l INH

c o m p l e x

C l r ,

C l s

B i n d s

t o

a n d d i s s o c i a t e s

C l r

a n d

C l s

f r o m

C l

C 4 b p

C 4 b

I n h i b i t s

a s s e m b l y

a n d

a c c e l e r a t e s d e c a y o f C 4 b 2 a ;

c o f a c t o r f o r

C 4 b c l e a v a g e b y

f a c t o r I

F a c t o r

H

C 3 b

I n h i b i t s

a s s e m b l y

a n d

a c c e l e r a t e s

d e c a y

o f

C 3 b B b ;

c o f a c t o r

f o r

C 3 b

c l e a v a g e

b y

f a c t o r I

F a c t o r I

C 4 b ,

C 3 b

P r o t e o l y t i c i n a c t i v a t i o n

o f

C 4 b

a n d

C 3 b

S p r o t e i n

C 5 b - 7

B i n d s

f l u i d - p h a s e C 5 b - 7 ;

p r e v e n t s

a t t a c h m e n t o f C 5 b - 7 , a n d

C 5 b - 9

t o m e m b r a n e s

S P - 4 0 , 4 0

? C 5 b - 6

Ma y m o d u l a t e

f o r m a t i o n o f

MAC

C a r b o x y p e p t i d a s e

B C 4 a ,

C 3 a ,

C 5 a

I n a c t i v a t e s t h e s e a n a p h y l a t o x i n s

b y r e m o v a l

o f C - t e r m i n a l a r g i n i n e

C e l l

m e m b r a n e

CR1

C 3 b , C 4 b , i C 3 b

I n h i b i t s

a s s e m b l y a n d

a c c e l e r a t e s d e c a y o f

C 3 c o n v e r t a s e s ;

c o f a c t o r f o r c l e a v a g e

o f C 4 b / C 3 b

b y

f a c t o r

I ;

b i n d s

i m m u n e c o m p l e x e s t o

e r y t h r o c y t e s ; p h a g o c y t o s i s

CR2

C 3 d ,

C 3 d g

P h a g o c y t o s i s , m o d u l a t e s B - c e l l

r e s p o n s e s , E p s t e i n - B a r r

v i r u s r e c e p t o r

CR3

i C 3 b

P h a g o c y t o s i s

CR4

( p 1 5 0 , 9 5 )

C 3 d g , C 3 d

Unknown

MC P

C 3 b , C 4 b I n h i b i t s

a s s e m b l y

a n d a c c e l e r a t e s

d e c a y o f

C 3 c o n v e r t a s e s ;


o f

C 4 b / C 3 b b y f a c t o r I

DAF

C 4 b 2 a , C 3 b B b

I n h i b i t s a s s e m b l y

a n d a c c e l e r a t e s

d e c a y o f

C 3

c o n v e r t a s e s ;


o f C 4 b / C 3 b

b y

f a c t o r

I

CD59 ( M I R L )

C 8

i n

C 5 b - 8

I n h i b i t s

p o l y m e r i z a t i o n o f

C 9

C 8 b p

( H R F )

C 8 i n C 5 b - 8

I n h i b i t s

p o l y me r i z at i o n o f C 9

C 3 a / C 4 a r e c e p t o r

C 3 a ,

C 4 a

V a s o d i l a t i o n

C 5 a

r e c e p t o r

C 5 a , C 5 a

d e s - a r g

C h e m o t a x i s

C l q R

C l q

P h a g o c y t o s i s

a

R e p r o d u c e d a n d m o d i f i e d

f r o m

D e n s e n ( 7 8 ) w i t h

p e r m i s s i o n o f

t h e p u b l i s h e r .

A b b r e v i a t i o n s :

C l

I N H , C l

i n h i b i t o r ; b p , b i nd i ng

p r o t e i n ; S P - 4 0 , 4 0 , s e r u m

p r o t e i n 4 0

k D a ,

4 0 k D a ; MAC,

m e m b r a n e a t t a c k

c o m p l e x ;

C R ,

c o m p l e m e n t

r e c e p t o r ;

MCP, m e m b r a n e

c o f a c t o r p r o t e i n ;

DAF, d e c a y a c c e l e r a t i n g

f a c t o r ;

CD,

c l u s t e r o f

d i f f e r e n t i a t i o n i . e . , c e l l s u r f a c e

a n t i g e n ) ; MIRL,

m e m b r a n e i n h i b i t o r o f

r e a c t i v e l y s i s ; HRF,

h o m o l o g o u s r e s t r i c t i o n

f a c t o r .

c a t a l y t i c

d o m a i n s

i n c l o s e

p r o x i m i t y t o

o n e

a n o t h e r , t h e r e b y

p e r m i t t i n g

a

s i n g l e c a t a l y t i c s u b u n i t

t o a c t i v a t e t h e

o t h e r s

( 1 2 , 2 0 5 , 3 2 4 ) .

A c t i v a t e d C l s

c l e a v e s

a

9 - k D a f r a g m e n t ,

C 4 a , f r o m t h e

a m i n o

t e r m i n u s o f t h e o t

c h a i n

o f C 4 a n d

t h u s e x p o s e s a n

i n t e r n a l t h i o l e s t e r

b o n d

l i n k i n g

t h e s u l f h y d r y l

g r o u p

o f

t h e

c y s t e i n e a t

p o s i t i o n

9 9 1 w i t h t h e

c a r b o x y l

g r o u p f r o m t h e

g l u t a m y l

r e s i d u e a t p o s i t i o n 9 9 4

( 2 3 ) .

N u c l e o p h i l i c

a t t a c k

o f

t h i s

b o n d

b y e i t h e r h y d r o x y l

o r a m i n o

g r o u p s e x p o s e d o n

n e a r b y m o l e c u l e s l e a d s t o

t h e f o r m a t i o n o f

e s t e r

o r a m i d e

l i n k a g e s ,

r e s p e c t i v e l y , t h a t

c o v a l e n t l y a n c h o r

t h e

n a s c e n t l y

a c t i v a t e d

C 4

t o

t h e

t a r g e t

s u r f a c e

( 1 0 9 ,

2 0 5 ,

2 3 9 ) .

I n

a d d i t i o n ,

a c t i v a t e d C l s

c l e a v e s

C 2

t o

p r o d u c e t w o

f r a g m e n t s : C 2 b

a n d

C 2 a .

C 2 b

a c t s l o c a l l y

a s

a

p r o i n f l a m m a t o r y a n a p h y l a t o x i n .

C 2 a a s s o c i a t e s

n o n c o v a l e n t l y

w i t h

C 4 b

b o u n d

t o t h e

t a r g e t

p a r t i c l e t o

f o r m

C 4 b 2 a ,

t h e

C 3 c o n v e r t a s e o f

t h e

c l a s s i c a l

p a t h w a y .

T h e s e

C l s - m e d i a t e d

e v e n t s

r e p r e s e n t

t h e

i n i t i a l

a m p l i f i c a -

t i o n

s t e p

o f t h e

c l a s s i c a l

p a t h w a y .

I n t h i s

m a n n e r ,

a

s i n g l e

c a t a l y t i c e n z y m e c o m p l e x

c a n

l e a d

t o t h e a c t i v a t i o n

o f

many

s u b s t r a t e

m o l e c u l e s

a n d

t h e i r

s u b s e q u e n t

d e p o s i t i o n

o n

t h e

m e m b r a n e

i n

c l o s e

p r o x i m i t y

t o

t h e

a n t i b o d y

t h a t

i n i t i a l l y

t r i g g e r e d

t h e c a s c a d e .

T h u s ,

a n t i b o d y

s e r v e s n o t

o n l y

t o

i n i t i a t e


c o m p l e m e n t

p a t h w a y e f f i c i e n t l y

b u t

a l s o

t o

g u i d e c o m p l e m e n t

d e p o s i t i o n

t o

s p e c i f i c

s i t e s o n

t h e

m e m b r a n e .

Humans a n d o t h e r

s p e c i e s p r o d u c e

two

s l i g h t l y

d i f f e r e n t

C 4

m o l e c u l e s ,

C 4A

a n d

C 4 B ,

e a c h t h e

p r o d u c t

o f

i t s

o w n

g e n e .

T h e s e

m o l e c u l e s d i f f e r i n t h a t C 4A

p r e f e r e n t i a l l y

f o r m s

a m i d e

l i n k a g e s

w i t h

s u r f a c e

m o l e c u l e s w h e r e a s

C4B

p r e f e r -

e n t i a l l y

e s t a b l i s h e s e s t e r

l i n k a g e s

( 9 2 , 1 7 4 ,

2 0 7 ) .

V a r i o u s

e x p e r i m e n t s , i n c l u d i n g

s i t e - d i r e c t e d

m u t a g e n e s i s ,

h a v e

s h o w n t h a t

t h i s d i f f e r e n c e

r e l a t e s t o t h e

p r e s e n c e

a t

p o s i t i o n

1 1 0 6 o f

a s p a r t i c

a c i d

i n C 4A o r

h i s t i d i n e i n

C4B

( 5 7 ) .

I n

t h e

t e r t i a r y s t r u c t u r e

o f

t h e

t w o

t y p e s

o f

C 4 ,

t h e s e

a m i n o a c i d s

l i e

n e a r t h e t h i o l e s t e r

b o n d a n d

i n f l u e n c e t h e

t y p e o f n u c l e o -

p h i l i c

a t t a c k t o w h i c h

i t

i s

s u s c e p t i b l e . As a

c o n s e q u e n c e

o f

t h e s e

b i o c h e m i c a l

n u a n c e s ,

C 4A

p r e f e r e n t i a l l y

b i n d s

t o

p r o t e i n s

a n d

c a n

b e s h o w n t o

p l a y a

g r e a t e r r o l e

t h a n

C 4B

i n

i n h i b i t i o n

o f

i m m u n e

c o m p l e x

f o r m a t i o n ,

b u t

C 4B

p r e f e r e n -

t i a l l y

b i n d s

t o

c a r b o h y d r a t e s

o r

g l y c o s y l a t e d p r o t e i n s

a n d

i s

m o r e

h e m o l y t i c a l l y

a c t i v e

t h a n

C 4A

( 2 0 7 , 3 1 6 ,

3 1 8 ) . T h e s e

s t r u c t u r a l

a l t e r a t i o n s

m a y

c o n t r i b u t e t o

t h e d i f f e r e n c e s i n

t h e

c l i n i c a l

p i c t u r e o b s e r v e d

i n

p a t i e n t s

w i t h

a n i n h e r i t e d

d e f i -

c i e n c y o f e i t h e r

C 4A o r C 4B

( 2 4 0 ) .

A c t i v a t i o n o f t h e


p a t h w a y .

A l t h o u g h g e n e t i c ,

s t r u c t u r a l , a n d

f u n c t i o n a l

s i m i l a r i t i e s b e t w e e n

t h e

c o m p o -

n e n t s o f t h e c l a s s i c a l

a n d


p a t h w a y s

a n d

t h e i r

r e s p e c t i v e

C 3

c o n v e r t a s e s

h a v e b e e n

d e m o n s t r a t e d

( F i g . 1 ) ,

a c t i v a t i o n o f t h e l a t t e r

p a t h w a y

e x h i b i t s s e v e r a l

u n i q u e

f e a t u r e s .

F i r s t ,

a n t i b o d y

i s n o t

a b s o l u t e l y r e q u i r e d

f o r

a c t i -

v a t i o n .

S e c o n d , a c t i v a t i o n

p r o c e e d s

b o t h

i n

t h e f l u i d

p h a s e

a n d

o n

t a r g e t

s u r f a c e s .

F l u i d - p h a s e - a c t i v a t e d

c o m p o n e n t s

c a n

b e d e p o s i t e d i n a n

i n d i s c r i m i n a n t manner o n

b o t h

m i c r o b i a l

a n d

h o s t

c e l l

s u r f a c e s .

T h i r d ,

s i n c e

C 3 b

i s

b o t h

a

c o m p o n e n t

a n d a

p r o d u c t

o f

t h e

a l t e r n a t i v e - p a t h w a y

C3

c o n v e r t a s e ,

i t s

g e n e r a t i o n

b y

e i t h e r

p a t h w a y

i n i t i a t e s

a

p o s i t i v e - f e e d b a c k

l o o p

v i a t h e


p a t h w a y

( F i g . 1 )

( 1 0 9 , 2 6 1 ,

2 6 3 ) .

Th e

t i m e

r e q u i r e d

f o r

a m p l i f i c a t i o n

makes

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n

b y

t h e


p a t h w a y

t h r e e

t o

f i v e

t i m e s

l e s s e f f i c i e n t

t h a n a c t i v a t i o n v i a t h e

c l a s s i c a l

p a t h w a y

o n

t h e

same

t a r g e t ( 8 3 ) .

T h i s

d e l a y

i n a c t i v a t i o n

i s

c h a r a c t e r i s t i c

f o r

a

g i v e n

c e l l

b u t d i f f e r s

among

d i f f e r e n t

p a r t i c l e s

( 2 6 1 , 2 6 3 ) .

F o u r t h ,

w i t h

no

a n t i b o d y

t o

d i r e c t

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n ,

C 3 b

d e p o s i t i o n

m e d i a t e d

v i a

t h e


p a t h w a y

o c c u r s

r a n d o m l y

o v e r

t h e

s u r f a c e o f

t h e

p a r t i c l e ,

a n d t h i s r a n d o m

d e p o s i t i o n m a y

c o n t r i b u t e t o

t h e

r e l a t i v e

i n e f f i c i e n c y

o f a c t i v a t i o n

( 2 6 1 , 2 6 3 ) .

C L I N .

M I C R O B I O L .

R E V .


5/37

INFECTIOUS

DISEASES

AND COMPLEMENT

DEFICIENCIES

3 6 3

c l a s s i c a l

Pathway

A l t e r n a t i v e

Pathway

A n t i g e n

M o l e c u l e s

w i t h

r e p e a t i n g

+

c h e m i c a l

s t r u c t u r e s

A n t i b o d y

( I g M . I g G )

* P o l y s a c c h a r i d e s

* L i p o p o l y s a c c h a r i d e s

eichoic

c i d

C q

\

C

~~~~C3

\

C 3

/

Fluid

P h a s e

i

t

Effector

Ac tIv i t y

I n f l a m m a t i o n

1

3

l o o p

'Siss

o f

adion

o @ n e g a l i v e

r g u l a t o r s

o f

c o m p l m e n l

a c v a t I o n

CS

conv ertases'

C4b2 a3 b

| C 3 b B b 3 b |

Cs

Cs

C?

C s

Membrane

attack

complex

(MAC)

formation and insertion

-- o

cell

d e a t h / l y s i s

F I G .

1 . C o m p l e m e n t

c a s c a d e .

W i t h i n

e a c h

p a t h w a y ,

t h e

components

are a r r a n g e d

i n o r d e r

o f t h e i r

a c t i v a t i o n a n d

a l i g n e d

o p p o s i t e

t h e i r

f u n c t i o n a l a n d

s t r u c t u r a l

a n a l o g s i n

t h e

o p p o s i t e

p a t h w a y .

A s t e r i s k s

i n d i c a t e s i t e s o f d o w n r e g u l a t i o n

o f

c o m p l e m e n t

a c t i v i t y

( T a b l e 2 ) .

PMN,

p o l y m o r p h o n u c l e a r

l e u k o c y t e s ;

MAC,

m e m b r a n e

a t t a c k c o m p l e x . R e p r o d u c e d

f r o m

D e n s e n

( 7 8 )

w i t h t h e

p e r m i s s i o n

o f

t h e

p u b l i s h e r .

C3

i s t h e c r i t i c a l r e a c t a n t

i n t h e

a l t e r n a t i v e p a t h w a y .

I t

i s

s t r u c t u r a l l y

a n d

f u n c t i o n a l l y r e l a t e d

t o C4

a n d c o n t a i n s t h e

same

i n t e r n a l t h i o l e s t e r

b o n d .

I n t h e

f l u i d p h a s e ,

C3

u n d e r -

g o e s s p o n t a n e o u s

h y d r o l y s i s

t o f o r m

C 3 ( H 2 0 ) .

F o r

a b r i e f

m o m e n t

b e f o r e

i n a c t i v a t i o n b y t h e

r e g u l a t o r y

p r o t e i n s f a c -

t o r s

H

a n d

I ,

C 3 ( H 2 0 )

c a n

f o r m

a

c o m p l e x w i t h

f a c t o r B .

I n

t h i s

c o m p l e x ,

f a c t o r

B i s s u s c e p t i b l e

t o

c l e a v a g e

b y f a c t o r

D

t o

f o r m

C 3 ( H 2 0 ) B b ,

t h e

f l u i d - p h a s e

C3

c o n v e r t a s e .

T h i s

c o m p l e x

c a n c l e a v e

a 9 - k D a

f r a g m e n t

f r o m

t h e

a m i n o

t e r m i n u s

o f t h e a c h a i n

o f f r e e

C 3 ,

y i e l d i n g C 3 a a n d

C 3 b

( 2 6 1 ,

2 6 3 ) , A n a l o g o u s t o

C4

c l e a v a g e , t h i s

r e a c t i o n

e x p o s e s

t h e i n t e r n a l t h i o l e s t e r

b o n d i n

C 3 b

a n d

t h e r e b y

promotes t h e

f o r m a t i o n o f

c o v a l e n t e s t e r o r a m i d e

b o n d s

w i t h a c c e s s i b l e

h y d r o x y l

o r

a m i n o

g r o u p s

on

t h e

t a r g e t

s u r f a c e

( F i g .

2 )

( 1 3 5 ) .

S u r f a c e - b o u n d C 3 b b i n d s

c i r c u l a t i n g

f a c t o r

B ,

w h i c h

i s

c l e a v e d

b y

f a c t o r

D

t o

p r o d u c e

t h e

m e m b r a n e - b o u n d , a l t e r -

n a t i v e - p a t h w a y

C 3 c o n v e r t a s e

C 3 b B b .

C l e a v a g e o f

C 3 b y

t h i s

e n z y m a t i c

c o m p l e x

i n i t i a t e s t h e

a m p l i f i c a t i o n

l o o p

a n d

r e s u l t s

i n t h e r a p i d g e n e r a t i o n

o f

a d d i t i o n a l C 3 b .

L i k e i t s

c l a s s i c a l - p a t h w a y

c o u n t e r p a r t , t h e


C 3

c o n v e r t a s e i s

i n h e r e n t l y

u n s t a b l e ,

w i t h

a h a l f - l i f e o f

a p p r o x -

i m a t e l y

9 0

s .

H o w e v e r ,

t h e

n o n c o v a l e n t

a s s o c i a t i o n

o f

p r o p e r d i n

w i t h t h e c o n v e r t a s e

s e r v e s t o

i n c r e a s e

i t s

s t a b i l i t y

5 -

t o

1 0 - f o l d ,

t h e r e b y p r o l o n g i n g

i t s f u n c t i o n a l a c t i v i t y

( 1 1 0 ,

1 1 1 , 1 1 4 ,

2 6 1 ) .

A l t h o u g h

a n t i b o d y

i s n o t r e q u i r e d f o r


a c t i v i t y , i t c a n f a c i l i t a t e

a c t i v a t i o n

o f t h e

p a t h w a y

( 2 4 3 ,

2 4 6 ,

2 8 9 ,

3 1 3 , 3 1 4 ,

3 3 5 ,

3 8 3 ) .

T h e m o l e c u l a r

b a s i s

f o r

t h i s e f f e c t

i s

n o t c l e a r ,

b u t

c a r b o h y d r a t e

m o i e t i e s

on t h e

F a b

p o r t i o n

o f

some

I g G

s u b c l a s s e s ar e

a p p a r e n t l y

i n v o l v e d

( 5 5 ) .

I n a d d i -

t i o n ,

s u r f a c e - b o u n d a n t i b o d y

c a n

s e r v e

as

a C 3

a c c e p t o r ,

a n d

C 3b B b f o r m e d

on

I g G

i n

t h i s manner i s

r e l a t i v e l y

r e s i s t a n t

t o

i n a c t i v a t i o n

b y

c o n t r o l

p r o t e i n s ( 1 2 2 ,

1 8 3 ) . H e n c e ,

C 3b

d e p o s i t e d

on

I g G

may

b e

p a r t i c u l a r l y

e f f e c t i v e

i n

p r o m o t i n g

t h e

many

f u n c t i o n a l

a c t i v i t i e s o f

t h e c o m p l e m e n t

c a s c a d e .

A s s e m b l y

o f

t h e

membrane a t t a c k

c o m p l e x . I n c o r p o r a t i o n

o f C3b i n t o

e i t h e r t h e

c l a s s i c a l - o r a l t e r n a t i v e - p a t h w a y

C3

c o n v e r t a s e

c r e a t e s t h e

r e s p e c t i v e

C5 c o n v e r t a s e s C 4 b 2 a C 3 b

a n d

C 3 b B b C 3 b .

C 5

i s


h o m o l o g o u s t o C4

a n d C 3

e x c e p t

t h a t

i t

l a c k s

a n i n t e r n a l

t h i o l e s t e r b o n d

( 2 1 7 , 3 7 7 ) .

I t s

c l e a v a g e

r e s u l t s

i n

b o t h

t h e r e l e a se

o f

C 5 a ,

a

p o t e n t

a n a p h y -

l a t o x i n

a n d

p h a g o c y t e

c h e m o a t t r a c t a n t , a n d

t h e n o n c o v a l e n t

d e p o s i t i o n

o f C5b a t

e x p o s e d

h y d r o p h o b i c

s i t e s

on c e l l

m e m b r a n e s

( 2 3 8 ) .

I n t h i s

l o c a t i o n , C 5 b s er ve s a s

t h e

a n c h o r

f o r t h e

f o r m a t i o n o f t h e

membrane

a t t a c k c o m p l e x .

Th e

r e m a i n d e r o f

t h e t e r m i n a l - c o m p l e m e n t

c omponents

c o n s t i -

t u t i n g

t h e

membrane

a t t a c k

c o m p l e x ( C 6 ,

C 7 , C 8 ,

a n d C 9 )

( F i g .

1 )

a r e


h o m o l o g o u s

a m p h i p a t h i c

m o l e c u l e s

( F i g .

3 ) ( 2 3 8 , 2 9 1 ) .

T h e s e

m o l e c u l e s

c o n t a i n r e p e t i t i v e

h y -

d r o p h i l i c s e q u e n c e s

a t

t h e i r

c a r b o x y l

a n d a m i n o t e r m i n i

w h i c h

a r e

s e p a r a t e d

b y a r e l a t i v e l y

h y d r o p h o b i c

c o r e . I n

c o n t r a s t

t o

t h e

p r e c e d i n g

c o m p l e m e n t components,

t h e s e

p r o t e i n s

l a c k

e n z y m a t i c

a c t i v i t y .

C6 a n d

C7

b i n d t o CSb

i n

s e q u e n c e ,

c r e a t i n g

a s t a b l e t r i m o l e c u l a r c o m p l e x ,

C 5 b 6 7

.Anaphylatoxins

C 4 a .

C2b.

C 3 a .

C 5 a

* C h e m o t a c t i c a c t i v i t y

C 5 a

' L e u k o c y t o s i s

(PMN)

C3e

Im m u n e complexes

' I n h i b i t i o n of

f o r m a t i o n -

c l a s s i c a l

p a t h w a y

* S o l u b u l i z a t i o n

a f t e r

f o r m a t i o n -


path way

S o l i d Phase

E f f e c t o r

A c v i v t y

* V i r a l

n e u t r a l i z a t i o n ( C 3 b )

* O p s o n i z a t i o n

i C 3 b .

C 3 b .

C l q

* M o d u l a t i o n

o f

l y m p h o c y t e r e s p o n s e s

C 3 d g .

? C 5 a

* M i c r o b i c i d a l

a c t i v i t y

MAC

V O L .

4 ,

1 9 9 1


6/37

3 6 4

FIGUEROA

AND DENSEN

C3

c o n v e r t a s e s

|

C3a

I I

C 3 d

I s

- S

F

J

I s

-

S

I

I

I

X

C3

o

I

'\C3b

/ J

l

S

C - a

0

® ~ ~ ~

N H . f

I

s

0

SH

HOu--CO

SH

®

- 0 - C = O

SH

®-NH-C=O

H y d r o l y t i c I n a c t i v a t i o n ( C 3 b )

E s t e r L i n k a g e

A m i d e L i n k a g e

F I G .

2 .

C 3


f a t e o f t h e i n t e r n a l

t h i o l e s t e r

b o n d .

D u r i n g a c t i v a t i o n , C 3 a i s r e l e a s e d

f r o m t h e a m i n o

t e r m i n u s

o f t h e

a

c h a i n

o f C 3 .

T h e e x p o s e d

t h i o l e s t e r

b o n d b e c o m e s a c c e s s i b l e

t o

n u c l e o p h i l i c

a t t a c k

a n d

c a n r e a c t

w i t h

w a t e r

o r

a v a i l a b l e

h y d r o x y l

o r a m i n e

g r o u p s

o n

c e l l

s u r f a c e s . A n a l o g o u s r e a c t i o n s

o c c u r w i t h C 4 .

T o g e t h e r ,

t h e s e r e a c t i o n s i n v o l v i n g

C 3

a n d C4

a r e r e s p o n s i b l e

f o r t h e c o v a l e n t

l i n k a g e

o f c o m p l e m e n t d e p o s i t i o n t o t h e c e l l s u r f a c e .

R e p r o d u c e d

f r o m G o r d o n

a n d

H o s t e t t e r ( 1 3 5 )

w i t h

t h e

p e r m i ss i o n o f t h e p u b l i s h e r .

( 2 3 8 ) .

C 8 , a

t h r e e - c h ai n p o l y p e p t i d e ,

b i n d s t o C 5 b i n t h i s

c o m p l e x

v i a i t s

P

c h a i n

( 2 3 5 ,

3 4 7 ) . B i n d i n g

o f C 9 t o t h e

a

c h ai n o f

C 8 t r i g g e r s p o l y m e r i z a t i o n

o f

a d d i t i o n a l C 9

m o l e -

c u l e s

a n d

i n s e r t i o n

o f

p o l y - C 9 ,

w i t h

r e s u l t a n t

m e m b r a n e

d i s r u p t i o n

a n d a n

i n f l u x

o f

i o n s a n d w a t e r i n t o t h e

c e l l

( 2 3 8 ,

2 4 1 ) . C e l l d e a t h a n d l y s i s a r e

t h e

f u n c t i o n a l

c o n s e q u e n c es o f

t h i s

s e q u e n c e o f

e v e n t s .

T h e C 5 b - 8 c o m p l e x c a n a l s o c a u s e

l y s i s

o f c e l l s

i n i n

v i t r o s y s t e m s , a l t h o u g h

s u c h

l y s i s p r o c e e d s

more

s l o w l y

a n d t o

a l e s s e r

e x t e n t

t h a n t h a t

c a u s e d b y

C 5 b - 9 .

As a

c o n s e q u e n c e ,

C 9 - d e f i c i e n t

s e r a

p o s s e s s

r e d u c e d

b u t m e a s u r a b l e

h e m o l y t i c a n d


a c t i v i t y ( 1 5 1 ) .

C o m p l e m e n t r e c e p t o r s . D u r i n g

t h e l a s t

d e c a d e ,

a n

i n c r e a s -

i n g

n u m b e r

o f

m e m b r a n e

r e c e p t o r s

f o r

t h e

p r o d u c t s

o f

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n

h a v e b e e n d i s c o v e r e d

( 1 1 5 ,

1 3 8 ,

3 0 1 ) .

T h e s e

r e c e p t o r s

r e s i d e

p r e d o m i n a n t l y

o n p e r i p h e r a l b l o o d

c e l l s a n d

f a l l

i n t o t w o b r o a d

c a t e g o r i e s .

T h e

f i r s t

i n c l u d e s

C 1 q R , C R 1 ,

C R 2 , C R 3 ,

a n d

C R 4 ,

w h i c h

a r e

s p e c i f i c

f o r

s u r f a c e - b o u n d

c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s

t h a t a c t

a s

l i g a n d s

b e t w e e n

t a r g e t

a n d e f f e c t o r

c e l l s . L i t t l e

i s known a b o u t

ClqR

o t h er t h a n

t h a t

i t

i s

p r e s e n t

o n

p h a g o c y t i c

c e l l s .

R e c e n t

e v i d e n c e

s u g g e s t s

t h a t

b i n d i n g

b e t w e e n

C l q

a n d i t s

r e c e p t o r o n g r a n u l o c y t e s

m a y h e l p

m e d i a t e

p a r t i c l e i n g e s t i o n

a n d

s t i m u l a t e

t h e r e s p i r a t o r y

b u r s t

i n t h e s e c e l l s

( 1 1 5 , 1 3 8 ) .

C R 1 , C R 2 , C R 3 ,

a n d

C R 4 ,

w h i c h

a r e

r e c e p t o r s

f o r

t h e

c l e a v a g e p r o d u c t s

o f

C4

a n d

C 3 ,

h a v e

b e e n

m o r e

e x t e n s i v e l y

s t u d i e d

( T a b l e 2 ) . A l t h o u g h

t h e i r

l i g a n d s

a r e

v e r y s i m i l a r ,

e a c h o f t h e s e

r e c e p t o r s

i s s t r u c t u r a l l y d i s t i n c t

a n d

h a s

a

u n i q u e

p a t t e r n

o f

t i s s u e

d i s t r i b u t i o n ( 3 0 1 ,

3 7 9 ) .

R e c e p t o r s

f o r

a n a p h y l a t o x i n s

h a v e a l s o b e e n

c h a r a c t e r -

i z e d . T h e b e s t

s t u d i e d i s

t h e

C 5 a r e c e p t o r ,

w h i c h

i s

p r e s e n t

o n

n e u t r o p h i l s

a n d

m o n o c y t e s ( 6 4 ) .

I t s a c t i v a t i o n

b y

C 5 a

c a u s e s

t h e

d i r e c t e d

m i g r a t i o n

o f

t h e s e c e l l s t o w a r d

t h e

s o u r c e o f C 5 a

g e n e r a t i o n .

T h e C 3 a

r e c e p t o r

h a s b e e n

l e s s

w e l l c h a r a c t e r i z e d ,

b u t

e x p e r i m e n t a l

e v i d e n c e

s u g g e s t s

i t s

e x i s t e n c e

o n

m a s t

c e l l s ,

v a s c u l a r

e n d o t h e l i u m ,

a n d

g u i n e a

p i g

i l e u m

( 1 6 6 ) .

C o m p l e m e n t R e g u l a t i o n

R e g u l a t i o n

o f t h e

c o m p l e m e n t

c a s c a d e

o c c u r s

a t

t h r e e

l e v e l s :

i n i t i a t i o n o f

p a t h w a y a c t i v a t i o n , a m p l i f i c a t i o n ,

a n d

e f f e c t o r

f u n c t i o n . I n t h e c l a s s i c a l

p a t h w a y ,

C l

e s t e r a s e

i n h i b i t o r

b i n d s

r e v e r s i b l y

t o C l i n

t h e f l u i d

p h a s e

a n d

p r e v e n t s

i t s

s p o n t a n e o u s

a c t i v a t i o n

( 7 0 ) .

T h e

a f f i n i t y

o f

t h i s

i n h i b i t o r

f o r C l

i s d e c r e a s e d

d u r i n g C l q

b i n d i n g

t o

a n t i b o d y ,

t h e r e b y p e r m i t t i n g

a c t i v a t i o n

t o

p r o c e e d .

S u b s e q u e n t l y ,

C l

i n h i b i t o r

c a n

b i n d

i r r e v e r s i b l y

t o

t h e

a c t i v e

s i t e s o f

C l r

a n d

C l s ,

t h e r e b y d e s t r o y i n g

t h e

c a t a l y t i c

f u n c t i o n

o f

t h e s e

c o m p o n e n t s ( 7 0 ) .

C o m p l e t e

i n h i b i t i o n

r e q u i r e s

b i n d i n g

t o

e a c h

o f t h e f o u r

s u b u n i t s i n

t h e

C l m o l e c u l e .

C 3

a c t i v a t i o n

p l a y s

a

p i v o t a l

r o l e

i n

b o t h

a m p l i f y i n g

c o m p l e m e n t

f u n c t i o n a n d

g e n e r a t i n g

e f f e c t o r

a c t i v i t y . T h u s ,

C L IN . M I C R OB I O L .

R E V .

I


7/37

INFECTIOUS

DISEASES

AND COMPLEMENT DEFICIENCIES 3 6 5

FACTOR

H

SERINE PROTEASES

C R2

C I R / C l s

M FACTOR

]

DAF

8

_~~

C 2 /

FACTOR

B

PROPERDIN AND

TERMINAL

COMPONENTS

PROPERDIN

=;

C6

,

m

C 9

NON-COMPLEMENT MEMBERS

OF

CCP/SCR SUPERFAMILY

smMFACTOR l i l l

s u b u rI t

0 2

t

GLYCOPROTEIN

I

SP

( 3 5 K D a )

m VACCINIA VIRUS

I N T E R L E U K I N - 2

F I G . 3 .

Domain

s t r u c t u r e s

o f

c o m p l e m e n t components

a n d

n o n c o m p l e m e n t

m e m b e r s o f t h e

c o m p l e m e n t

c o n t r o l

p r o t e i n - s h o r t

c o n s e n s u s

r e p e a t s s u p e r f a m i l y . A l l p r o t e i n s are

f r o m

humans u n l e s s

o t h e r w i s e

s p e c i f i e d .

Dashed b o x e s i n d i c a t e

sequences

t h a t ar e e i t h e r

n o t

p u b l i s h e d

o r n o t d e t e r m i n e d . C 6 a n d C 7 h a v e t wo

c a r b o x y - t e r m i n a l

m o t i f s t h a t are a l s o f o u n d

i n f a c t o r

I .

Th e

p e r f o r i n

do m a i n

does

n o t

extend

ov e r

a s

l a r g e

a n

a r e a

a s

i s

i n d i c a t e d

b y

t h i s

f i g u r e ( f o r e x a m p l e ,

t h e

p e r f o r i n l i k e

s eq uence

i n

C 9

l i e s

betw een r e s i d u e s 2 9 4

and

5 2 2 ) . CCP/SCR,

c o m p l e m e n t

c o n t r o l

p r o t e i n s - s h o r t

c o n s e n s u s

r e p e a t s .

R e p r o d u c e d

f r o m R e i d

and

Da y ( 2 9 1 )

w i t h t h e

p e r m i s s i o n

o f t h e

p u b l i s h e r .

r e g u l a t i o n o f b o t h C3 c o n v e r t a s e s i s a

c r i t i c a l s t e p

i n t h e

m o d u l a t i o n

o f

c o m p l e m e n t

a c t i v i t y ( 1 0 9 ,

1 1 4 , 2 6 1 ,

2 6 3 ) .

Th e

r e g u l a t i o n

o f

t h e s e

c o m p l e x e s

o c c u r s i n t h r e e

w a y s . F i r s t ,

t h e y

a r e

i n h e r e n t l y

l a b i l e a n d

d e c a y

s p o n t a n e o u s l y w i t h

t h e

d i s s o c i a t i o n o f

C2a

o r B b

f r o m

t h e

c o m p l e x .

S e c o n d ,

a

n u m b e r

o f p r o t e i n s , i n c l u d i n g C4

b i n d i n g p r o t e i n

( C 4 b p ) ,

f a c t o r

H ,

C R 1 ,

a n d m e m b r a n e

c o f a c t o r

p r o t e i n (MCP)

( T a b l e 2 ) , c o m p e t e w i t h C2a

a n d

B b f o r b i n d i n g

s i t e s

on

s u r f a c e - b o u n d C4b

o r

C 3b a n d a cc e l e r a t e t h e

s p o n t a n e o u s

r a t e

o f d e c a y b y b i n d i n g t o C4b

o r

C 3 b . I n

a d d i t i o n ,

t h e s e

p r o t e i n s

s e r v e

a s c o f a c t o r s

f o r

f a c t o r I - m e d i a t e d

c l ea v ag e o f

C 4b

a n d

C 3b

t o i C 4 b a n d

i C 3 b , r e s p e c t i v e l y

( 1 0 9 ,

1 1 4 , 1 6 0 ,

2 6 1 , 2 6 3 ) .

T h i r d, a c ce l e r a t ed d e c a y

i n h i b i t s

a m p l i f i c a t i o n a n d

p r e v e n t s

t h e

f o r m a t i o n o f new c o n v e r t a s e

c o m p l e x e s .

Th e

number o f

r e g u l at o r y p r o t e i ns

may

r e f l e c t

t h e n e e d f o r

i n h i b i t o r s i n b o t h

t h e f l u i d a n d t h e s o l i d

p h as es . F a c t o r

H

a n d

C4bp

a r e

s o l u b l e

m o l e c u l e s

t h a t

a r e

t h o u g h t

t o

e x e r t

t h e i r

c o n t r o l

p r e d o m i n a n t l y

on

f l u i d - p h a s e

C3

c o n v e r t a s e s ( 1 5 ,

1 0 9 ,

1 6 0 ,

2 6 3 ) .

S e v e r a l m e m b r a n e - b o u n d p r o t e i n s e x e r t

s i m i l a r

e f f e c t s on

s u r f a c e - b o u n d

c o n v e r t a s e s . T h e s e

p r o t e i n s

i n c l u d e t h e C3b r e c e p t o r

( C R 1 ) ,

MCP, a n d

d e c a y - a c c e l e r a t -

i n g f a c t o r ( D A F ) ( 1 5 ,

1 6 0 , 2 4 5 ) . C R1 e x i s t s p r e d o m i n a n t l y

on

t h e

s u r f a c e

o f

p e r i p h e r a l

b l o o d

c e l l s ,

w h e r e a s

b o t h MCP a n d

DAF

a r e

more w i d e l y d i s t r i b u t e d

a n d p l a y

a m a j o r

r o l e i n t h e

p r o t e c t i o n o f h o s t c e l l s

a g a i n s t

c o m p l e m e n t

a c t i v i t y ( 1 5 ,

1 6 0 ) .

DAF

e x h i b i t s

s p e c i f i c i t y

f o r

C 3b

a n d C4b m o l e c u l e s on

t h e

same

c e l l ,

w h e r e a s

C R1

a n d MCP can

i n a c t i v a t e

m o l e -

c u l e s

on

a d j a c e n t c e l l s a s w e l l a s i n s o l u t i o n .

S e v e r a l

i n v e s t i g a t o r s

r e c e n t l y h a v e shown

t h a t t h e mem-

b r a n e

a t t a c k

c o m p l e x p r o m o t e s d e c a y

o f t h e C 3 c onv ertases.

T h i s

f e e d b a c k

l o o p may

h e l p

p r o t e c t

t h e

h o s t

f r o m

c o n t i n u e d

a c t i v a t i o n

o f

c o m p l e m e n t ( 2 6 , 8 4 ) .

D u r i n g c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n ,

C 4b a n d C 3b

a r e

d e p o s i t e d

i n d i s c r i m i n a t e l y

on

b o t h

h o s t

a n d m i c r o b i a l

c e l l s u r f a c e s .

I n

a d d i t i o n t o

t h e

c o m p l e m e n t - d e p e n d e n t ,

membrane-bound

p r o t e i n s d i s c u s s e d

a b o v e , h o s t

c e l l s

h a v e

c o m p l e m e n t - i n d e -

p e n d e n t

mechanisms

t h a t

p r o t e c t

them

a g a i n s t

c o m p l e m e n t

a c t i o n s .

F o r e x a m p l e ,

t h e

b i n d i n g a f f i n i t y o f C4b

o r

C3 b

f o r

i t s

p a r t n e r i n

t h e

C3 c o n v e r t a s e i s

i n f l u e n c e d b y t h e compo-

s i t i o n

o f t h e m e m b r a n e .

T h u s ,

C3b b o u n d

t o a

n o n a c t i v a t i n g

p a r t i c l e

b i n d s

f a c t o r

H

w i t h a b o u t

1 0 0 - f o l d - g r e a t e r a f f i n i t y

t h a n C 3b bound

t o an

a c t i v a t i n g p a r t i c l e ( 1 9 2 ) . T h i s d i f f e r -

e n c e

seems

t o

b e

m e d i a t e d

t h r o u g h a

b i n d i n g

s i t e

f o r

p o l y a n i o n s

o n

f a c t o r

H

t h a t

i n c r e a s e s

i t s

a f f i n i t y

f o r C 3b

( 2 2 8 ) . On h o s t c e l l s

c o n d i t i o n s f a v o r s l o w


r a p i d d e c a y

o f C 3

c o n v e r t a s e s ,

w h e r e a s

m i c r o b i a l

c e l l s

u s u a l l y p r o v i d e

a

f a v o r a b l e

s u r f a c e

f o r

a c t i v a t i o n

a n d

a m p l i -

f i c a t i o n . C h e m i c a l

c o n s t i t u e n t s

t h a t

h a v e

b e e n

shown

t o

p a r t i c i p a t e

i n

t h i s m o d u l a t i o n

i n c l u d e

s i a l i c

a c i d

a n d

s u l f a t e d

a c i d

m u c o p o l y s a c c h a r i d e s

( e . g . ,

h e p a r a n

s u l f a t e )

( 1 0 8 ,

1 1 2 ) .

Of

i n t e r e s t ,

s i a l i c a c i d

i s

a

m a j o r c o m p o n e n t o f

t h e c a p s u l e o f

s e v e r a l

b a c t e r i a

( 1 1 4 ) .

T h e s e

c a p s u l e s p r o v i d e a f o r m o f

m o l e c u l a r

m i m i c r y

w i t h

t h e h o s t , a n d

b o t h

a c t i v a t e

c o m p l e -

m e n t

p o o r l y

a n d i n d u c e a

l i m i t e d

i m m u n e

r e s p o n s e .

Tw o

o f

t h e s e

o r g a n i s m s , K - 1

E s c h e r i c h i a c o l i

a n d t y p e

III,

group B

s t r e p t o c o c c u s , a r e i m p o r t a n t

c a u s e s

o f

n e o n a t a l

s e p s i s a n d

m e n i n g i t i s . S i n c e t h o s e neonates w h o

c o n t r a c t e a r l y - o n s e t

s e p s i s

d u e

t o E . c o l i o r

g r o u p B s t r e p t o c o c c u s t y p i c a l l y l a c k

t r a n s p l a c e n t a l m a t e r n a l

a n t i b o d i e s a g ai n s t t h e K - 1 o r s t r e p -

t o c o c c a l

c a p s u l a r p o l y s ac ch a r i d es , t h e y

m u s t

r e l y

a l m o s t

RC A GENE CLUSTER PROTEINS

C R 1 A

C4BP

c j ~ J

MC P

KE Y

I

TH

T H Y R O I D

PEROXIDASE

r - - - - - - - - - - - - - -

FACTOR C

, , , , , , .

_HORSESHOE

CRAB

_~ HAPTOGLOBIN

CARTILAGE

W

PROTEOGLYCAN

CORE PROTEIN

RAT/CHICKEN

TRANS

CCPSC

C t

CI S

SERINE VO N

WILLEBRAND

MEMBRANE C

S P E C I F I C

EPROTEASE

U

FACTOR

E J C Y T O P L A S M I C

T H R O B O S P O N D I N E G F

* F A C T O R /

L D L r

NO

HOGt

Y

C 9 I P E R F O R I N

5

J N O G L O B U U N

PIN L E C T I N

E ] K N O W N

E lPO NG

E

KERATAN SULPHATE

CHRONDROITIN

SJLPHATE

ATTACHMENT

DOMAIN

IzJ

B I N D I N G

DOMAIN

W 1 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 2 9 2 E M P I

V O L .

4 ,

1 9 9 1


8/37

3 6 6

FIGUEROA

AND DENSEN

e n t i r e l y o n a c t i v a t i o n

o f

t h e


p a t h w a y

f o r c o m p l e -

m e n t - d e p e n d e n t p r o t e c t i o n .

T h i s c l i n i c a l s i t u a t i o n m a y

p r o -

v i d e t h e

i d e a l

s e t t i n g

f o r i n f e c t i o n c a u s e d b y

t h es e o r g a n-

i s m s .

E v i d e n c e

s u g g e s t s

t h a t o t h e r

c h e m i c a l

c o n s t i t u e n t s

a l s o

p l a y a r o l e i n c o n t r o l l i n g t h e c o m p e t i t i o n b e t w e e n f a c t o r s B

a n d H

f o r

C 3 b . F o r e x a m p l e , b o t h s h e e p

a n d

human

e r y t h -

r o c y t e s

h a v e s i a l i c a c i d o n t h e i r s u r f a c e s

a n d

f a i l t o a c t i v a t e

t h e

human a l t e r n a t i v e p a t h w a y ( 1 1 2 , 2 6 2 ) . D e s p i t e t h e s e

s i m i l a r i t i e s , o n l y s h e e p c e l l s a c t i v a t e t h e a l t e r n a t i v e p a t h w a y

a f t e r s i a l i c

a c i d

i s r e m o v e d b y n e u r a m i n i d a s e t r e a t m e n t .

M o r e o v e r , t h e

i n s e r t i o n

o f l i p o p o l y s a c ch a r i d e

i n t o

s h e e p

e r y t h r o c y t e

m e m b r a n e s

c o n v e r t s t h e

c e l l s

f r o m

n o n a c t i v a t o r

t o a c t i v a t o r

s t a t u s d e s p i t e t h e

c o n t i n u ed p r e s e n c e

o f

s i a l i c

a c i d

( 2 6 2 ) .

T h e r e f o r e , t h e s e

c e l l s

m u s t c o n t ai n o t h e r

f a c t o r s ,

s o m e a s y e t u n c h a r a c t e r i z e d ,

t o

e x p l a i n t h e s e

p h e n o m e n a .

T h e

f i n a l

m a j o r c o n t r o l

p o i n t

f o r t h e c o m p l e m e n t

c a s c a d e

i s a t t h e l e v e l o f t h e membrane a t t a c k c o m p l e x .

F i r s t ,

d u r i n g

f l u i d - p h a s e a c t i v a t i o n , S p r o t e i n i n

p l a s m a

b i n d s

t o

l i p o p h i l i c

s i t e s o n t h e C S b - 7 c o m p l e x a n d p r e v e n t s

i t s

b i n d i n g

t o

m e m b r a n e s o n b y s t an d e r c e l l s ( 2 3 8 ) .

S e c o n d ,

h o m o l o g o u s

r e s t r i c t i o n f a c t o r s ( C D 5 9 a n d C 8 b i n d i n g

p r o t e i n

[ C 8 b p ] ;

T a b l e

2 )

p r e s e n t

o n

p e r i p h e r a l b l o o d

a n d

e n d o t h e l i a l

c e l l s

b i n d C 8 a n d p r e v e n t C9 p o l y m e r i z a t i o n ( 1 6 3 , 2 5 7 ,

3 2 2 ,

3 2 6 ,

3 8 8 ) . T h e s e p r o t e i n s t e n d t o a c t

i n

a s p e c i e s - s p e c i f i c m a n n e r

i n t h a t t h e y a r e m o s t e f f e c t i v e when

t h e

c e l l s a n d c o m p l e -

m e n t s o u r c e a r e

o b t a i n e d f r o m t h e s a m e s p e c i e s ( 1 4 8 ) .

I n a d d i t i o n , n u c l e a t e d e u k a r y o t i c

c e l l s a r e

h i g h l y

r e s i s t a n t

t o c o m p l e m e n t - m e d i a t e d c y t o l y s i s

e v e n i n t h e

f a c e o f a

n o n h o m o l o g o u s c o m p l e m e n t

s o u r c e .

R e s i s t a n c e i s c o r r e -

l a t e d

w i t h

a h i g h r e p l a c e m e n t r a t e o f c e l l

m e m b r a n e l i p i d s

a n d t h e

a b i l i t y

t o

s h e d

t h e membrane a t t a c k c o m p l e x f r o m

t h e

c e l l s u r f a c e ( 5 6 , 2 8 3 , 3 1 9 ) . I n s e r t i o n o f

t h i s

c o m p l e x

i n t o

e u k a r y o t i c c e l l s c a u s e s a n i n f l u x o f

C a 2 a n d

s t i m u l a t i o n

o f

a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m ( 2 5 , 5 2 , 1 5 0 , 1 7 0 , 3 5 3 ) . T h e s e

n o n l e t h a l

s t i m u l a t o r y e v e n t s m a y c o n t r i b u t e

t o

h o s t c e l l

r e s p o n s e s i n c e r t a i n

d i s e a s e

s t a t e s ( 5 2 ) .

F a m i l i e s

o f

C o m p l e m e n t

P r o t e i n s

S e v e r a l c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s d e m o n s t r a t e

f u n c t i o n a l

a n d s t r u c t u r a l h o m o l o g y

among t h e m s e l v e s a n d

w i t h o t h er

f u n c t i o n a l l y u n r e l a t e d

p r o t e i n s ( F i g .

3 )

( 2 9 1 ) .

T h e s e c o m p o -

n e n t s c a n

b e

g r o u p e d i n t o f a m i l i e s

t h a t p r o b a b l y h a v e

s i m i l a r

o r i g i n s

( 2 7 3 ,

2 9 1 ) : i ) t h e s e r i n e p r o t e a s e s ( C l r , C l s ,

C 2 ,

f a c t o r

D ,

f a c t o r B , a n d f a c t o r I ) : i i ) d i s u l f i d e - l i n k e d ,

m u l t i -

c h a i n e d p r o t e i n s , s o m e

p o s s e s s i n g a n i n t e r n a l t h i o l e s t e r

b o n d ( C 3 ,

C 4 ,

a n d C 5 ) ;

i i i ) p r o d u c t s

o f c l a s s I I I m a j o r

h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x (MHC)

g e n e s o n c h r o m o s o m e 6

( C 2 ,

f a c t o r

B , C 4 A ,

a n d C 4 B ) ; ( i v ) p r o t e i n s , a l l o f

w h i c h b i n d

C 3

( C 4 b p , f a c t o r

H ,

DAF, MCP, C R 1 , a n d C R 2 ) a n d a r e

e n c o d e d b y a s u p e r f a mi l y o f g e n e s o n

c h r o m o s o m e 1 ;

a n d ( v )

a m p h i p a t h i c

p r o t e i n s

t h a t

b e a r

s t r u c t u r a l

h o m o l o g y

t o

t h e

l o w - d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r , e p i d e r m a l

g r o w t h f a c t o r

p r e c u r s o r ,

a n d t h r o m b o s p o n d i n ( C 6 ,

C 7 ,

C 8 a ,

C 8 , B , a n d C 9 ) .

Of

t h e s e

f a m i l i e s ,

c o n s i d e r a b l e

a t t e n t i o n

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