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16. AMG Novelle – Neuerungen für die Klinische Prüfung
Dr. med. Kerstin Breithaupt-Grögler
Fachärztin für klinische Pharmakologie
Frankfurt am Main
e-Mail: [email protected]
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16. AMG Novelle - Neuerungen
Klinische Prüfungen
Prüfer / Stellvertreter 40 (1a)
Probandenversicherung 40 (1b)
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten 3 (6-9) GCP-V
Meldeverfahren bei Nebenwirkungen 12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V
Zugelassene Arzneimittel
Nebenwirkungen 4 (13) AMG
Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme
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Prüferdefinition nach 4 (25) AMG
Prüfer ist
Ein für die Durchführung der klinischen Prüfung verantwortlicher Arzt oder
in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschung am Menschen qualifiziert.
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Hauptprüfer 4 (25) AMG - bisher
Monozentrische Prüfung:
Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer.
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Leiter der klinischen Prüfung 4 (25) AMG - bisher
Multizentrische Prüfung:
Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung (LKP) benannt.
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Prüfer 4 (25, Satz 2) AMG - neu
Monozentrische Prüfung:
Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe.
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Verantwortlichkeiten des Prüfers - neu
Als Folge von AMG 40 (1a)
Prüfgruppe auswählen
Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sicherstellen
Aufgaben delegieren und dies dokumentieren
Mitglieder der Prüfgruppe anleiten
Prüfgruppe über Studie und Änderungen informieren
Schulungen der Prüfgruppe sicherstellen (allgemein und studienspezifisch)
GCP-Training der Prüfgruppe sicherstellen
Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation benennen
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40 AMG (2)
Die Aufklärung des Patienten muss durch einen Prüfer, der Arzt ist, oder einem Mitglied der Prüfgruppe, das Arzt ist, erfolgen (mündlich und schriftlich)
Patientenaufklärung - neu
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Prüfer (Sponsor)
Sponsor
Bundesoberbehörde
§7(9) GCP-V
Klinische Prüfung - Genehmigungsablauf
Implizite Genehmigung,
falls kein Widerspruch in 30 Tagen
Ethikkommission LKP
§7(8) GCP-V
Zustimmende Bewertung
in 60 Tagen
Aufsichtsbehörde
§12 GCP-V start + stop
Kopien an EK der Prüfer, Angaben zur Qualifikation Stellvertreter / Prüfgruppe §7(6, 6a) GCP-V
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Meldung neuer Prüfer - bisher
Zustimmende Bewertung der EK §42 AMG
Prüfer
Hauptprüfer
Leiter der klinischen Prüfung
BOB Genehmigung §42 AMG
Leiter der klinischen Prüfung
BOB Anzeige
Hauptprüfer
Meldung bei zuständiger (lokaler) Behörde §67 AMG
Prüfer
Hauptprüfer
Leiter der klinischen Prüfung
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Meldung neuer Prüfer - neu
Zustimmende Bewertung der EK §42 AMG Prüfer / Stellvertreter Leiter der klinischen Prüfung
BOB Genehmigung §42 AMG Leiter der klinischen Prüfung
BOB Anzeige Prüfer / Stellvertreter
Meldung bei zuständiger (lokaler) Behörde §67 AMG Prüfer / Stellvertreter Leiter der klinischen Prüfung
Mitglied der Prüfgruppe
Training, Aufgabenfestlegung, Dokumentation im Zentrum
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16. AMG Novelle - Neuerungen
Klinische Prüfungen
Prüfer / Stellvertreter 40 (1a)
Probandenversicherung 40 (1b)
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten 3 (6-9) GCP-V
Meldeverfahren bei Nebenwirkungen 12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V
Zugelassene Arzneimittel
Nebenwirkungen 4 (13) AMG
Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme
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Versicherung zugunsten des Probanden (versicherte Person)
Versicherungssumme von mind. € 500.000 im Todesfall oder bei dauernder Erwerbsunfähigkeit
Sobald die Probandenversicherung Leistungen erbringt, erlischt Anspruch auf Schadenersatz
Versicherung leistet verschuldensunabhängig
Versicherung nach 40 AMG
Die Probandenversicherung ist:
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Die Probandenversicherung deckt ab:
Geldbetrag für materiellen Schaden (Unterschiedsbetrag zwischen tatsächlicher Vermögenslage des Versicherten und der Vermögenslage, die ohne die Gesundheitsschädigung bestehen würde) in Form einer Geldrente oder als Kapitalleistung
Todesfallleistung: Leistungen, zu denen ein Ersatzpflichtiger gemäß 844 BGB verpflichtet ist, d.h. Bestattungskosten, Unterhaltsleistungen (auch für gezeugte, aber noch nicht geborene Kinder)
Heilbehandlungskosten
Versicherung nach 40 AMG
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Ausnahmen von Versicherung nach 40 AMG
Einer Versicherung nach Abs. 1 Satz 3 Nr. 8 bedarf es nicht bei klinischen Prüfungen mit zugelassenen Arzneimitteln,
wenn die Anwendung gemäß den in der Zulassung festgelegten
Angaben erfolgt und
Risiken und Belastungen durch zusätzliche Untersuchungen oder
durch den Therapievergleich gering sind, und
soweit eine anderweitige Versicherung für Prüfer und Sponsor
besteht.
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16. AMG Novelle - Neuerungen
Klinische Prüfungen
Prüfer / Stellvertreter 40 (1a)
Probandenversicherung 40 (1b)
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten 3 (6-9) GCP-V
Meldeverfahren bei Nebenwirkungen 12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V
Zugelassene Arzneimittel
Nebenwirkungen 4 (13) AMG
Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme
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Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) nach 3 (6) GCP-V
…. jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen
Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde,
und das mit dieser Behandlung nicht notwendigerweise in
ursächlichem Zusammenhang steht.
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)
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Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) nach 3 (8) GCP-V
jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das
oder die tödlich
oder lebensbedrohend ist,
eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung
erforderlich macht
oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung
oder Invalidität führt
oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler
zur Folge hat.
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (2)
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Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) nach 3 (7) GCP-V
…. …. jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf
ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung.
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (3)
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Unerwartete Nebenwirkung (Unexpected AE) nach 3 (9) GCP-V
…. Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit
der vorliegenden Information über das Prüfpräparat
übereinstimmt.
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (4)
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Adverse events
Suspected Unexpected Serious Adverse Drug Reaction
Verdachtsfall unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkung (SUSAR)
Adverse event = zeitlicher Zusammenhang zum Prüfpräparat
Kriterien für seriousness erfüllt
Kausaler Zusammenhang zum Prüfpräparat
Unerwartet, nicht bereits beschrieben
Drug-related SAEs
Unexpected drug-related SAEs
SAEs
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SUSAR – Was ist ein Verdachtsfall ?
Related (gesicherter kausaler Zusammenhang)
Probably (wahrscheinlich)
Possibly (möglich)
Not assessable (nicht beurteilbar)
Unlikely (unwahrscheinlich)
Unrelated (gesicherte andere Ursache)
Kausalitätsbewertung
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EU-Behörden
Prüfer Sponsor
Bundesoberbehörde, Ethikkommision
SUSAR Meldungen nach GCP-V 12, 13
Andere Prüfer
innerhalb von 15 Tagen
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EU-Behörden
Prüfer Sponsor
Bundesoberbehörde, Ethikkommision
SUSAR / Todesfall Meldungen nach GCP-V
Andere Prüfer
innerhalb von 7 Tagen plus 8 Tagen für weitere relevante
Informationen
Auskünfte
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Multizentrische Studie:
SUSAR: zuständige (federführende) Ethikkommission
SUSAR / Tod: zuständige und beteiligte Ethikkommission
können weitere Informationen vom Prüfer anfordern
Monozentrische Studie:
SUSAR: (zuständige) Ethikkommission
SUSAR / Tod: (zuständige) Ethikkommission
SUSAR-Meldung des Sponsors an EK
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Inhalt eines SUSAR Reports
Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials …. CT 3, 11.6.2011
1. EudraCT-Nummer und Studiennummer des Sponsors 2. ein identifizierbarer kodierter Proband 3. ein identifizierbarer Berichterstatter 4. eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende
Nebenwirkung 5. ein verdächtiges Prüfpräparat (einschließlich des Kodes der
Wirkstoffbezeichnung) 6. eine Bewertung des Kausalzusammenhangs 7. verwaltungstechnische Informationen
Angaben siehe ICH E2B
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Nur entblindete SUSARs melden
Meldungen an zuständige Behörde des Mitgliedsstaates
direkt als Einzelfall-Sicherheitsbericht (individual case safety
report, ICSR) oder indirekt über die europäische Datenbank
(Eudravigilance Clinical Trials Module, EVCTM), auf die nur
Competent Authorities, EMA und European Commission
Zugang haben
Meldungen an Ethikommissionen erfolgen nicht über EVCTM
SUSAR Informationen an Behörde / EK
Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials …. CT 3, 11.6.2011
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Statement AK med. EK 2005: Sponsoren interpretieren …
§ 13 Abs. 2 und 3 GCP-V so, dass jeder bekannt gewordene
Verdachtsfall einer unerwarteten, schwerwiegenden Nebenwirkung
zu melden ist. … die unterschiedliche Definition von
Nebenwirkungen entsprechend AMG § 4 Abs. 13 … und
GCP-V § 3 Abs. 7 … Für die Umsetzung von § 13 GCP-V ist jedoch
die Definition in der GCP-V zu beachten, so dass nicht über jeden
Verdachtsfall zu informieren ist, sondern nur über einen solchen, der
sich auf ein Prüfpräparat bezieht.
Neue Fassung der GCP-V präzisiert, dass nur SUSARs aus klinischen Prüfungen zu melden sind
Abgrenzung von SUSAR Meldungen
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Informationen kurz und präzise sowie praktisch
Line-listing in Zeiträumen, die der Art des Forschungsprojekts
bzw. des klinischen Entwicklungsprojekts und dem Umfang der
aufgetretenen SUSARs entsprechen
Kurze präzise Zusammenfassung des aus dem line-listing
hervorgehenden Sicherheitsprofils des Prüfpräparats sollte
beigefügt werden
Soweit wie möglich verblindet
SUSAR Informationen an Prüfer
Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials …. CT 3, 11.6.2011
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SUSAR – Was ist „medizinisch bedeutsam“?
Definition eines SAE nach ICH E2A (expedited reporting) und European Guidance CT-3 (2011/ C 172/01)
„Important medical events that may not immediately be
life-threatening or result in death, but may jeopardise the
patient ..., these should be … considered serious“
Definition im Prüfplan oder freie Entscheidung des
Prüfers?
Objektivierbare Kriterien?
Vergleichbarkeit zwischen Zentren?
Überprüfung durch den Sponsor?
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SUSAR – Was ist für den Prüfer wichtig?
SUSARs aus anderen Prüfzentren mit direkten Konsequenzen für eigene Patienten
SUSARs, die Informed Consent beeinflussen
SUSARs, die Ein / Ausschlusskriterien beeinflussen
SUSARs, die Dosierung / Behandlungsdauer beeinflussen
SUSARs, die Comedikation beeinflussen
SUSARs, die Abbruchkriterien beeinflussen
….
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