Download - 1. JM. Anaya. Qué son las enfermedades autoinmunes y por qué son importantes?

Juan-Manuel Anaya, MD, PhDCentro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes

Universidad del RosarioBogotá, Colombia

¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por Qué son Importantes?

De la hipótesis a la búsqueda del paradigma

El CREA es un Centro de Medicina TraslacionalDel laboratorio al Paciente y del Paciente al Laboratorio

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Publicaciones & Divulgación

Anaya JM & Shoenfeld Y. IMAJ 2005;7:740

AR EAIT

LES SS UV

AR

AR

Autoinmunidad

¿Qué son las enfermedades autoinmunes y cuál es su impacto?

¿Cuáles son las causas? ¿Qué es la Tautología

Autoinmune y cuál es su importancia?

¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?

Definición Frecuentes Incurables Costosas Comorbilidad Agrupamiento Tratables

Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune

• La autoreactividad es fisiológica• La enfermedad autoinmune es el proceso

patológico (daño tisular) producido por la pérdida de la tolerancia (autoreactividad patológica)

• Enfermedad causada por la activación de linfocitos T o B, ó ambos.

Electroforesis de Proteínas

Campuzano Maya G. Medicina&Laboratorio 2006;12:47-70.

Daño Tisular en Enfermedad Autoinmune

• Mecanismo celular mediante lisis de la célula blanco por necrosis mediada por perforinas o por apoptosis inducida por Granzima B.

• Mecanismo humoral a través de complejos inmunes, citolisis o fagocitosis de la célula blanco y mediante interferencia de la fisiología celular

SSp-1 SSp-2 CTR

El Síndrome de Sjögren es una Enfermedad Autoinmune


Auto agresión por parte del sistema inmune FRECUENTES. Afectan al 5% de la población


INCURABLES


Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes. Incurables

COSTOSAS

Artritis Reumatoide

US$ 6.000 Paciente/Año

Esclerosis Múltiple

US$ 9.000-17.000 Paciente/Año


Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes. Afectan cerca del 5% de la población Incurables

Costosas. COMORBILIDAD

Enfermedad cardiovascular Infecciones Enfermedades digestivas Osteoporosis Depresión


Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes Incurables Costosas. Comorbilidad AGRUPAMIENTO

Poliautoinmunidad y autoinmunidad familiar.

Agrupamiento de las Enfermedades Autoinmunes

Poliautoinmunidad Autoinmundad Familiar

Anaya JM et al Clin Dev Immunol. 2006 Anaya JM et al. Expert Rev Clin Immunol 2007

Castiblanco J and Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007Rojas-Villarraga A, el al. Autoimmun Rev 2010

Anaya JM. Arthritis Res Ther 2010Anaya JM, Rojas-Villarraga A. La Tautología Autoinmune. 2012


Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes Incurables Costosas Comorbilidad Agrupamiento Tratables

Autoinmunidad

¿Qué son las enfermedades autoinmunes y cuál es su impacto?

¿Cuáles son las causas? ¿Qué es la Tautología

Autoinmune y cuál es su importancia?

¿A quién le da una enfermedad autoinmune?

FenotipoGenotipo

… Medio Ambiente = E (t)

Fenotipo

222EGP sss +=

Fenotipo (P) = Genotipo (G) + Medioambiente (E)

Fisiopatología de las Enfermedades Autoinmunes

Anaya JM. Autoimmun Rev 2014;13:423-6.

Concordancia y Agregación

20-400.22-52-524-57LES

200.13-50-525EM

150.460-1330-50T1D

Familiares No-gemelos

Gemelos Dicigotos

Gemelos Monocigotos

s

Prevalencia en la

población general (%)

Concordancia (%)

Enfermedad

Evidencia Genética de las Enfermedades Autoinmunes

Wandstrat A, Wakeland E. Nature Immunol 2001;2:802-9.

5-100.5-12-43-412-15AR

¿Qué es la Tautología Autoinmune?

En retórica, tautología (del griego ταυτολογία, “decir lo mismo”) es una afirmación obvia.

En lógica, una tautología es una fórmula que resulta verdadera en cualquier interpretación. En autoinmunidad, tautología indica que las enfermedades autoinmunes (EAI) son similares unas a otras.

Vpq = EAI1~EAI2~EAI3

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos (subfenotipos)3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Factores genéticos comunes9. Influencia de la ancestría en el curso clínico10. Tratamiento similar

Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes

La Tautología Autoinmune

1. Preponderancia Femenina

Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes

La Tautología Autoinmune

Quintero OL, et al. J Autoimmun 2012;38:J109-19

Subfenotipos compartidos entre las enfermedades autoinmunes

• Clínicos– Artritis no erosiva– Fotosensibilidad– Fenómeno de Raynaud– Alopecia– Depresión– Enfermedad cardiovascular

• Laboratorio– Anticuerpos antinucleares– Factor reumatoide– Anticuerpos anti-Ro

Poliautoinmunidad Autoinmunidad Familiar

Anaya et al Clin Dev Immunol. 2006Anaya et al. Expert Rev Clin Immunol 2007

Castiblanco J and Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007Rojas-Villarraga et al. Autoimmun Rev 2010

Anaya JM. Arthritis Res Ther 2010Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012

Anaya et al. Autoimmune Dis 2012Cárdenas-Roldan et al. BMC Medicine 2013

Semin Arthritis Rheum 2012;41:589-98.

After a mean of 7.9 years of disease, 57.9% of 161 patients still satisfied MCTD classification; 17.3% evolved into SSc, 9.1% into SLE, 2.5% into RA, 11.5% was

reclassified as affected by undifferentiated connective tissue disease, and 1.7% as suffering from overlap syndrome.

Las enfermedades autoinmunes son un espectro, que va desde las formas incompletas o frustras, pasando por formas poco severas y de lenta evolución,

hasta las formas rápidamente progresivas y fatales.

Fisiopatología de las Enfermedades Autoinmunes

Anaya JM. Autoimmun Rev. 2012;11:781-4

Poliautoinmunidad en 1.083 pacientes con cuatro enfermedades autoinmunes

Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis. 2012

LES AR EM ESC

N % N % N % N %

N 335 30.9 304 28.1 154 14.2 290 26,8

Poliautoinmunidad 136 40.6 98 32.2 21 13.6 118 40.7

EAIT 60 17.9 64 21.1 14 9.1 67 23.1

SS 47 14.0 36 11.8 4 2.6 43 14.8

VIT 2 1.3

SAP 48 14.3 8 2.6

CBP 15 5.2

MAS 39 11.6 16 5.3 3 2 28 9.7

Síndrome de Sjogren 33% - 52%Amador-Patarroyo MJ, et al. J Autoimmun. 2012;39:199-205.Lockshin MD, et al. Lupus Sci Med. 2015;2:e000084.

Enfermedad Celíaca 33%Demirezer Bolat A, et al. Digestion. 2015;92:185-91.

Cirrosis Biliar Primaria 32%Gershwin ME, et al. Hepatology 2005;42:1194-202.

Vitiligo 27%Amerio P, et al. Eur J Dermatol. 2010;20:354-8.

Enf. Autoinmune Tiroidea. 14%Boelaert K, et al. Am J Med 2010;123:183.e1-9.

Miastenia Gravis. 13%Mao ZF, et al. Int J Neurosci 2011;121:121-9.

Eclerosis Multiple. 8%Deretzi G, et al. Acta Neurol Scand 2015;131:225-30. Marrie RA, et al. Mult Scler. 2015;21:282-93.

Poliautoinmunidad

La Poliautoinmunidad es Frecuente!

El agrupamiento de las enfermedades autoinmunes no es al azar

Anaya et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2012;43:256-64.

Poliautoinmunidad y Severidad

Algunos informes de mayor severidad

• Severidad compromiso erosivo en pacientes con AR y LES en presencia de anti-CCP

• Incidencia elevada de malignidad hematológica en AR-SS• Niveles bajos de remisión en Miastenia Gravis y EAT• Inicio severo en diabetes Tipo 1 y E. Celiaca• Alta actividad de LES y vasculitis• Mayor severidad del LES y SAF

Christensen et al. Acta Neurol Scand 1995;91:192-5.Valerio et al. Diabetologia 2002;45:1719-22.

Ramos-Casals et al. Medicine (Baltimore). 2006;85:95-104.Chan et al. J Rheumatol. 2008 Jan;35:77-83.

Kauppi et al. Cancer Causes Control 1997;8:201-4.Franco JS, et al. PLoS One. 2014;9:e110242.

Poliautoinmunidad y Severidad

Algunos informes de presentación menos severa

• Expresión clínica leve en EAT y MG• EAI asociadas en SSc definen un subgrupo de menor

severidad• SS o EAT no influyen en la aparición de nefritis lúpica.

Marinó et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:438-43Avouac et al. J Rheumatol 2010;37:608-14

Rojas-Villarraga et al. Lupus 2010 19: 150Franco et al. EULAR 2014

El estudio de la poliautoinmunidad, como un fenotipo extremo, es la mejor aproximación para el estudio inmunogenético de la

autoinmunidad y de los mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes (la tautología autoinmune).

Genes PoliautoinmunesHLA-DRB1, HLA-DQB1, CD226, PTPN22, STAT4, GPR103, TNFAIP3, LRP1/STAT6

Enfermedad Autoinmune Familiar vs. Autoinmunidad Familiar Agregación y Coagregación Autoinmune

¿Cómo se agregan las enfermedades autoinmunes?

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la

edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar

Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune

Amaya-Amaya et al. LACA 2013

Fisiopatología de las enfermedades autoinmunes

Mecanismos comunes Fenotipo en función del

órgano blanco


Luu VP et al. Autoimmunity 2014;47:1-12.Vadasz Z et al FEBS Lett. 2013;587:2074-8.

Yang M, Cell Mol Immunol 2013;10:122-32.Berthelot JM, et al. Joint Bone Spine 2013;80:18-22.

La función reguladora está disminuída en las enfermedades autoinmunes

Singh RP, et al Autoimmun Rev. 2014

La participación de células Th17 es común

El interferón Tipo 1 es un mediador común en autoinmunidad

Ivashkiv LB, Donlin LT. Nat Rev Immunol 2014;14:36-49.Wahren-Herlenius M, Dörner T. Lancet 2013;382:819-31.

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares

Ecología Autoinmune - Exposoma


Factores Medioambientales

Elemento (s) identificable (s) en el entorno físico, cultural, demográfico, económico, político, normativo o tecnológico que afecta la supervivencia, las operaciones y el crecimiento de un individuo o población:

Agentes físico-químicos. Infecciones. Estilo de vida. Dieta, ejercicio, estrés. Factores sociales. Estrato socioeconómico, familia,

amigos, servicios de salud, empleo. Factores psicológicos. Autoestima, autoconcepto,

relaciones con la familia y amistades, estrés, creencias culturales.

Anaya JM, et al. Front Immunol. 2016;7:139.

Ecología AutoinmuneFactores Medioambientales Compartidos

www.nature.com/clinicalpractice/rheum

7. Agentes medioambientales similares

IgG anti-EBV en pacientes Colombianos


Anaya et al. Autoimmunity. From bench to bedside. 2013

Cirrosis Biliar Primaria

Lupus Eritematoso

Sistémico

Enf. Autoinmunes Tiroideas

Artritis Reumatoide

El Tabaquismo es un Factor Común de Riesgo de Autoinmunidad

Esclerosis Múltiple Brix TH, et al. Arch Intern Med. 2000;160:661-6.

Belbasis L, et al. Lancet Neurol. 2015;14:263-73.Juran BD, et al. Semin Liver Dis. 2014;34:265-72.

Costenbader KH, Karlson EW. Lupus 2006;15:737-45.Di Giuseppe D, et al. Arthritis Res Ther. 2013;15:R56.

Anaya JM, et al. Front Immunol. 2016;7:139.

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Factores genéticos comunes9. Influencia de la ancestría en el curso clínico10. Tratamiento similar


Artritis Reumatoide

Lupus Eritematoso Sistémico

Síndrome de Sjögren

Correa PA, et al. J Rheumatol 2005 Anaya JM, et al. Genes Immun 2005

Anaya JM et al. Clin Dev Immunol 2006 Mamtani M et al. Ann Rheum Dis 2007

Castiblanco J, Anaya JM. Hum Immunol 2008 Palomino-Morales RJ et al. Genes Immun 2008 Delgado-Vega AM et al. 2009 Anaya JM, et al. J Autoimm 2009

Anaya JM, et al. Autoimmun Rev 2011

HLA-DRB1*0404

TNF-308A

IL1B +3953T#

TAP2*0201

PTPN22 +1858T

NOS3 i4b

HLA-DRB1*0301-DQB1*0201

NFKBIL1 +738T#

CCR5 HHE and HHG*2

BAK1 GCA HaplotypeCCL3L1 CNV

STAT4 rs7574865TTIRAP (MAL) 108L#

ITGAM rs1143679 ACD226 rs763361 T

Genes y Autoinmunidad Muchos son comunes y algunos son específicos para una determinada enfermedad

DR4 OR: 3.9 (2.89-5.27)DRB1*0405 OR:7.2 (3.36-15.27)

DQ2 OR:1.93 (1.09-3.41) DQB1*0201 OR:2.32

(1.12-4.8)

DRB1*0301 OR:3.63 (1.25-10.47)

Alelos HLA comunes a diversas enfermedades autoinmunes en América Latina

Cruz-Tapias et al. Autoimmune Dis. 2012

Artritis ReumatoideColombianosRamírez et al. Clin Exp Rheumatol 2012MexicanosTorres-Carrillo et al. Immunol Lett 2012

Lupus Eritematoso SistémicoColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628.Ramírez et al. Clin Exp Rheumatol 2012ArgentinosOrrú et al. Hum Mol Genet 2009;18:569.

PTPN22 (1858 T) es un Alelo Pleiotrópico Autoinmune en Latino-Americanos

Síndrome de SjögrenColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628.

Diabetes Tipo 1ColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628-31.BrasilerosChagastelles et al .Tissue Antigens 2010;76:144.Rassi et al. Ann N Y Acad Sci. 2008;1150:282.

VitiligoMexicanosGarcía-Melendez et al. Exp Ther Med 2014

Network and protein-interaction analyses demonstrated converging roles for the signaling pathways of type 1, 2 and 17 helper T cells (TH1, TH2 and TH17), JAK-STAT, interferon and interleukin in multiple autoimmune diseases.

Li YR, et al. Nat Med. 2015;21:1018-27.

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar


La heterogeneidad de las enfermedades autoinmunes se basa en los resultados epidemiológicos, patológicos y de diagnóstico, pero en realidad, sus mecanismos inmunopatogénicos son similares

La Tautología AutoinmuneConclusiones

La identificación de los mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes mejorará nuestra comprensión de estas enfermedades, facilitará una nueva taxonomía; permitirá predecirlas, prevenirlas y descubrir nuevos blancos terapéuticos.

La Tautología AutoinmuneConclusiones