Zelltod
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Zelltod
Vorlesung Pathologie I (4)
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Zelltod
• Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung- hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen
• Physiologisch im Rahmen der Embryonal-entwicklung und des Gewebeumsatzes
• Zwei Formen- Nekrose- Apoptose
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ZelltodZelltod
„Suizid“„Suizid“ „Mord“„Mord“„Unfall“„Unfall“
Onkose(Zellschwellung)
Onkose(Zellschwellung)
Apoptose(Zellschrumpfung)
Apoptose(Zellschrumpfung)
NekroseNekrose
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Nekrose
Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozessehervorgerufener intravitaler Zelltod. Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet.
• Koagulationsnekrose- Koagulation von Proteinen durch Denaturierung
• Kolliquationsnekose- Lyse von Proteinen mit Verflüssigung
• Verkäsende Nekrose- Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose
• Fibrinoide Nekrose• Fettgewebsnekrose
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HypoxieHypoxie
Drosselung der ATP-abhängigen IonenpumpenDrosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen
Austritt von Ca2+-Ionenaus Mitochondrien und ER
mit Aktivierung vonATPasen, Lipasen, Proteasen etc.
Erhöhte Permeabilität der ZellmembranenErhöhte Permeabilität der Zellmembranen
DenaturierungzellulärerProteine
DenaturierungzellulärerProteine
Abbau vonProteinen durch eigene Enzyme
Abbau vonProteinen durch eigene Enzyme
Onkose/NekroseOnkose/Nekrose
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Normaler Kern
Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse chromasie
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Koagulationsnekrose
• Besteht aus abgestorbenen Zellen, derenProteine während des intravitalen Prozesseskoaguliert sind
• Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen• Der Nukleus zeigt eine Kariolyse • Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei
der Denaturierung von Proteinen, färbt sichdas Zytoplasma intensiv eosiniphil
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Kolliquationsnekrose
• Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteinedurch Proteasen verflüssigt worden sind
• Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben• Entstehung von zystischen Hohlräumen• Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt
von einer Kariorrhexis • Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe• Bakterientoxine bewirken meist eine
Kolliquationsnekrose
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Abszess
• Ansammlung von Eiter in einem zystischenHohlraum, der sich auf dem Boden einerKolliquationsnekrose gebildet hat
• Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge-schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern
• Am häufigsten durch Staphylokokkus aureusverursacht
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Phlegmone
• Breite Ausbreitung einer akuten Entzündungim Gewebe
• Diffuse Infiltration von neutrophilenGranulozyten ohne Gewebezerstörung
• Meist durch Streptococcus Typ A verursacht
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Verkäsende Nekrose
• Mischform zwischen Koagulations- undKolliquationsnekrose
• Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell-membranen von Bakterien
• Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten,da Makrophagen während der Phago-zytose selber zugrunde gehen können
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Fibrinoide Nekrose
• Fragmentation von kollagenen und elastischenFasern
• Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus,Serumbestandteile und Fibrin
• Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung• Die fibrinoide Nekrose findet sich
- immunologische bedingt- bei peptischen Ulzera
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Fettgewebsnekrose
• Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes durch Lipasen
• Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und Glyzerin hydrolisiert
• Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+ und Na+ unter Bildung von Seifen
• Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials
• Ursachen der Fettgewebsnekrose- akute Pankreatitis- Traumen des Fettgewebes
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Wie kann die Ausbreitung einer Nekroseverhindert werden?
• Intrazellulär durch Aktivierung vonAutophagosomen
• Durch vermehrte Synthese von Proteinen mitCa2+-Ionen Bildungskapazität
• Verschluss von „gap junctions“• Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in
der Randzone• Phagozytose nekrotischer Zellen durch
neutrophile Granulozyten und Makrophagen
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Was entsteht aus nekrotischem Gewebe?
• Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmenderVerkalkung der Nekrose
• Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterinkristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin-granulomen
• Vollständige Resorption nekrotischer Zellenmit Reparatur des Gewebedefekts
• Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitungder Nekrose
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Apoptose – der programmierte Zelltod
• Physiologischer Prozess in der Embryonal-entwicklung, der Involution und dem Gewebeumsatz
• Sie tritt aber auch bei vielen pathologischenProzessen auf- Eliminierung infizierter Zellen- Autoimmunerkrankungen - degenerativen Erkrankungen- Tumorentstehung/-progression
• Sie induziert keine immunologische Reaktiondes Organismus
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Apoptose – der programmierte Zelltod
• Aufbrechen der DNS des Zellkerns zwischen den Nukleosomen
• Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches• Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung
einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen)• Dadurch kann die Apoptose auch durch
Hemmung der Proteinsyntheseunterbunden werden
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Zell-schädigung
Zell-schädigung
Wachstums-stimulus
Wachstums-stimulus
ApoptoseApoptose MitoseMitoseNekroseNekrose
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Funktion der Apoptose
• Möglicherweise kommt die Zelle durchSelbstzerstörung ihrer DNS einemTransfer geschädigter/irregulärer genetischer Informationen in andereZellen zuvor
• Die Apoptose stellt einen extrem konser-vierten Prozess dar, was ihre großeBedeutung in der Morphogenese und der Sicherung der gesunden Gewebe unterstreicht
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ApoptoseZugrundegehen einzelner Zellen im vitalen Zellverband.
• Involution (physiologisch)• Zytokinwirkung• Immunologische Reaktion• Zell- und Gewebeerneuerung• in Tumoren• Therapien (Bestrahlung, Chemo-
therapie)
Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert. Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt, werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt(keine Entzündungsreaktion!)
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ApoptoseAufrechterhaltung des Gleichgewichts vonZellproliferation und -elimination bei
• dem Erhalt der Organgröße beim Erwachsenen
• der Organentwicklung (Form, Funktion, und Größe im Embryo)
• der physiologischen Atrophie und Involution
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4 Phasen der Apoptose
1) Aggregation des „Todes- signal-Komplexes“
- FasL-FasR od. TNFR-1- FADD
2) Schädigung der Mito- chondrien unter Austritt von Cytochrom C3) Aktivierung von intra- zellulären Proteasen und Nukleasen, enzymatischer Lyse der DNS und wich- tiger zellulärer Proteine4) Phagozytose der Apoptose- Körper
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Apoptose-auslösende Faktoren
Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf
Hormone Glukokortikoide + LymphozytenErythropoetin - Vorläuferzellen
d. ErythropoeseÖstrogenentzug + MammainvolutionTestosteronentzug + Prostatainvolution
Viren HIV-Infektion + Helfer-T-Lymphoz.Zytokine TNF + Endothelzellen
Interleukin-2-Entzug + LymphozytenWachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug + NeuronenGene fas-Gendefekt - Lymphozyten
(maligne Lymphome)Toxische Stoffe Nicotin - Neuronen
(Tumorentstehung; Chemoresistenz)
Stimulation des FasR + LymphozytenIonisierende Strahlen +
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Gen-Steuerung der Apoptose
• Apoptose ist der Antagonist der Proliferation• Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die
bcl-2-Genfamilie• Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch• Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere,
daher ist zur Hemmung/Einleitung der Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend
• Weitere Apoptosehemmer- Hitzeschockproteine- Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins
![Page 25: Zelltod](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062500/56815a73550346895dc7d8b3/html5/thumbnails/25.jpg)
Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose
Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor- verhalten
Aktivierung von Onkogenen intensiviert - Progression
Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie - gehemmt Progression
Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression
Aktivierung des bax-Gens - intensiviert Regression
Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression
Methylierung eines unbekannten Gensmit Einfluss auf die Expression vonApaf-1-Protein - gehemmt Progression