Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

Aktualisierte Leitlinie zur Diagnostik Aktualisierte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa 2011 und Therapie der Colitis ulcerosa 2011

––Ergebnisse einer Evidenzbasierten Ergebnisse einer Evidenzbasierten

KonsensuskonferenzKonsensuskonferenz

A. Dignass, J. C. Preiß, D. E. Aust, F. Autschbach, A. Ballauff, G. Barretton, B. Bokemeyer, S. Fichtner-Feigl, S. Hagel, K. R. Herrlinger, G. Jantschek, A. Kroesen, W. Kruis, T. Kucharzik, J. Langhorst, M. Reinshagen, G. Rogler, D. Schleiermacher, C. Schmidt, S. Schreiber, H. Schulze, E. Stange, M. Zeitz, J. C. Hoffmann, A. Stallmach

Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0031-1281666

Modul 1: TherapieModul 1: Therapie

Für den niedergelassenen Arzt und Facharzt

In diesem Modul nicht enthalten:

DiagnostikDifferentialdiagnostik

Kinder Nichtansprechen auf systemische Steroidtherapie

bei schwerer CU Infektiologische ProblemeChirurgieExtraintestinale ManifestationenPsychosomatik und Alternativmedizin

InhaltsverzeichnisInhaltsverzeichnis

Ziele, Inhalte und DefinitionenZiele, Inhalte und Definitionen TherapieTherapie

Akuter Schub Proktitis Linksseitencolitis Ausgedehnter Befall Schwere CU Akuter Schub bei remissionserhaltender Therapie

Remissionserhaltung Schmerztherapie

KarzinomprophylaxeKarzinomprophylaxe Chemoprävention

• Ziel: praxisorientierte Zusammenfassung und Bewertung des gegenwärtigen Wissensstands

- zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa - bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen

• Handlungskorridor für die häufigsten Entscheidungen• evidenzbasierte Fort- und Weiterbildung

- zur Verbesserung der ambulanten und stationären Versorgung

• Leitlinie richtet sich an alle an der Diagnostik und Therapie beteiligten Berufsgruppen : Allgemeinmediziner, Internisten, Kinder- und Jugendmediziner, Chirurgen, Pathologen

- sowie an Betroffene und Leistungserbringer (Krankenkassen, Rentenversicherungsträger).

• Die Gültigkeit der überarbeiteten Leitlinie wird auf 5 Jahre geschätzt, sodass die Revision für 2016 geplant ist.

DefinitionenZiele der Leitlinie und Gültigkeitsdauer

Evidenzgrade

A: Direkt anwendbare Studien der Evidenzklasse 1

B: Studien der Evidenzklasse 2 oder 3oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 1

C: Studien der Evidenzklasse 4oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse

2/3

D: Studien der Evidenzklasse 5oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 4oder beunruhigend uneinheitliche oder nicht aussagekräftige Studien irgendeiner Evidenzklasse

* Indirekte Anwendbarkeit bezieht sich auf Situationen, die sich möglicherweise klinisch relevant von der in der vorliegenden Evidenz untersuchten Situation unterscheiden (z.B. unterschiedliche Klasse von Antidepressiva, oder die Studie war an unterschiedlichen Populationen durchgeführt worden).

Definitionen

Evidenzklassen

1: Randomisierte klinische Studien (1b), oder systematischer Überblick über solche (1a), oder Alles-oder-Nichts-Studien (1c)

2: einzelne Kohortenstudie (2b), oder systematischer Überblick über Kohortenstudien (2a), oder einzelne randomisierte klinische Studie von minderer Qualität (2c)

3: Fallkontrollstudien (3b) oder systematischer Überblick über Fallkontrollstudien (3a)

4: Fallserien oder Fall-Kontroll-/Kohortenstudien minderer Qualität

5: Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz

Definitionen

Konsensusstärken

• starker Konsens: Zustimmung von > 95% der Teilnehmer

• Konsens: Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer

• Mehrheitliche Zustimmung: Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer

• kein Konsens: Zustimmung von < 50% der Teilnehmer

Definitionen

Empfehlungsstärken

Definitionen

Unterschiede zur alten Leitlinie von 2004

• Deutliche Unterschiede in Aufbau/Struktur, daher sind direkte Vergleiche in manchen Fällen schwierig.

• Die Empfehlungen wurden detaillierter und die Erläuterungen umfangreicher.

• Das Kapitel „Chronisch aktiver Verlauf“ entfiel.

• Neuere Literatur (ab 2004) wurde berücksichtigt.

• Dies betrifft in erster Linie Studien mit Mesalazin, auch in der neuen galenischen Formulierung MMX-Mesalazin, und schlägt sich in mehreren ausdrücklichen Empfehlungen nieder.

• Daher werden einige wichtige Studien jetzt kurz vorgestellt.

• Analyse von Daten aus 2 Doppelblindstudien – mit 517 Patienten, die über 8 Wochen behandelt wurden mit: – 1x 2,4 g MMX-Mesalazin oder 2 x 1,2 g MMX-Mesalazin oder

1 x 4,8 g MMX-Mesalazin oder Placebo – Ziel: Remissionsinduktion (mod. DAI < 1)

je 32,035,1

37,2

16,017,5

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

in Remission Mukosa intakt

MMX 4,8 g/TagMMX 2,4 g/TagPlacebo

*** ******

***• MMX-Mesalazin führte ab einer

Dosis von 2,4 g/Tag signifikant häufiger zur Remission als Placebo.

• MMX-Mesalazin war bei der Mukosaheilung (endoskop. Remission) Placebo signifikant überlegen.

• Es gab keine Unterschiede bei den UE zwischen MMX und Placebo.

Nach 8 Wochen Behandlung; *** p< 0,001

Wichtige neue Studien: Sandborn, 2007 [191]

• Phase-III-Doppelblindstudie bei milder bis moderater CU – 280 Patienten, die über 8 Wochen behandelt wurden mit: – 2 x 1,2 g MMX oder 1 x 4,8 g MMX oder Placebo – Ziel: Klinische und endoskopische Remissionsinduktion (mod. DAI < 1)

Nach 8 Wochen Behandlung; * p< 0,1; ** p<0,01;*** p< 0,001

Wichtige neue Studien: Lichtenstein, 2007 [192]

• Sowohl bei zweimal täglicher Gabe als auch bei Einmalgabe war MMX-Mesalazin gut verträglich.

• Sowohl bei zweimal täglicher Gabe als auch bei Einmalgabe zeigte MMX-Mesalazin signifikante Wirksamkeit.

25,9

35,3

18,8

55,7

37,5

61,459,6

32,6

69,7

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Klinische Verbesserung Remission SigmoidoskopischeVerbesserung

Placebo MMX 2,4 g/Tag MMX 4,8 g/Tag

********

**

***

71,0

35,0

79,1

28,8

41,0

70,075,7

32,3

0%

10%20%

30%

40%

50%

60%

70%80%

90%

Klinische Endoskopische Histologische UE

3 x 1g Mesalazing. 1 x 3g Mesalazingranulat

• Phase-III-Doppelblindstudie (double dummy) in 13 Ländern – 380 Patienten, die über 8 Wochen behandelt wurden mit: – 3 x 1,0 g oder 1 x 3,0 g Mesalazingranulat (Einmalgabe) – Ziel: Klinische und endoskopische Remissionsinduktion (CAI < 4)

Nach 8 Wochen Behandlung

Wichtige neue Studien: Kruis, 2009 [193]

• Gleich viele Patienten erreichten mit der Retardformulierung eine klinische Remission (CAI <4)(p<0,001 für nicht unterlegen).

• Eine endoskopische Remission, erreichten in beiden Gruppen ca. 70%.

• Etwa 80% der Patienten bevorzugten die Einmalgabe.

• UE waren gleich häufig.

• Beide Anwendungsarten waren damit gleich sicher und wirksam.

Achtung: andere End-

punktdefinition!

Wichtige neue Studien: Prantera, 2005 [211]

• Studie der neuen galenischen Formulierung MMX-Mesalazin an – 79 Patienten mit aktiver Linksseitencolitis über 8 Wochen– 3 x 1,2 g MMX-ASA + Placebo-Klysma vs. Placebotabletten + 4g 5-ASA-Klysma

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Woche 4 Woche 8

MMX Klysma

Ergebnisse:

• Remissionsrate nach 4 Wochen: 57,5% vs. 68,4% n.s.

• Remissionsrate nach 8 Wochen: 60% vs. 50% n.s.

• Endoskopische Remission: 45% vs. 36,8% n.s.

• Die Compliancerate war bei oraler Therapie mit 97% höher als bei rektaler mit 87,5%.

Folgerung: MMX-Mesalazin ist ebenso wirksam wie ein 5-ASA-Schaum, und die Therapieadhärenz ist sogar besser.

Anteil der Patienten mit CAI < 4 = klinische Remission

Wichtige neue Studien: Lichtenstein 2008 [212]

• Subgruppenanalyse der beiden Phase-III-Doppelblindstudien mit 517 Patienten• 1x 2,4 g MMX-Mesalazin oder 2 x 1,2 g MMX-Mesalazin oder

1 x 4,8 g MMX-Mesalazin oder Placebo über 8 Wochen

• In allen untersuchten Subgruppen (Krankheitsaktivität, Ausdehnung, m/w) war MMX-Mesalazin in beiden Dosierungen Placebo signifikant überlegen.

Pat

ien

ten

in

Rem

issi

on

( m

od

. U

C-D

AI

< 1

)

• Bei Patienten, die vor Studienbeginn 5-ASA in konventioneller Dosierung erhalten hatten, kamen mit 4,8 g/ MMX-Mesalazin/Tag signifikant mehr Patienten zur Remission als mit 2,4 g/Tag und Placebo (* p<0,05).

13,8

20,9

33,037,5

42,9

31,8

0%

10%

20%

30%

40%

50%

5-ASA keine

14,318,6

42,9

33,337,137,2

0%

10%

20%

30%

40%

50%

linksseitig ausgedehnt

Placebo 4,8 g MMX Mesalazin/Tag

2,4 g MMX Mesalazin/Tag

** ****

*** ******

n.s.

Wichtige neue Studien: Hanauer, 2007 [260]

• Auch hohe Mesalamin- (=Mesalazin-) Dosen sind sicher und gut verträglich.

• Bei milder CU und bei der Gesamtpopulation unterschieden sichdie beiden Dosierungen nicht in der Wirksamkeit.

• Die Dosis 4,8 g war in der Subgruppe der Patienten mit mäßig schwerer CU signifikant wirksamer (p= 0,0384).

• Double-Dummy-kontrollierte Studie mit zwei Mesalazin-Retardformulierungen (Asacol) an 301 Patienten über 6 Wochen (ASCEND 1)

• milde oder mäßig schwere CU• 4,8 g/Tag vs. 2,4 g/Tag (jeweils 3 x täglich 2 Tabletten plus Dummies)• Primärer Endpunkt: klinische und endoskopische Verbesserung (nicht Remission!)

57 %51 %

42 %

72 % *

56 %

39 %

-5%

5%

15%

25%

35%

45%

55%

65%

75%

nach 3Wochen

nach 6Wochen

moderate CU

Prozentsatz der Patienten mit klinischer und endoskopischer Verbesserung

n.s.

n.s.

2,4 g Mesalamin/Tag 4,8 g Mesalamin/Tag

Akuter Schub

Da sich die Therapie im Wesentlichen nach der Ausbreitung und der Schwere der Erkrankung richtet, ist der Abschnitt „Akuter Schub“ entsprechend gegliedert.

• Proktitis• Linksseitencolitis• Ausgedehnter Befall• Schwere CU• Akuter Schub bei remissionserhaltender Therapie

Anmerkung: In der alten Leitlinie gab es nur die Unterscheidung zwischen distaler und ausgedehnter Colitis.

Therapie

Proktitis

• Erste Therapiestufe: lokale rektale Behandlung– Geeignet sind 5-Aminosalicylate (5-ASA)– Mögliche Anwendungsformen sind Suppositorien,

Mesalazinschaum oder Mesalazineinläufe

• Alternative oder Zweitlinie: Kombinationen– Mit topischen Corticosteroiden – Mit oralen 5-ASA-Präparaten

• bei Versagen dieser Maßnahmen: siehe „schwere Colitis“ (systemische Steroidgabe)

Akuter Schub

Proktitis

• Eine leichte bis mäßig aktive Proktitis soll zunächst mit 5-Aminosalizylaten ≥ 500mg/d als Suppositorium behandelt werden. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Mesalazinschaum und Mesalazineinläufe stellen eine äquivalente therapeutische Alternative dar.

[Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

• Bei Versagen der Monotherapie soll die Kombination der rektalen Mesalazinanwendung mit topischen Steroiden oder oralen 5-ASA-freisetzenden Präparaten eingesetzt werden.

[Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

Empfehlung 4.1 bis 4.3 im WortlautEmpfehlung 4.1 bis 4.3 im Wortlaut

neu

Akuter Schub

Linksseitencolitis

• Die akute Linksseitenkolitis sollte zunächst mit einer Kombination aus oralen und rektalen 5-ASA-Präparaten behandelt werden, die effektiver ist als eine Monotherapie [Safdi 1997].

• Offensichtlich werden so höhere mucosale Konzentra-tionen erreicht [Frieri 2000, Frieri 2005].

• Eine Metaanalyse diverser Studien bewies eine deutliche Überlegenheit der 5-ASA-Präparate gegenüber Placebo [Sutherland 2006].

Akuter Schub

Linksseitencolitis

• Die Wirksamkeit von MMX-Mesalazin wurde in placebokontrollierten Studien bestätigt [191-192]:– Sandborn 2007 [191] - Lichtenstein 2007 [192]

• Für Mesalazingranulat konnte dies ebenfalls gezeigt werden [193: Kruis 2009]:

25,9

55,759,6

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Klinische Verbesserung

Placebo MMX 2,4 g/Tag MMX 4,8 g/Tag

********

**

***

Akuter Schub

je 32,035,1

37,2

16,017,5

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

in Remission Mukosa intakt

MMX 4,8 g/TagMMX 2,4 g/TagPlacebo

*** ******

***

28,8

79,1

35,0

71,0

32,3

75,770,0

41,0

0%

10%20%

30%40%

50%60%

70%80%

90%

Klinische Endoskopische Histologische UE

3 x 1g Mesalazin 1 x 3g Mesalazingranulat

(andere Remissionskriterien!)

Linksseitencolitis

• Eine leichte bis mäßig schwere linksseitige CU soll initial mit rektalen 5-ASA in Form von Einläufen oder Schäumen (≥ 1 g/d) in Kombination mit oralen 5-ASA-freisetzenden Präparaten (≥ 3 g/d) behandelt werden.


• Eine alleinige orale Gabe von 5-ASA-freisetzenden Präparaten (≥ 3 g/d) kann alternativ eingesetzt werden, ist aber weniger wirksam.


• Die rektale Anwendung von 5-ASA-Einläufen oder –Schäumen (≥ 1 g/d) soll der topischen Steroidtherapie vorgezogen werden.

[Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]


Akuter Schub

neu

neu

neu

Dosierung und Medikationswahl

• Neuere Studien scheinen eine Dosisabhängigkeit des Ansprechens zu belegen.

• Daher ist auf eine ausreichende Dosierung zu achten!(Mindestens 3g/d )

• „Einen signifikanten Wirksamkeitsunterschied der einzelnen 5-ASA-Präparate scheint es bei aktiver Linksseitenkolitis nicht zu geben.“ ……. „(Dasselbe gilt)… für 5-ASA-Schaum und 5-ASA-Einläufe [Cortot, 2008].“

• Unterschiede in der Praxis entstehen durch mangelnde Therapieadhärenz.

Akuter Schub

Problem: fehlende Therapieadhärenz

• Ein signifikanter Anteil der Colitis ulcerosa-Schübe und der damit verbundenen medizinischen Kosten konnte auf eine fehlende Therapieadhärenz zur 5-ASA-Therapie zurückgeführt werden [Higgins 2009].

• Das Thema wurde mehrfach bestätigt [207–209]. Bei mehr als 10% der Patienten fanden sich weder 5-ASA noch Abbauprodukte im Urin.

• Dies gilt insbesondere dann, wenn viele Medikamente zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingenommen werden müssen oder die Anwendung der Medikation als unangenehm wahrgenommen wird (rektale Gabe).

• Die Compliance kann durch die Wahl einer oralen Retardformulierung anstelle einer rektalen Gabe verbessert werden [Prantera 2005: Erhöhung von 87,5% auf 97% bei vergleichbarer Wirksamkeit]:

40% 60% 80% 100%

rektale 5-ASA-Therapie als Einlauf 4g/d: 87,5%

MMX oral 3 x 1,2 g oder Placebo: 97% Compliance

Akuter Schub

geringe Fallzahl=> keine Signifikanz des Unterschiedes

Linksseitencolitis

• Aufgrund der besseren Therapieadhärenz und der größeren Patientenzufriedenheit kann die einmalige orale Gabe von retardiert formulierten 5-ASA-freisetzenden Präparaten gegenüber nicht retardierten vorgezogen werden.


Empfehlung 4.7 im WortlautEmpfehlung 4.7 im Wortlaut

Akuter Schub

neu

Zitat Leitlinie: „Die einmal tägliche Einnahme von solchen Präparaten kann die Therapieadhärenz erhöhen.“

Refraktäre Linksseitencolitis

• Eine systemische Steroidtherapie (0,5 – 1mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die genannte Therapie ansprechen.

[Evidenzgrad: C, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]


Erläuterung im Wortlaut:„Ein deutliches Zeichen eines nicht ausreichenden Ansprechens auf die Therapie ist das Persistieren blutiger Stühle. Allerspätestens nach 14 Tagen sollten weiterführende therapeutische Maßnahmen ergriffen werden.“

Akuter Schub

Ausgedehnter Befall

• „Die Therapieprinzipien entsprechen im Wesentlichen denen der Linksseitenkolitis.“

• „Auch hier ist eine Kombinationstherapie von oralen und rektalen 5-ASA-Präparaten der Monotherapie überlegen [Regueiro 2006, Frieri 2000, Frieri 2005].“

• „Die Wirksamkeit von oralem 5-ASA ist durch Metaanalysen abgesichert [Sutherland 2006].“

• „Bei ungenügendem Therapieansprechen ist eine systemische Steroidtherapie früher in Betracht zu ziehen als bei limitierter Krankheitsausdehnung.“„(nicht mehr als ca. 14 Tage für Abwarten eines Ansprechens auf 5-ASA-Therapie !)

Akuter Schub

Ausgedehnter Befall

• Bei ausgedehntem Befall soll eine leicht bis mäßig schwere CU zunächst mit einem oralen 5-ASA- freisetzenden Präparatin einer Dosierung ≥ 3 g/d in Kombination mit Mesalazineinläufen oder -schäumen behandelt werden.


• Eine systemische Steroidtherapie (0,5 – 1mg/kg Körpergewicht/ Tag Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die unter 4.4 – 4.6 und 4.9 genannte Therapie ansprechen.

[Evidenzgrad: C, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

Empfehlung 4.9 und 4.10 im WortlautEmpfehlung 4.9 und 4.10 im Wortlaut

neu

Akuter Schub

Ausgedehnter Befall

• Präparate: – „5-ASA-Präparate und Sulfasalazin sind gleich wirksam und Placebo deutlich

überlegen, wobei das Nebenwirkungsprofil von 5-ASA deutlich günstiger ist [Metaanalyse v. Sutherland et al. 2006]“.

– „Die Wirksamkeit von MMX-Mesalazin bei mäßig schwerer bis schwerer Colitis ulcerosa wurde in placebokontrollierten Studien bestätigt [191,192].“

• Dosis:– „Es besteht eine Dosisabhängigkeit hinsichtlich des Studienendpunktes

Ansprechen“, (die für „Remission“ nicht gezeigt werden konnte,) so dass auf eine ausreichend hohe Dosierung bei der oralen Therapie mit 5-ASA-Präparaten geachtet werden sollte [Sutherland et al. 2006].

– „Ob die tägliche Dosis der 5-ASA-Medikation in einer oder mehreren, über den Tag verteilten Dosen eingenommen wird scheint für die Wirksamkeit keine erhebliche Rolle zu spielen [191-193]. Aufgrund der verbesserten Therapie-adhärenz scheint die Einmalgabe günstiger zu sein.“

Akuter Schub

In den Erläuterungen wird starker Bezug auf die neuen Studien genommen!

Ausreichende 5-ASA-Dosierung und Einmalgabe werden befürwortet.

Schwere CU, beliebige Ausdehnung

• Zur Definition einer schweren, aktiven CU können die Kriterien von Truelove und Witts angewendet werden:

mehr als 6 blutige Durchfälle/d, Fieber, Tachykardie, Anämie, BSG > 30mm/h

[Evidenzgrad: C, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]


Die Truelove/Witts-Kriterien [106,213] bilden im Prinzip eine systemische Krankheitsaktivität ab, die sich in der Regel auch direkt aus dem klinischen Bild ergibt.Die Anwendung von Score-Systemen spielt hier im klinischen Alltag eher eine bestätigende Rolle und ist nicht zwingend geboten.

Akuter Schub

Schwere (systemische) CU

• Eine Metaanalyse, die das Ansprechen der schweren Colitis ulcerosa auf Kortikosteroide untersuchte, zeigte eine mittlere Proktokolektomierate von 27% und eine Mortalitätsrate von 1% [Turner 2007].

• Parenteraler Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich, engmaschige Laborwertkontrollen, mikrobiologische Untersuchungen, ggf. endoskopische Diagnostik, Thromboseprophylaxe, enterale und parenterale Ernährung, Schmerztherapie, die Anwendung von Externa, physio- und ggf. psychotherapeutische Betreuung, antibiotische Therapie und Bluttransfusionen können ein notwendiger Teil der Therapie sein.

• Die hier notwendige Therapie geht über die pharmakologische Therapie weit hinaus und kann in der Regel nur unter stationären Bedingungen gewährleistet werden.

Akuter Schub

Schwere (systemische) CU

• Die Behandlung einer schweren, aktiven CU mit Zeichen einer systemischen Beteiligung sollte unter stationären Bedingungen erfolgen. [Evidenzgrad: D, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

• Ein schwer verlaufender Schub einer CU mit Zeichen einer systemischen Beteiligung soll mit einer intravenösen Steroidtherapie (z.B. 1mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent pro Tag) behandelt werden. [Evidenzgrad: B, Konsensus: sehr stark, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Sollte eine Steroidtherapie aufgrund einer Kontraindikation oder Intoleranz nicht infrage kommen, so kann alternativ eine Therapie mit Ciclosporin A (B), Infliximab (B) oder Tacrolimus (C) zum Einsatz kommen.[Evidenzgrad: siehe Empfehlungstext, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

• Diese Patienten sollen intensiv überwacht und, insbesondere jene mit toxischem Verlauf, in enger Zusammenarbeit von Gastroenterologen/Kindergastroenterologen und Chirurgen betreut werden.[Evidenzgrad: D, Konsensusstärke: starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]


Akuter Schub

Medikamentöse Behandlung der schweren CU

1.) Intravenöse Steroidgabe

2.) bei Kontraindikation oder Nichtansprechen Immunmodulatoren (Ciclosporin, Infliximab, Tacrolimus)

Eine frühe Reduktion der Steroidtherapie (Therapiedauer < 3 Wochen)ist mit einer erhöhten Rückfallquote verbunden.

Akuter Schub

„Von herausragender Bedeutung bei der Behandlung dieser schwer kranken Patienten ist es, nicht den Zeitpunkt zu versäumen, an dem die konventionelle/ medikamentöse Therapie versagt und eine chirurgische Therapie (Proktokolektomie) notwendig wird.Mit der zunehmenden Anzahl an Therapiealternativen nimmt die Gefahr der Verzögerung der notwendigen chirurgischen Therapie tendenziell weiter zu.“

(Zitat aus dem Erläuterungstext der Leitlinie)

Akuter Schub unter remissionserhaltender Therapie

• Wird ein 5-ASA-freisetzendes Präparat zur Remissionserhaltung genutzt, soll im Falle eines akuten Schubes mit leichter bis mäßiger Aktivität zunächst die Dosierung auf ≥ 3 g/d erhöht werden.



Akuter Schub

Die Empfehlung zur Dosiserhöhung beruht auf den zu Beginn vorgestellten Studien mit hohen Dosierungen und neuen galenischen Formulierungen (wie MMX-Mesalazin).

neu


• „Mehrere Studien konnten zeigen, dass neuere galenische Formulierungen und hochdosierte 5-ASA-freisetzende Präparate eine Therapieverbesserung und Vereinfachung bringen können [191-193].“

Akuter Schub

• „Hanauer et al. konnten 2007 zeigen, dass höhere Dosierungen (4,8 g/d) gegenüber niedrigeren Dosierungen (2,4 g/d) überlegen sind [260].“

• „Somit scheint zunächst eine Dosiserhöhung auf mehr als 3 g/d ein sinnvoller Weg zu sein.“

2,4 g/d4,8 g/d

Placebo

• „Eine weitere Studie konnte zeigen, dass der Wechsel von niedriger dosiertem oralem 5-ASA auf MMX-Mesalazin in einer Dosierung von 4,8 g/d statistisch signifikant wirksamer ist in der Induktion einer Remission als ein Wechsel auf MMX-Mesalazin in einer Dosierung von 2,4 g/d [212].“

Lichtenstein et al., 2008

Hanauer et al., 2007

Pat

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Rem

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37,5

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10%

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72 % *

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0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

moderate CU


Führt diese Maßnahme nicht zügig zu einer Besserung der Symptomatik, soll eine systemische Steroidtherapie initiiert werden.[Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Wird Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zur Remissionserhaltung eingesetzt, sollte eine systemische Steroidtherapie begonnen werden.[Evidenzgrad: D, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]


Akuter Schub

Erläuterungstext: „Wie schnell eine Eskalation zu erfolgen hat, muss vom Einzelfall und der Schwere der Symptomatik abhängig gemacht werden.“

Definition der Remission

• Die meisten klinischen Studien basieren auf dem auch als „Mayo Score“ bezeichneten Index, der gleichberechtigt

die Frequenz durchfälliger Stühle, die Gesamtbeurteilung durch den Arzt, den Anteil blutiger Stühle und das Vorhandensein sigmoidoskopischer entzündlicher Veränderungen

berücksichtigt.

Dabei gelten nur die beiden letzten Parameter als objektiv.

• Keine Einigkeit besteht in der Wahl eines bestimmten Aktivitätsindex zur Definition der Remission oder Definitionen basierend auf Laborwerten.

• Eine Definition der Remission aufgrund einer Rektoskopie/Sigmoidoskopie oder Histologie oder Sonografie allein wird im Allgemeinen nicht akzeptiert.

Remission

Remission und Remissionserhaltung

• Definition: Die Remission der CU kann klinisch und endoskopisch definiert werden. Kriterien der klinischen Remission sind Abwesenheit von Diarrhö (≤ 3 ungeformte Stühle/d), kein sichtbares Blut im Stuhl und keine durch die CU bedingten intestinalen oder extraintestinalen Beschwerden. Die endoskopische Remission wird durch dasFehlen entzündlicher Veränderungen bestimmt.[Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

• Bei Colitis ulcerosa soll eine remissionserhaltende Therapie (oral oder rektal) mit Aminosalizylaten erfolgen.



Remission

Remission und Remissionserhaltung

• Angesichts des Nebenwirkungsprofils bei nicht unterschiedlicher Effizienz soll 5-ASA der Vorzug gegenüber SASP gegeben werden.



Remission

Alt: verschiedene Aminosalicylate erscheinen gleichwertigNeu: 5-ASA soll wegen der besseren Verträglichkeit der Vorzug

gegenüber Sulfasalazin gegeben werden

neu

Remissionserhaltung

• Der Weg der Applikation soll sich nach dem Befallsmuster der Erkrankung richten. Die Proktitis und die distale Kolitis sollen primär topisch therapiert werden.

[Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Es sollen Dosen verwendet werden, für die in Studien Wirksamkeit nachgewiesen wurde.

[Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

Remission

Empfehlung 5.4 und 5.5 im WortlautEmpfehlung 5.4 und 5.5 im Wortlaut

Details siehe nächste Folie

Minimale Dosierungen von 5-ASA-

Präparaten mit belegter Wirksamkeit

• Oral– 5-ASA MMX 2,4 g/Tag Sandborn 2007 [191], Kamm 2007 [303] – 5-Asa slow-/

delayed-release 1,5 g/Tag Fockens 1995 [302]– Olsalazin 1,0 g/Tag Kiilerich 1992 [304]– Sulfasalazin 2,0 g/Tag Azad Khan 1980 [305]

• Rektal– Bei Proktitis 5-ASA-Suppositorien

• 2 x 0,5 g/Tag Cohen 2000 [294], d´Albasio 1998 [309]• 3 x pro Woche 1 g/Tag Marteau 1998 [310]

– Bei Linksseitenkolitis 5-ASA-Klysmen• 1g/Tag Biddle 1988 [306]• 4g jeden 3.Tag Mantzaris 1994 [307]• 4g jeweils an den ersten

7 Tagen des Monats d´Albasio 1990 [308]

Studie (Autor, Jahr) [Referenz .Nr.]

Remission

neu

Remissionserhaltung

Einzelne Präparate können als tägliche Einmalgabe gegeben werden.

[Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]


Remission

Gemeint sind ausreichend hoch dosierte Retardformulierungen.

Zitat: „Für die MMX-Präparation wurde eine Gleichwertigkeit der Einmalgabe für die Remissionserhaltung bereits belegt [Kamm 2008, Prantera 2009]. Ob die Ergebnisse einen pharmakologischen Effekt oder eine verbesserte Compliance der Patienten widerspiegeln, ist dabei unklar, letztendlich aber auch nicht bedeutsam.“

neu

Wichtige neue Studien zum Remissionserhalt

68,0%

60,9%

65,9%

61,7%

56%

58%

60%

62%

64%

66%

68%

70%

klin. + end. klinische

1 x tg. MMX-Mesalazin 2 x tgl. Asacol

• Kamm, 2008 [311]: Randomisierte offene Studie an 459 Patienten, die nach einem Schub in Remission waren

• 1 x 2,4 g oder 2 x 1,2 g MMX-Mesalazin täglich über 12 Monate

• Ergebnis: eine effektive und sichere Remissionserhaltung war über 12 Monate sowohl bei Zweimalgabe als auch bei Einmalgabe möglich

Anteil der Patienten in Remission

• Prantera, 2009 [315]: Randomisierte double-dummy Doppelblindstudie an 331 Patienten, die nach einem Schub in Remission waren

• 1 x 2,4 g MMX-Mesalazin oder 2 x 1,2 g Asacol täglich über 12 Monate

• Ergebnis: mit beiden Formulierungen war bei gleicher Verträglichkeit eine effektive und sichere Remissionserhaltung über 12 Monate möglich

• Die Patienten bevorzugten signifikant die Einmalgabe von MMX-Mesalazin

88,9%

64,4%

93,2%

68,5%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

klin. + end. klinische

1 x tgl. MMX-M. 2 x tgl. MMX-Mesalazin

Anteil der Patienten in Remission

Remissionserhaltung

• Nach Erreichen der Remission soll die remissionserhaltende Therapie mit Aminosalizylaten mindestens 2 Jahre durchgeführt werden.

[Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Definition: Ein Versagen der remissionserhaltenden Therapie ist dann gegeben, wenn ein Schub trotz einer geeigneten remissionserhaltenden Therapie auftritt und eine Schubtherapie erfordert. Eine erneute, remissionserhaltende Therapie setzt zuerst eine Remissionsinduktion durch eine Schubtherapie voraus.

[Evidenzgrad: D, starker Konsens]


Remission

Remissionserhaltung

• Bei häufigen oder schweren Schüben soll die remissionserhaltende Therapie eskaliert werden.


• Möglichkeiten zur stufenweisen Therapieeskalation sind eine oral/rektale Kombinationstherapie mit Aminosalizylaten, eine Erhöhung der oralen Dosis von 5-ASA, eine Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin oder Infliximab.

[Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Methotrexat und Tacrolimus sollten zur Remissionserhaltung der CU eher nicht eingesetzt werden.

[Evidenzgrad: B, : Konsens, Empfehlungsstärke: ↓]

• Kortikosteroide sollen zur Remissionserhaltung nicht eingesetzt werden.

[Evidenzgrad: A, : starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]


Remission

neu

Remissionserhaltung

• Die medikamentösen Therapiemöglichkeiten und -risiken sollen gegen eine Operation abgewogen werden.


• Bei Steroidabhängigkeit soll primär Azathioprin/6-MP eingesetzt werden.


• Bei Unverträglichkeit von Aminosalicylaten kann der apathogene Escherichia coli Stamm Nissle 1917 (A) eingesetzt werden.

[starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]


Remission

Schmerztherapie

• Schmerzen können in allen Stadien der Erkrankung aus verschiedenen Ursachen auftreten. Eine differenzierte Schmerzanalyse (Krankheitsaktivität, Nebenwirkungen der antiinflammatorischen Therapie, funktionelle gastrointestinale Störungen, psychische Störungen) soll vor Einleitung einer symptomatischen Schmerztherapie durchgeführt werden.

[Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Im akuten Schub und bei chronisch-aktiven Verläufen kann bei anhaltenden Bauchschmerzen trotz antiinflammatorischer Therapie eine symptomatische Schmerztherapie mit Metamizol oder ggf. Opioiden durchgeführt werden.

[Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

• Eine Dauertherapie mit Opioiden sollte vermieden werden.[Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↓]


Schmerztherapie

Schmerztherapie• Die Gabe von Opioiden bei funktionellen gastrointestinalen Störungen oder

psychischen Störungen als Ursache der Schmerzen ist kontraindiziert [264].

• Zur symptomatischen Schmerztherapie der Colitis ulcerosa liegen keine kontrollierten Studien vor.

• Im Falle einer symptomatischen Schmerztherapie sind die Regeln der allgemeinen und speziellen Schmerztherapie zu beachten. Vor Einleitung einer symptomatischen Schmerztherapie ist auszuschließen, dass die Schmerzsymptomatik durch Optimierung der antiinflammatorischen Therapie, chirurgischen Therapie oder durch Absetzen von schmerzauslösenden Medikamenten behandelbar ist.

• Bei Opioiden sollen kurz wirksame Darreichungsformen (Tropfen, intravenös) wegen ihrer potenziell suchtfördernden Wirkung vermieden werden.

Schmerztherapie

Medikamentöse Therapie

• Eigener Unterpunkt nach Schmerztherapie• Ohne Empfehlungen, nur Erläuterungen

– Aminosalicylate: sicher und wirksam, bei vergleichbarer Dosierung gibt es keine markanten Präparateunterschiede, Sulfasalazin ist etwas schlechter verträglich als 5-ASA

– Kortikosteroide: wirksam, aber nebenwirkungsreich, also nicht auf Dauer geben

– Infliximab: eine systematische Übersichtsarbeit belegte die Wirksamkeit, aber die Kontraindikationen sind streng zu beachten

– Thiopurine: Datenlage ist begrenzt– MTX als Zweitlinientherapie bleibt umstritten

Medikamentöse

Therapie

Karzinomprophylaxe• Statement 8.1*• Das kolorektale Karzinomrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa im

Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht.[Evidenzgrad: B, Konsensusstärke: starker Konsens]

• Statement 8.2• Das Risiko ist hoch bei ausgedehnter Kolitis, erhöht bei Linksseitenkolitis

und nicht eindeutig erhöht bei der Proktitis ulcerosa.[Evidenzgrad: B, Konsensusstärke: starker Konsens]

• Statement 8.3• Das Risiko steigt mit der Dauer der Erkrankung an, korreliert positiv mit

der Ausprägung der entzündlichen Aktivität im Verlauf und ist bei einer zusätzlich bestehenden PSC noch stärker erhöht.

[Evidenzgrad: EK2a/2b, EG B, Konsensusstärke: starker Konsens]


Karzinomprophylaxe

Überwachungskoloskopie, zeitliche Strategie

• Da die colitisassoziierte Kolonkarzinommortalität durch eine endoskopische Überwachung gesenkt werden kann, sollen regelmäßige Überwachungskoloskopien erfolgen.


• Zur Festlegung der Überwachungsstrategie soll bei allen CU-Patienten unabhängig von der Krankheitsaktivität eine Kontrollkoloskopie zur Erfassung des Befallsmusters spätestens 8 Jahre nach Beginn der Symptomatik erfolgen.

[Evidenzgrad: EK2a, EGC., Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Die Überwachungskoloskopien sollten dann bei ausgedehnter CU ab dem 8. Jahr und bei linksseitiger oder distaler CU ab dem 15. Jahr nach Erstmanifestation 1 – 2 jährlich erfolgen.



Karzinomprophylaxe

• Wenn gleichzeitig eine PSC besteht, sollen die Überwachungskoloskopien unabhängig von der Krankheitsaktivität und Ausdehnung der CU ab dem Zeitpunkt der PSC-Diagnosestellung jährlich erfolgen.


• Nach subtotaler Kolektomie sollen in Analogie die gleichen endoskopischen Überwachungsstrategien wie bei einer CU ohne Resektion erfolgen.


• Gezielte Biopsien sollen aus allen endoskopisch suspekten Läsionen entnommen werden.


KarzinomprophylaxeEmpfehlung 8.7 bis 8.8 + 8.12 im WortlautEmpfehlung 8.7 bis 8.8 + 8.12 im Wortlaut

• Der geplante Zeitraum der Überwachungskoloskopie soll an die besondere Situation angepasst und die Rückzugszeit bei der Überwachungskoloskopie soll ausreichend lang sein.

[Evidenzgrad: C, : Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Überwachungskoloskopien sollen in einem sauberen Darm durchgeführt werden. Bei Restverschmutzung ist eine Wiederholung erforderlich.

[Evidenzgrad: D, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

• Biopsien sollen in der Remissionsphase gewonnen werden, da die histomorphologische Abgrenzung von entzündlichen gegenüber neoplastischen Veränderungen schwierig sein kann.

[Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]


Karzinomprophylaxe

• Bei einer Überwachungskoloskopie bei CU sollen sowohl ungezielte Biopsien (mindestens 4 alle 10 cm) als auch gezielte Biopsien aus allen auffälligen Arealen entnommen werden.


• Alternativ kann eine Chromoendoskopie mit gezielten Biopsien aus allen auffälligen Arealen erfolgen.

[Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

• Der Stellenwert der hochauflösenden virtuellen Chromoendoskopie (NBI, FICE, iScan) mit gezielten Biopsien ist nicht ausreichend definiert und soll deshalb nicht als alleinige Strategie verfolgt werden.

[Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↓↓]


Karzinomprophylaxe

Chemoprävention

• Zur Prophylaxe des Colitis-assoziierten Kolonkarzinoms können 5-ASA-haltige Präparate eingesetzt werden.

[Evidenzgrad: B; starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]


Karzinomprophylaxe

In mehreren Kohorten- sowie Fall-Kontrollstudien konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von sowohl Sulfasalazin, als auch 5-ASA mit einem verminderten kolorektalen Karzinomrisiko bei Patienten mit Colitis ulcerosa assoziiert ist [Rutter, 2004, Velayos, 2005].

Die Einnahme von 5-ASA-haltigen Präparaten ersetzt jedoch nicht die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachungskoloskopie.

Neue Arbeit zur Chemoprävention: Velayos, 2005 [573]

• Metaanalyse über 9 Beobachtungsstudien, davon 3 Kohortenstudien und 6 Fall-Kontroll-Studien

• Insgesamt 1932 Patienten; mit 343 CRC und 140 Dysplasiediagnosen

• 5 Studien untersuchten CRC als Outcome, 2 CRC und Dysplasien als separate Endpunkte und 2 Studien CRC und dysplastische Veränderungen gemeinsam

• Ergebnis der gepoolten Analyse: 5-Aminosalicylate senken das Risiko für CRC und einen kombinierten Endpunkt CRC/dysplastische Veränderungen. Für Dysplasien alleine konnte kein Schutz gezeigt werden.

0 0,40,2 0,6 1,00,8

CRC: OR = 0,51 (95% KI: 0,37-0,69)

1,2 1,4

Dysplasien: OR = 1,18 (95% KI: 0,41-3,43)

1,6 1,8 2,0

CRC + Dysplasien: OR = 0,51 (95% KI: 0,38-0,69)

OR = Odds Ratio, eine OR von 1,0

bedeutet keine Risikoveränderung.

Chemoprävention

Beim zusätzlichen Nachweis einer PSC kann zur Prophylaxe eines Colitis-assoziierten Kolonkarzinoms Ursodesoxycholsäure eingesetzt werden.

[Evidenzgrad: A; starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]


Karzinomprophylaxe

In einer Follow-Up-Studie einer prospektiven, placebokontrollierten Studie (PSC-UDCA-Studie) konnte gezeigt werden, dass Ursodesoxycholsäure das Kolonkarzinomrisiko bei Patienten mit PSC und CU um 74% vermindert [Pardi, 2003.]

Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

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