Yaşlılarda Rezistan Hipertansiyon

Dr. Kenan KevenAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesiİbni Sina HastanesiNefroloji B.D.

Rezistan Hipertansiyon

• Tanım• Prevalans• Nedenleri• Psödorezistans• Yaklaşımlar• Olgu örneği

Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği

Yaş Gruplarında İzole Sistolik Hipertansiyon Prevalansı

2,3 2,5 3,86,5

12

17

28,6

0

10

20

30

40

50

Yü

zde

%

18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >=80

Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği

Geriatrik Yaş Grubunda Hipertansiyon Prevalansı

75,1

31,8

0

15

30

45

60

75

90

Yü

zde

%

=> 65 Türkiye

Yaş Gruplarında Hipertansiyon Prevalansı

11,8

21

39

56,4

7076

79,7

31,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Yü

zde

%

18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >=80 Türkiye

Türk Hipertansiyon Böbrek Hastalıkları DerneğiHipertansiyon Prevalans Çalışması

Tanım

• Farklı sınıflardan 3 antihipertansif ilacın kullanımına rağmen kan basıncının hedef düzeyin üstünde kalması olarak tanımlanır

• İdeal olarak 3 ilaçtan birisi diüretik olmalıdır

•Tüm ilaçlar optimal dozlarda uygulanmalıdır

• 4 veya daha fazla ilaçla kontrol altında kan basıncına sahip hastalar da rezistan hipertansiyon olarak adlandırılır

Hypertension, 2008

Prevalans

• Sıklığı tam olarak bilinmemektedir• Ancak nadir değildir• NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) katılımcılarında yaşla kan basıncı ilişkisi şekildeki gibidir

Arch Intern Med 2001

Prevalans

• NHANES III kan basıncı yüksekliği nedeni ile tedavi gören hastaların %53 <140/90 mmHg• Framingham Heart Çalışmasında kan basıncı tedavisi uygulanan hastaların sadece %48’inde kan basıncı < 140/90 mmHg• Yaşı 75 üzeri hastalarda %40 kan basıncı kontrol oranı mevcut• JNC 7 Diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kan basıncı hedefini < 130/80 mmHg olarak açıklaması kan basıncı kontrol altında olmayan hasta oranlarını artıracaktır• NHANES grubunda

KBH olanlarda %37DM olanlarda %25 kontrol oranı var

Prevalans

• Rezistan hipertansiyon kontrolsüz hipertansiyonlar karıştırılmamalı• ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

- >33.000 hasta, %47 Kadın, %35 AA, %19 Hispanic, %36 Diabetes - 5 yıllık takip- Ortalama 2 ilaca rağmen %34 hasta kontrolsüz hipertansiyon- Çalışma sonunda %27 hasta 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanıyor- %49 hasta 1 veya 2 ilaç ile kan basıncı kontrol altında- %50 hasta 3 veya daha fazla ilaç gereksinimi var- Çalışmada 2 ilaç ile kan basıncı >160/100 mmHg ise çalışma dışı bırakılmış

JAMA, 2002

Antihipertansif ve lipid düşürücü ilaçlarla tedavi başarısı düşüktür

AntihipertansifTÜRK HİPERTANSIYON PREVALANS

ÇALIŞMASI,20031

Lipid düşürücüNHANES,

1999-20002

11. . Altun BAltun B, et al. , et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Turkey (the PatenT study) in 2003. Journal of Hypertension 2005, 23:1817–1823.Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Turkey (the PatenT study) in 2003. Journal of Hypertension 2005, 23:1817–1823. 2 2. Ford . Ford ES, et al. ES, et al. Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment, and control of hypercholesterolemia among US adults. Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment, and control of hypercholesterolemia among US adults. Circulation. 2003;107:2185-2189.Circulation. 2003;107:2185-2189.

0

10

20

30

40

70

%%

%59%59

FarkındaFarkında

50

60

%31%31

%8%8

%35%35

%12%12

%5%5

Tedavi Tedavi altındaaltında

İlaçla hedef İlaçla hedef değerdedeğerde

FarkındaFarkında Tedavi Tedavi altındaaltında

İlaçla hedef İlaçla hedef değerdedeğerde

Prognoz

• Spesifik olarak rezistan hipertansiyon ile kan basıncı daha kolay kontrol edilebilen hastaların karşılaştırılması yapılmamıştır

• Daha uzun süreli hipertansiyon geçmişi• Daha uzun kontrolsüz kan basıncı• Daha uyumsuz hasta profili• Daha yüksek ko-morbid faktörler

Daha kötü sonuçlar

• Başarılı tedavi ile risk azalması çok belirgin• Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents

• Diastolik KB 115-127 arasında olgulara 18 ay 3’lü antihipertansif ile plasebo grubuna göre kardiyovasküler olaylarda %96 azalma saptanmış

JAMA 1967

Kan Basıncı Kontrolü ?

ALLHATT çalışmasında- %67 sistolik KB < 140 mmHg- %92 diastolik KB < 90 mmHg

Rezistan Hipertansiyon Nedenler

Hypertension, 2000

Rezistan Hipertansiyon Nedenler

ALLHATT çalışmasında- İleri yaş- Yüksek bazal sistolik KB- Sol ventrikül hipertrofisi- Obezite- Serum kreatinin > 1.5 mg/dl- Diabetes Mellitus

Cushman WC, J Clin Hypertens 2002

Sıklık

• Net olarak rezistan hipertansiyon sıklığını ileri yaş grubunda tanımlayan spesifik bir çalışma olmasa da sanılandan daha fazla olduğu bir gerçektir.

• Yaşlanan ve KBH sıklığı artan bir toplumda daha da yaygın görüleceğini öngörmek yanlış olmayacaktır

Rezistan Hipertansiyon Genetik Nedenler

• Genetik çalışmalar çok azdır• Finlandiyadan yapılan bir çalışmada 347 rezistan hipertansif hastada

- Epitelyal Na kanallarında mutasyon (2 beta ENaC ve gama ENaC) ile rezistan hipertansiyon arasında bir ilişki olduğunu ortaya

koymuş- Bu gen varyantları ile artmış idrar K kaybı saptanmıştır

• CYP3A5 enzim ( 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase) allel farklılıkları ile rezistan hipertansiyon ilişkisi tanımlanmış

Pseudorezistans

•Yanlış kan basıncı ölçüm tekniği• Hastanın ilacı kullanmaması• Beyaz gömlek etkisi

Hekimin hastanın tedaviye uyumu üzerindeki etkisi

– Hastanın yaşam tarzıyla uyumlu olmayan tedavi değişiklikleri yapılması

– Eğitim/danışmanlık hizmeti verilmemesi

– Yetersiz takip

Grady KL, et al. Association Professionals From the Cardiovascular Nursing Council of the American Heart Team Management of Patients With Heart Failure : A Statement for Healthcare. Circulation. 2000;102:2443-56.

Hastayla ilişkili faktörler

• AHA Bilimsel Sunumu’nda hastalarla ilişkili yetersiz uyumun aşağıdaki faktörlere bağlı olduğu bildirilmiştir

Grady KL, et al. Association Professionals From the Cardiovascular Nursing Council of the American Heart Team Management of Patients With Heart Failure : A Statement for Healthcare. Circulation. 2000;102:2443-56.

– Fiziksel/kognitif sınırlılıklar– Yetersiz aile/hasta yakını desteği– Maddi kaygılar

– Birden fazla ilaç kullanımı– Yetersiz motivasyon– Bilgi eksikliği

Tedaviye uyumsuzluk nedenleri (hastalar)

MMetropolitan New York etropolitan New York bölgesi eczanelerinde yürütülen pbölgesi eczanelerinde yürütülen prosperospekktitiff, , açıkaçık, , görüşmeye dayalı görüşmeye dayalı çalışma çalışma (N=821).(N=821).

DiğerDiğer

Uzun süreli ilaç sağlanmasıUzun süreli ilaç sağlanması

Ne alması gerektiğinin Ne alması gerektiğinin söylenmesinden hoşlanmıyorsöylenmesinden hoşlanmıyor

ÇokÇok pahalıpahalı

İlaçların işe yaradığını İlaçların işe yaradığını düşünmüyordüşünmüyor

İlaçlarİlaçlar yan etkiye yol açıyoryan etkiye yol açıyor

Bağımlı olmaktan hoşlanmıyorBağımlı olmaktan hoşlanmıyor

İlaç almaktan nefret ediyorİlaç almaktan nefret ediyor

Her zamanHer zaman gerekligerekliolduğunu düşünmüyorolduğunu düşünmüyor

Sadece unutmaSadece unutma %55%55

%14%14

%7%7

%7%7

%6%6

%3%3

%2%2

%1%1

%1%1

%4%4

Cheng JWM et al. Patient-reported adherence to guidelines of the Sixth Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.Cheng JWM et al. Patient-reported adherence to guidelines of the Sixth Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2001;21:828-841.2001;21:828-841.

İlaç Sayısı Arttıkça Eşzamanlı Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedaviye Uyum Azalmaktadır.

**AAntihntihiipertpertansif ve ansif ve lipidlipid düşürücü ilaçlarla eşzamanlı tedavinin birinci yılı için hesaplanmıştır düşürücü ilaçlarla eşzamanlı tedavinin birinci yılı için hesaplanmıştır . . Her iki sınıf için Her iki sınıf için PDC PDC %%8080 olduğunda hasta uyumlu kabul edilmiştir olduğunda hasta uyumlu kabul edilmiştir. PDC=. PDC= Antihipertansif ve lipid düşürücü ilaçlar tarafından Antihipertansif ve lipid düşürücü ilaçlar tarafından kapsanan günlerin oranı (kapsanan günlerin oranı (proportion of days coveredproportion of days covered))..

Ek

ilaç

sayı

sıE

k ila

ç sa

yısı

MedyanMedyan PDC* PDC*

1100

99

88

22

11

00

Artan hap yükünün uyum üzerindeki en fazla etkisiArtan hap yükünün uyum üzerindeki en fazla etkisi en az sayıda ilaç en az sayıda ilaç almakta olan hastalarda görülmektediralmakta olan hastalarda görülmektedir

Artan hap yükünün uyum üzerindeki en fazla etkisiArtan hap yükünün uyum üzerindeki en fazla etkisi en az sayıda ilaç en az sayıda ilaç almakta olan hastalarda görülmektediralmakta olan hastalarda görülmektedir

Benner JS et al. Benner JS et al. Patients’ pill burden predicts adherence to antihypertensive and lipid-lowering therapy. JPatients’ pill burden predicts adherence to antihypertensive and lipid-lowering therapy. JACC 2006ACC 2006 (Feb 21); (Feb 21); Abstract Abstract 834-6: 263A 834-6: 263A..

%58.8

%48.6

%42.0

%32.7

%28.3

%24.5

0 10 20 30 40 50 60 70

Kardiyovasküler hastalıkları %80’den fazla azaltabilecek bir strateji: POLYPILL1,2

Antihipertansif tedavi

Statin

Düşük doz aspirin

Folik asit

Günde tek doz

uygulanan bir Polypill ile

iskemik kalp hastalığı ve

inmede %80’in üzerinde

azalma sağlanabilir.1,2

1. Wald NJ, Law MR. Polypill for cardiovascular disease prevention.BMJ 2003;326;1419-23. 2. Narayan KMV. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%.Clinical Diabetes 2004;22(4):157-158.

POLYPILL*

*Polypill: Farklı hedeflere yönelik birden çok ilacı kombine olarak içeren hap; çoklu hap.

Yaşam Tarzı

• Obezite

• Yüksek diyet tuz alımı

• Alkol

Tuz Alımı

• Yaklaşık 20 Randomize Çalışma; 14 cross-over, 6 paralel dizayn• Ortalama yaş 50• 4 hafta-1 yıl takip, (median 5 hafta)• Ortalama kan basıncı genel diyette 149/94 mmHg• Ortalama 24 saat idrar tuz atılımı 162 mmol (9.5 gr/gün tuz)• Azaltılmış tuz alımı 87 mmol (5.1 gr/gün tuz)

Kan Basıncı Kontrolünü Bozan İlaçlar

• Non-narkotik analjezikler• Nonsteroid antiinflamatuar ajanlar, aspirin• Selektif COX-2 inhibitörleri

• Sempatomimetik ajanlar (Dekonjestanlar, kokain)• Stimulanlar (Metilfenidat, amfetamin, modafinil)• Oral kontraseptifler• Glukokortikoidler• Siklosporin, takrolimus• Doğal licorice• Herbal bileşikler (ephedra, ma huang)

Sekonder NedenlerDaha Sık Görülen Nedenler

• Obstrüktif sleep apne• Renal parenkimal hastalık• Primer aldosteronizm• Renal arter stenozu

Daha Nadir Nedenler• Feokromositoma• Cushing hastalığı• Aort kuarktasyonu• İntrakranial tümörler

Sleep Apne

Rezistan hipertansiyon olgularında oldukça yaygındırErkeklerde daha sıktır (%22 vs %9)41 rezistan hipertansif bireylerde yapılan bir çalışmada

- %83 olguda şüphelenilmeyen OSA tanısı konulmuş- (Apne/hipopne indeksi > 10 /saat)- Sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış- NO düzeyinde azalma- ROS de artma

Sleep Apne

OSA-Obezite-HT

Primer Aldosteronizm

Açıklanamayan “spontan” veya diüretik ile indüklenmiş hipokalemili hastalarRezistan hipertansiyonlu hastalar örneğin diüretik de içeren üçlü hipertansif tedavisi almasına karşın hala hipertansif olan hastalarGenç yaşta hipertansiyon veya inme geçirmiş hastalar (örneğin <50 yaş)Tesadüfen ortaya çıkarılmış belirgin olarak non-fonksiyone adrenal kitlesi olanlar (“insidentaloma”)Sol ventrikül hipertrofili ve/veya atrial fibrilasyonlu ve/veya rekürren pulmoner ödemli hastalar

Ne zaman primer aldosteronizm için test yapılmalı:• Hipertansiyon ve hipokalemi• Rezistan hipertansiyon• Adrenal insidentaloma ve hipertansiyon• Genç yaşta (<20 yaş) başlayan hipertansiyon• Şiddetli hipertansiyon (sistolik 160 mmHg veya diyastolik 100 mmHg)• Sekonder hipertansiyon düşünülüyorsa

Oturur pozisyonda mobil hastadan alınan sabah kan örneği• Plazma aldosteron konsantrasyonu (PAC)• Plazma renin aktivitesi (PRA veya PRC)

PAC ( 416 pmol/L; 15 ng/dl) PRA (<1 ng/ml/saat) veya PRC (<testin saptayabileceği alt limitten düşük)

vePAC/PRA oranı 555 pmol/L per ng/ml/saat ( 20 ng/dl per ng/ml/saat)

PRİMER ALDOSTERONİZM İÇİN ARAŞTIR

Young WF, Primer aldosteronizm: renaissance of a syndrome, Clin Endocrinology, 2007

HİPERTANSİYON ve HİPOKALEMİ

PRA - PAC

Yüksek PRAYüksek PACPAC-PRA oranı 10

Düşük PRAYüksek PAC

PAC-PRA oranı 20ve

PAC 15 ng/dl

Düşük PRADüşük PAC

Sekonder hiperaldosteronizm

Primer aldosteronizm

KAHEksojen mineralokortikoid DOC-salgılayan tümörCushing sendromu11-beta-HSD eksikliğiAldosteron metabolizması bozukluğuLiddle sendromu

Renovasküler hipertansiyonDiüretik kullanımıRenin salgılayan tümörMalign hipertansiyonAort koarktasyonu

Pozitif olgu-bulma testiPAC:PRA >20ng/dl per ng/ml/saat (555pmol/L per ng/ml/saat)PAC 15ng/dL (416pmol/L)

Adrenal BT

Kanıtlayıcı testlerSodyum yüklemesi (oral, intravenöz veya fludrokortizon)

Unilateral nodül

Cerrahi

Normal, multinodüler, uni veya bilateral büyüme

Adrenal venöz örnekleme

Mineralokortikoid reseptör antagonisti

Hasta 40 yaşında

VEnodül 1 cm

VEnodül 10 HU

ise

Hasta cerrahi istemiyor ya da cerrahiye uygun değilse AVS gerekmez

Lateralizasyon var Lateralizasyon yok

Nodül < 1cm

PAPY çalışmasında yer alıp tanı konan hastaların demografik özellikleri (n=1125)

Değişken PA(n=126)

Non-PA(n=999)

p değeri

Cinsiyet (erkek/kadın), % (range) 74/52 (59:41) 560/439 (56:44)

Yaş (yıl) 49,7 12,2 45,9 12,0 0,03

Vücut kitle indeksi 27,4 4,5 26,9 4,6 NS

Sistolik KB (mmHg) 155 19 147 17 0,0001

Diastolik KB (mmHg) 98 11 95 10 0,0001

Nabız (atım/dakika) 72 9 72 10 NS

Serum K (mmol/L) 3,6 (2,2-4,7) 4,0 (2,6-5,5) 0,0001

Serum Na (mmol/L) 141 (134-150) 141 (130-152) NS

İdrar K (mmol/24 saat) 59 (13-162) 61 (12-367) NS

İdrar Na (mmol/24 saat) 137 (16-412) 160 (15-826) 0,02

Glomerül filtrasyon hızı ml/dk) 84 17 86 20 NS

sPRA (ng/ml/saat) 0,62 (0,02-0,96) 1,66 (0,2-43,5) 0,0001

sAldosteron (pg/ml) 297 (170-2,260) 116 (10-248) 0,0001

sKortizol (ng/ml) 135 (5-309) 143 (11-520) NS

Rossi et al, Diagnosis of Hyperaldosteronism, JACC, 2006

İlaçların ARR üzerine etkileri

İlaç Renin Aldosteron Etki

Etkisiz

Non-dihidropridin kalsiyum kanal blokörü- nifedipin/verapamil

Minimal Minimal Etkisiz

Dihidropridin kalsiyum kanal blokörü-amlodipin

Minimal Azalmış-minimal Yok-Yalancı negatif

Alfa blokörler Yok Yok Etkisiz

Hidralazin Minimal Minimal Etkisiz

Yalancı negatif etki

ACE inhibitörleri Artmış Azalmış Yalancı negatif

Diüretikler Çok artmış Artmış Yalancı negatif

Minoksidil Artmış Minimal Yalancı negatif

Anjiotensin reseptör blokörleri Artmış AzalmışMuhtemelen ACEI gibi yalancı negatif

Yalancı pozitif etki

Beta blokörler Azalmış Minimal Yalancı pozitif

Alfa metil dopa Azalmış Minimal Yalancı pozitif

Doi SAR et al, Optimal use and interpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldosterone excess in hypertension, J Human Hypertension, 2006

Olgu Sunumu

70 yaşında uzun süreli hipertansiyonu olan kadın hasta. TedavisindeAtenolol 100 mg/gün, Hidroklorotiyazid 12.5 mg/gün, Lisinopril 40 mg/gün ve osteoartrit için ibuprofen 2x400 mg kullanıyor. Sigara ve alkol kullanımı yok.BMI 32SKB164-170 mmHg DKB 92-96 mmHg, Nabız 72/dkGöz dibinde arterioler daralmaKardiyovasküler değerlendirme normalAbdominal üfürüm yokSerum K düzeyi 3.8 mEq/L.Serum kreatinin düzeyi 3.8 mEq/LMikroalbüminüri negatif

NEJM 2006

SONUÇ

Özellikle yaşlı populasyonda rezistan hipertansiyon sanılandan daha sıktır

Bu hastalarda Pseudorezistan HTTedaviye uyumHayat tarzı Sekonder nedenler araştırılmalı

Uygun ilaç seçimleri ile kan basıncı kontrol altına alınmaya çalışılmalıdır