XXVII C O urso Avanzado de M CAOM 2015 edica · 2019. 7. 16. · 17-20 de Junio de 2015. San...
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Novedades en el tratamiento del Cáncer de Vejiga
Curso Avanzado de Oncologia MedicaXXVII
Vicente Guillem PortaFundación Instituto Valenciano de Oncologia
17-20 de Junio de 2015San Lorenzo del Escorial (Madrid)
CAOM2015
INDICE
Características Generales
Donde estamos
Hacia donde vamos
- Biología Molecular - Tratamiento antidiana- Inmunoterapia
4ª neoplasia en hombres y 10ª mujeres
Relación Hombre-Mujer 4:1
España: 13.789 nuevos casos/año y 5.007 muertes/año
7% de las neoplasias
Edad media al diagnostico: 65 años
Etiología: Tabaco (70-75% casos) y el parasito shistosoma haematobium
90 % de casos carcinomas de células transicionales
80% de los pacientes se presentan como no
infiltrantes
70% Ta (no infiltrantes)
25% T1 (invade submucosa)
5% presentan carcinoma in situ
El 70%-80% de los casos recidivan tras RTU
5%-30% de los casos progresan a infiltrantes
20% pacientes se presentan como infiltrantes (T2-T4)
Enfermedad de adultos “añosos” (70s)
Frecuentemente asociada con enfermedades concomitantes Cardiacas, EPOC; Vascular, Diabetes, ec Alteración de la función renal Problemas para recibir tratamientos con
CDDP
Las localizaciones metastásicas más frecuentes: Hueso (20%), Ganglios Linfáticos (15%), Pulmón (12%), Hígado (7%), Piel (6%).
Supervivencia media 3-6 meses
Donde estamos?
FARMACOS APROBADOS EN TUMORES GENITOURINARIOS EN LOS ÚLTIMOS AÑOS
AÑO APROBACION
CANCER RENAL
CANCER PROSTATA
CANCER UROTELIAL
2006 SUNITINIB
2007 TEMSIROLIMUSSORAFENIB
2008 DEGARELIX
2009 EVEROLIMUSPAZOPANIB
BEVACIZUMAB
VINFLUNINA
2010 SIPOLEUCEL-TCABACITAXEL
2011 ABIRATERONADENOSUMAB
2012 AXITINIB ENZALUTAMIDA
Desarrollo de QT en Cancer de Vejiga
1976 1981-2 1985 1990-2 1993 1998 2000 2003 2009 2012
CDDP MTX
VBL
MVAC
CMV
MVAC vsCDDP
MVAC vsCDDP
Taxanos
GEM
MVACvs GC
MVACNeoad
Vinflunina
CG vsPCG
Progreso muy limitado en las ultimas decadas
• Perfil de actividad: 72% de RO y 30% de RC
• Supervivencia media global: 12-13 meses
• Existe un 3.7% de largos supervivientes (6 años) (20% en MSKCC)
• Elevada toxicidad: Hematologica, renal, neurologica, ototoxocidad y mucositis− 25% Sepsis, 3% muertes toxicas
• Tto estandar para enfermedad metastasica o recurrencias?
Sternberg 1989
Autor Esquema Nº RO/RC (%)
Mediana Supervivencia Mejor Brazo
Loehrer MVACCDDP
126120
39/1312/3
12.58.2
MVAC
Logothetis MVACCISCA
6555
65/3546/25
12.610
MVAC
Von der Maase MVACCG
202203
46/1249/12
14.813.8
Similar
Sternberg HDMVACMVAC
134129
62/2150/9
14.514.1
Similar
Bamias MVACDC
109111
54/2337/13
14.29.3
MVAC
Dreicer MVACCT
4441
36/1328/3
15.413.8
Pocos pacientes
Bellmunt PCGGC
312315
57/1346/11
15.712.8
Similar
La probabilidad de conseguir respuesta objetiva y completa con carboplatino es
muy inferior a CDDP
Carboplatin vs. Cisplatin-based regimens: Randomized trials
Bajorin D, et al.
Primera Linea para pacientes “FIT”- Gemcitabina-Cisplatino (GC)- MVAC (+GCSF) (DD)- Paclitaxel-Cisplatino-Gemcitabina (PGC)
Nivel de evidencia 1Grado de recomendación: A
Cancer de VejigaPacientes UNFIT
• ECOG 2
• Aclaramiento creatinina <60 mL/min
• Perdida de audición =/>2
• Neuropatia =/>2
• Insuficiencia cardiaca clase III (NYHA)
Non Cisplatin-based frontline regimens: Phase II trials
Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting
Aunque no existe un tratamiento estándar El tratamiento de primera línea
recomendado para pacientes unfit para CDDP es el esquema: carbo + gemzar…
MONOTERAPIA EN SEGUNDA LINEA
Taxanos, Gemcitabina, Vinflunina
RO: 15-20%Supervivencia: 8-9 meses
POLIQUIMIOTERAPIA EN SEGUNDA LINEA
RO: 35-50%= Supervivencia: 8-9 meses
Cáncer de Vejiga AvanzadoQT de Segunda Línea
• Paclitaxel: RO: 10% SLP: 2.2 meses SG: 7.2 meses• NabPaclitaxel: RO: 27% • Pemetrexed: RO: 27% SLP: 2.9 meses SG: 9 meses
• Poliquimioterapia: Ligero aumento de respuestas, igual SG y mas toxico
• Terapia dirigida: EGFR/HER2/VEGF: Sorafenib, Sunitinib. No activos
• Pazopanib: RO: 17%
2nd LINET4bN0M0 or TxN2-3 or M1Progression after 1st line platinum treatmentStratify:-Center-Refractory vs Non-refractory
RANDOMISE
VFL+BSC (PS 0: 320 mg/m2, q3w; PS 0 with previous pelvic
irradiation and PS 1: 280 mg/m2)
BSC with treatment upon progression permitted
Bellmunt J, JCO 2009
N: 370 N: 253
N: 117
2:1
Primary Endpoint: OSSecondary Endpoints: ORR, PFS, DCR, QoL, CB
VFL + BSCN= 244
BSCN= 107
Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)
6.9(5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.96)Valor p* 0.0227
VFL + BSCN= 249
BSCN= 108
Nº de eventos 202 98Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)
Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)
6.9(5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)Valor p* 0.0403
22,1 meses de seguimiento
45,4 meses de seguimiento
Bellmunt J, et al. JCO 2009Bellmunt J, et al. Ann Oncol 2013
FACTORES DE RIESGO
Hb < 10 g/dL
Metástasis hepáticas
ECOG PS > 1
GRUPOS DE RIESGO
0= No factores
1= 1 factor
2= 2 factores
3= 3 factores
Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2010
Vinflunina-Gemcitabina vs Vinflunina-Carboplatino
Durante décadas el tratamiento de elección en primera línea ha sido la quimioterapia basada en platino (CG, MVAC, CMV) QT en Enfermedad metastásica
RO de 50%-70% a combinaciones con CDDP10%-15% supervivencia a los 5 años
Los esfuerzos realizados: tripletes, aumento densidad dosis ó asociación a nuevas dianas no han aumentado la tasa de supervivencia en estos pacientes
El único tratamiento de segunda línea que ha demostrado impacto en supervivencia en EC fase III en la Vinflunina
El tratamiento de elección en pacientes UNFIT es la combinación con Carboplatino, a la espera de resultados de nuevas combinaciones… como GEM + VINFLUNINA
Cáncer de Vejiga infiltrante
QT NEOADYUVANTE QT ADYUVANTEVENTAJAS
- Tratamiento precoz de microM+- Valoracion de respuesta in vivo- Mejor PS del paciente- Mejor tolerancia del trtamiento
VENTAJAS- Tratamiento basado en estadiaje patologica- Tratamiento local precoz- Tratamiento de micro M+ con bajo volumen
INCONVENIENTES- Sobretratamiento de algunos pacientes- Retraso del tratamiento local- Efectos secundarios del tratamiento
INCONVENIENTES- No se puede evaluar respuesta al tratamiento- Peor tolerancia tras cistectomia- Retraso si hay complicaciones quirurgicas
Neoadjuvant Chemotherapy (NAC) Overall Survival: Level 1 Data
Meta-Analysis: Neoadjuvant Chemotherapy
Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting
• Biomarcadores para predecir respuesta− BRCA1− ERCC1− MDR1− COXEN− ERCC2 (38% en RO
y 0% en no RO)
Respuesta CompletaNO SI
No variantes 22 1
Al menos 1 variante(ATM, Rb1, FANCC
0 13
Total 22 14
Autor Año Regimen Nº Beneficio superv.
Inclusioncompleta
Skinner 1991 CISCA 102 SI SIStuder 1994 CDDP 77 NO SIStockle 1995 MVAC 49 SI SIFreiha 1996 CMV 55 NO SIBono 1997 CM 93 NO SIStadler 2011 MVAC 114 NO NOCogneti 2011 CG 192 NO NOPaz Ares 2010 PCG 142 SI NOEORTC 2012 MVAC
CGDDMVAC
242 NO NO
EORTC TRIAL 30994
Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO
Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration<br />Survival for adjuvant chemotherapy
Cáncer de Vejiga AvanzadoQuimioterapia
• QT Neoadyuvante− Metaanalisis de 11 ensayos randomizados con 3.005
pacientes (T2-T4a, N0M0): Mejoría en supervivencia a los 5 años del 5% con esquemas con Cisplatino.
• QT Adyuvante− Metaanalisis de 6 ensayos randomizados incluyendo 493
pacientes (T2-T4a): Mejoría en supervivencia a los 3 años del 9% (12% en mejoría de supervivencia especifica)
CANCER DE VEJIGA AVANZADO Ó METASTASICO CONCLUSIONES
1ª LINEA Buena función renal y PS: GC ó DD-MVAC
Esperar resultados de GC-Bevacizumab UNFIT: CaG
2ª LINEA Buena función renal y PS: Cambiar a DD-MVAC ó GC UNFIT: CaG (?). ATG (?). Ensayo Clinico
3ª LINEA: EC, Taxano ?
QT Neoadyuvante/Adyuvante Buena funcion renal y PS: GC ó DD-MVAC UNFIT: ?
Cáncer de VejigaAvances
Caracterización Molecular
Inmunoterapia
Slide 7
Significantly Mutated Genes (SMG)
TCGA: mutations in chromatin modifying genes are enriched in AML and bladder cancer
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Chromatin modifying genes, inactivated at relatively high frequency
Bladder Cancer: Gene Expression
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Where do these genomic alterations fit into bladder cancer development?
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
69% de alteraciones potencialmente tratables 45% PI3K/mTOR 42% RTK-MAPK (Incluyendo
FGFR3 y ERBB2) Alteraciones en la remodelación de
la cromatina
El cáncer de Vejiga ya no se puede contemplar como una sola entidad
Slide 23
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Slide 22
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
mRNA expression Cluster I enriched in papillary histology and FGFR3 alterations
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
mRNA Clusters 1 and 2: elevated ERBB2 and ESR2 expression
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
mRNA Cluster 3: elevated levels of basal markers and squamous differentiation
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
So how many subtypes are there?
Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Bladder Cancer. Molecular Classification
Subtipo Signos ClinicosLuminal Predominio histologia Papilar
Mutaciones y traslocaciones de FGFR360% responden a QT
P-53 Infiltrado con fibroblastos del estromaResistente a QT
Basal Predominio de histologia escamosaFrecuente en mujeresSe asocia con estadio avanzado y con M+ al diagnosticoMal pronostico50% responden a QT
Claudin low/Mesenquimal
Predominio sarcomatoide (?)Alto potencial metastasico
PI3K/AKT/mTORRTK/RASERBB2FGFR3HSP27
Que hemos aprendido Que es lo que no sabemos
- Mutaciones frecuentes (relacionadas con tabaco- Mutaciones en genes modificadores de cromatina- Existen varios subtipos por RNAm- Alto porcentaje de probables dianas terapeuticas
- Cambios relacionados con el tabaco- Histologías divergentes- Si las mutaciones son drivers- Como afectan los genes modificadores de cromatina el panorama epigenético - Cual es el panorama genómico de tratamiento en la enfermedad refractaria
Cáncer de VejigaBiología Molecular
Alto espectro mutacional debido a exposición de tabaco
En otros cánceres, una alta incidencia de mutaciones se ha asociado con beneficio clínico de tratamientos dirigidos a PD1 y PDL1
Tratamientos en segunda línea
PD-1 Pathway and Immune Surveillance
Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting
PD-1 es un receptor coestimulador negativo expresado en las células T activadas
La unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2 inhibe la función efectora de las células T
La expresión de PD-L1 en células tumorales y macrófagos puede suprimir la vigilancia inmunológica
Anti PD-L1: ATEZOLIZUMAB
Anti PD 1: PEMBROLIZUMABNIVOLUMAB
Cancer de VejigaInmunoterapia
CARACTERÍSTICAS IHQ PACIENTES PRESCREENING : EXPRESIÓN PDL1 EN MICROAMBIENTE TUMORAL
Se realizó estudio de PD-L1 en células tumorales (TC) y células inmunes (CI)(microambiente)
- En Cancer de Vejiga la prevalencia de PD-L1 en TC es baja
- Expresión de PD-L1 en IC es predictivo de respuesta, en TC no
TASA DE RESPUESTA EN FUNCIÓN DEL STATUS IHQ
Se observaron respuestas en todos los subgrupos PDL1
Mayor tasa de respuesta asociada a mayor expresión PDL1
Entre los respondedores hubo pacientes con M+ viscerales basales
EFECTOS ADVERSOS
Bien tolerado
No muertes relacionadas con el
tto
5% pacientes toxicidad G3-4
inmune
3 elevación GOT
2 elevación GPT
1 aumento de Bilirrubina
1 hipofisitis
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y RESPUESTA
10 ptes se trataron durante más de un año
Tiempo medio a respuesta fue de 62 dias
Mediana duracion dela respuesta: NR
% de SG a 1 año: 57% IC 2/3 38% IC0/1
Actividad clínica prometedora en tumores GU pretratados
Supervivencias prometedoras y tasas de respuesta significativas
Atezolizumab ha sido bien tolerado, con efectos secundarios manejables
No muertes relacionadas con el tratamiento 5% toxicidad grado 3-4 inmune
La expresión de PDL1 es un biomarcador predictivo para atezolizumab
En marcha estudios fase II y III
Bloqueo dual PDL1 y PDL2No actividad citotóxicaFarmacocinética : dosis cada 2 semanas o cada 3 semanas
PORCENTAJE DE CAMBIO EN LESIONES DIANA
Overall Response Rate = 28% (8/33)Complete Response =10.3%
Seguimiento medio : 15 meses Tiempo medio de respuesta : 9 semanas Duración de respuesta: 8-64 semanas 3 pacientes siguen en tratamiento
CONCLUSIONES
En esta población pretratada , la tasa de respuestafue del 28%, incluyendo una tasa de respuestacompleta del 10%
La duración de respuesta osciló entre 8 y 64 semanas
50% pacientes estaban vivos a los 12 meses
La supervivencia media fue de 12,7 meses
85% pacientes no tuvieron toxicidad o grado 1-2
ENSAYOS EN MARCHA
- KEYNOTE 045 : Pembrolizumab versus QT
- KEYNOTE 052 : Fase II de pembrolizumab en 1ª línea en pacientes no elegibles para cisplatino
EFECTO DEL STATUS PDL1 EN RESPUESTA CA UROTELIAL M+
AtezolizumabPDL 1N=87
ORR (%)
IC3 (n=12) 67% 50%
IC2 (n=34) 44%
IC1 (n=26) 19% 17%
IC0 (n=15) 13%
PembrolizumabTumor and TILS
(n=28)Tumor only
(n=29)
Positive (n=24)
29% Positive (n=18)
33%
Negative(n=4)
0% Negative(n=11)
9%
La comprensión molecular de la biología del cancer de vejiga ha ido con retraso con respecto a otros tumores solidos y esto ha representado una barrera en el desarrollo de tratamientos.
Datos prometedores en Fases I-II
En la actualidad se están planificando EC Fase III basados en los datos del TCGA (mutaciones PI3K/mTOR, FGFR3, ERBB2....)
La Inmunoterapia constituye una potente arma terapéutica emergente y ya esta siendo una prometedora realidad
Los próximos pasos serán combinaciones de IT/Terapias dirigidas/QT en poblaciones bien definidas
Bellmunt et al. Annals 2014
Tratamiento Enf. Metastasica
ECOG0/<2Ó Insuf. Renal
EC BSC
PQT con Platino(MVAC, CG, CMV)
PQT con Carboplatinoó MQT con Taxanoso Gemcitabina
Progresion >12 mesesVinflunina
TaxanoEC
Progresion >12 mesesRetratamiento co CDDP