XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira
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Um balanço da Genética Molecular na primeira década do século XXI. Complexidade, está é a ordem!
Prof. Dr. Rinaldo Wellerson PereiraPrograma de Pós Graduação em Ciências
Genômicas e Biotecnologia
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Por trás do título desta palestra
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Craig Venter, Bill Clinton, Francis Collins26 de Junho de 2000 - East Room – White House
Anúncio do primeiro rascunho do genoma humano
"Today," [Clinton] said, "we are learning the language in which God created life. We are gaining ever more awe for the complexity, the beauty, and the wonder of God's most divine and sacred gift."
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Nós temos a sequência!
Genoma deHomo sapiens sapiens
15/02/2001 e 16/02/2001
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Organização do Genoma Humano
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E o sequenciamento do genoma humano ajudou a clarear o que sabemos sobre:
• Números de Genes• Variabilidade em DNA• Padrão de distribuição da variabilidade em
sequência ao longo do genoma humano
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Sequenciamento de DNA
• 1977 -2004 – Evolução e consolidação do método de Sanger
• 2004 - ……. – Plataformas de NGS – Next Generation Sequencing (Na verdade pode ser: “Now Generation Sequencing”)
• Segunda Geração • Terceira Geração
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Sequenciamento de DNADetecção Simultânea de Quatro Cores
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• Sanger • NGS
Shendure, 2008 – Nature Biotechnology
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Human genome at ten: the sequence explosion. Nature, 464: 670-671. 2010.
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Wetterstrand KA. DNA Sequencing Costs: Data from the NHGRI Large-Scale Genome Sequencing Program Available at: www.genome.gov/sequencingcosts. Accessed [08/28/11]
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Número de sequências codificantesGenes
• Década de 90 – 100.000• Artigos Nature e Science 2001 – 35000• Outubro de 2004 - .... – Algo como 25000
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RNAs não codificantes
• 90% do genoma humano é transcrito
• Small ncRNA
• Long ncRNA
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Variações em Sequência
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Padrões de Variabilidade
• Ao final dos anos 90 do século passado a ideia dominante era a de que a variabilidade era distribuída uniformemente ao longo dos genomas
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Desequilíbrio de ligação e variação haplotípica
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Blocos de haplótipos
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Desequilíbrio de ligação x distância
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Estrutura haplotípica do genoma humano
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Mapeamento de Genes no inicio do século XXI
• Doenças/Fenótipos Mendelianos– Mapeamento por ligação
• Doenças/Fenótipos Complexos– Estudos de associação utilizando variações
funcionais em genes candidatos
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• Projeto que se propôs a identificar blocos haplotípicos para as principais populações
HapMap
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TagSNPs
• SNPs encontrados dentro de um bloco haplotípico que genotipados nos fornece a maior parte da divesidade haplotípica da região
• Vantagen– Redução do número de SNPs a serem genotipados– Redução nos $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$
$
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GWAS Genome Wide Association Studies
• Genotipagem de milhares de SNPs utilizando microarranjos da Illumina
• Modelo de Arquitetura Alélica para doenças Complexas – CD/CV – Common Disease/Common Variability
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2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
Published GWA Reports, 2005 – 6/2011To
tal N
umbe
r of P
ublic
ation
s
951
Calendar QuarterThrough 9/30/10 postings
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Published Genome-Wide Associations through 06/2011,1,449 published GWA at p≤5x10-8 for 237 traits
NHGRI GWA Catalogwww.genome.gov/GWAStudies
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Então está tudo resolvido!?
Ops! Calma lá!
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Não está assim tão claro!
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Missing Heritability
• Arquitetura alélica– Alelos raros– Heterogeneidade Alélica– Alelos únicos– Expansão demográfica recente
• Variabilidade estrutural• Epigenética
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Arquitetura Alélica dos Fenótipos Complexos
– Alelos raros– Heterogeneidade Alélica– Alelos únicos– Expansão demográfica recente
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Variabilidade estrutural
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CNVs e doenças complexas
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CNVs somáticas - Mosaicismo• Mosaicismo não é um fenômeno novo em genética humana (boa
revisão em Nature Genetics Reviews, 3:748, 2002), mas novas plataformas de análise genômica tem dado uma nova dimensão ao fenômeno
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CNVs somáticas - Mosaicismo
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CNVs somáticas - Mosaicismo
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Epigenética
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Ambiente e epigenética
Variação fenotípica normal
Modificado de:
?
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Ambiente e Epigenética
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Livros
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Gêmeos MZ são iguais?
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![Page 52: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/52.jpg)
Transmissão epigenética transgeracional transgeracional
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![Page 54: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/55.jpg)
Next Generation Sequencing
• Doenças Complexas
• Doenças Mendelianas
![Page 56: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/56.jpg)
Doenças Mendelianas
• Doenças muito raras não tem número de famílias suficiente para estudos de ligação ou mapeamento por homozigozidade
• Doenças Mendelianas esporádicas por mutações de novo
• Heterogeinidade de loco• Heterogeinidade de fenótipo
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Exoma
• Estima-se que 90% das doenças mendelianas tem como causa variações em exons
• Exoma é o sequenciamento de todos ou quase todos exons em uma amostra
• O primeiro passo é separar os exons do restante do DNA
• Estima-se o exoma humano em 35 a 40 Mb (aproximadamente 1 % do genoma total)
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Captura de Exons
Captura de 180.000 exons codificantesCaptura de 541 exons de micro RNAs
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![Page 61: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: XI Workshop Genética PUC-GO - Rinaldo Pereira](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022060114/55721c9cd8b42a36668b4e43/html5/thumbnails/63.jpg)
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Contatos
https://www.facebook.com/pages/Genética-Prof-Rinaldo-Pereira/173846522641806
http://rinaldogenetica.com
rinaldo.ucb rinaldo_pereira
https://www.facebook.com/pages/Ci%C3%AAncias-Gen%C3%B4micas-UCB-Bras%C3%ADlia/199850806721852