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Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, FRCPDirektor Klinik und Poliklinik für Neurologie

Früh- und Differentialdiagnose sowie Therapieder motorischen und nicht-motorischen Symptome

des Morbus ParkinsonDresden, 17.09.2011


Das Applaus-Zeichen


Zwei Phänotypen histopathologisch gesicherter PSP:

Typ 1: frühzeitige Stürzefrühe kognitive DefiziteOkulomotorikstörungenposturale Instabilität

Typ 2: asymmetrischer BeginnRuhetremorfrühe BradykineseLevodopa-ResponsivitätTyp 2: asymmetrischer BeginnRuhetremorfrühe BradykineseLevodopa-Responsivität

PSP: Zwei mögliche Phänotypen

Richardson – SyndromUngünstigere Prognose

PSP – ParkinsonGünstigere Prognose


Moore et al. (2005)

Genetisches Screening


Figure 3: Age-specific risk of PDRisk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined.

Healy et al. (2008)


Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities.

Braak et al. 2002.

. .

..

Die Braak Stadien


Riechstifte


Individual results of testing

normal borderlinepathological

test not performed

UPDRS II III

TCS SPECT123I-FP-CIT (DaTScan)

Haehner et al. Mov Disord. 2007;22:839-842

TCS bei Patienten mit Hyposmie

UPDRS III

Conversion to IPD

definitiveborderline


Fig. 1. Olfactory function of the total number of 400 PD patients. Results are shown as a composite TDI score (sum of odor threshold, odor discrimination, and odor identification score) adjusted to age-independent criteria of hyposmia (olfactory function in a group of 18–35 year old, healthy subjects, considered to be the standard population in terms of normal olfactory sensitivity).

Hae

hner

A e

t al.

(200

9) P

ark

Rel

Dis

ord

15:4

90-4

94

Haehner, Reichmann et al. 2009

Prävalenz der Hyposmie beim IPS


-Synuclein im ANS des GIT

• Presence of gastric -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.


Ist die Parkinson-Erkrankung eine Infektionserkrankung?


REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)

Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)


Follow-up von Patienten

mit idiopathischem RBD

www.uniklinikum-dresden.deGrosset, Reichmann et al. 2009

Adhärenz beim IPS


Das Rotigotin-Pflaster


Operationen und IPS

I 20.000 IPS Patienten werden pro Jahr operiert

I Diese Patienten müssen perioperativ beweglich bleiben, die bisherige Therapie hat dort Limitationen

I Rotigotin hat einen Nutzungsvorteil

I Es gibt noch sehr wenig Literatur zur perioperativen Situation von IPS Patienten1

1Korczyn, Reichmann et al. J Neural Transm 7;114:219-221

http://images.google.de/imgres?imgurl=http://stuarthughes.blogspot.com/Operation-1.jpg&imgrefurl=http://stuarthughes.blogspot.com/archives/2003_07_01_stuarthughes_archive.html&h=593&w=400&sz=24&hl=de&start=3&tbnid=ywCmJdSDiSYzgM:&tbnh=135&tbnw=91&prev=/images%3Fq%3Doperation%26svnum%3D10%26hl%3Dde%26lr%3D


Ropinirol als “controlled release”-Tablette


Pramipexol als CR-Tablette


RECOVER-Studie - Methodik

Randomisierung

Erhaltungs-phase

Titrations-phase

1-8 Wochen

4 Wochenoptimale Dosisbis zu 16 mg/24 h

bis zu 12 MonateGesamt-behandlungsdauer

Open-Label-Phase

Plazebo n=96

Rotigotin n=191

Open Label (n=84)

2 NächteHospitalisation

Titration 8 Wochen Plazebo

Titration 8 Wochen

2 NächteHospitalisation

n=80

n=166n=61

n=23

Rotigotin 2-16 mg/24h

Vorbehandlungs-phase4 Wochen

J Mov Disord 2010 (im Druck)

n= 287


RECOVER-Studie - Wirksamkeit

Nicht-motorische Symptome insgesamt (PDNMS; Parkinson’s Disease Non-Motor Symptoms Scale)

Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)

Rotigotin n=172

Ände

rung

en im

PDN

MS

(FAS

/LOC

F)

Plazebon=86

-3,9

-10,3

-12-10-8-6-4-20

(± 25,5)

(± 21,5)

Behandlungsdifferenz -6,65(LS-Mean); p=0,0148


Schlafstörungen bei M.ParkinsonPrimäre Zielkriterien

Krankheitsspezif.motorischeStörungen:

TremorAkinese

off-DystonieUPDRS III Respiratorische

Störungen

REM-Schlaf-Störungen

(RBD)“Non-motor-Offs“

Wirkung der dopaminergen Therapie auf die Schlafstruktur

PLMSRLS

Fragment. Myclonus

Aperiodische Bewegungen

Einschlafstörungen

Früherwachen

Durchschlaf-störungen

Subjektiv:„schlechter Schlaf“

(PDSS-2)

Psychiatrische Sympt.•Depression•Hallucinationen•Psychose


27

16Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136UCB data on file


Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2)

-8-7-6-5-4-3-2-10

VerbesserungÄ

nder

unge

n im

UP

DR

S II

I b

zw. P

DS

S-2

(FA

S/L

OC

F)

UPDRS III PDSS-2

7,0

1,9

3,9

5,9

(± 7,3)

(± 7,6)

(± 8,2)

(± 7,6)

-3,55 (LS-Mean)p=0,0002

-4,26 (LS-Mean)p<0,0001

Behandlungsdifferenz (Behandlungsende vs. Baseline)

Rotigotin (n=191)Plazebo (n=96)



Depression (BDI-II)

Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)UCB data on file

-0,8

-2,7

-4

-3

-2

-1

0

Ände

rung

en im

BDI

-II(F

AS/L

OCF)

Plazebon=89

Rotigotin n=177

(± 7,6)

(± 5,7)




Schmerz (Likert-Skala)


Ände

rung

en d

es S

chm

erz-

Scor

es

(FAS

/LOC

F)

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0Plazebo

n=88 Rotigotin

n=178

-0,3-1,0(± 2,2)

(± 2,2)




Lebensqualität (PDQ-8)

Plazebon=89

Rotigotin n=176

Ände

rung

en im

PDQ

-8(F

AS/L

OCF)

-6,9

-8-7-6-5-4-3-2-10

(± 13,7)

(± 11,9)

-1,2




RECOVER-Studie - Verträglichkeit

J Mov Disord 2010 (im Druck)

Plazebon=96

Rotigotinn=191

Reaktionen an der Applikations-/ Instillationsstelle 4% 15%

Übelkeit 9% 22%

Schwindel 6% 11%

Kopfschmerz 5% 7%

Dyskinesie 4% 8%


RECOVER-Studie - Zusammenfassung

Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136

Verbesserungen der morgendlichen Motorik (UPDRS III) und der Schlafqualität (PDSS-2)

Verbesserungen der nicht-motorischen Symptome (Gesamtscore; PDNMS)

Verbesserungen der weiteren nicht-motorischen Symptome:Stimmung/Kognition (BDI-II)Schmerz (Likert-Skala)Lebensqualität (PDQ-8)

Die durchschnittliche „Dose of Longest Duration“ von Rotigotin betrug 10,8 mg/24 h (FAS).

Rotigotin wurde generell gut vertragen.


RECOVER-Studie – praktische Auswirkungen

PD-Patienten mit ausgeprägten morgendlichen motorischen Problemen erhalten Rotigotin-Pflaster als einzigen Dopaminagonist

Nächtliche Akinesen können wesentlich verbessert werden: dadurch subjektiver Schlaf verbessert und nächtliche Unterbrechungen reduziert für Patient und Pflegende/Partner

Cave: nächtliche Halluzinationen, Verwirrtheit (Dosisreduktion oder Absetzen: Vorteil ist die kurze Halbwertszeit) (Mittlere Dosis:10mg)

Cave: Hauptnebenwirkung: Hautunverträglichkeit

Tip: Verbesserung der Adhärenz durch 2.Pflaster/Folie (bei Bewegung, Hautfalten, Duschen etc.)


Frühphase – kritische Zeit für die Krankheitsprogression

Klinische und Bildgebungsdaten zeigen beide, dass die Frühphase nach der Diagnose kritisch bzgl. der Krankheitsprogression ist und eine Chance zur Krankheitsmodifikation eröffnen

Study Drug UPDRS /year

DATATOP1 Selegiline 12

ROADS2 Lazabemide 8

QE23 CoQ10 9

TEMPO4 Rasagiline 8.2

ELLDOPA5 L-DOPA 10.6

TCH3466 TCH346 7.6

1Shoulson et al. Ann Neurol 2002;51:604-6122Parkinson Study Group, Ann Neurol 1996;40:99-1073Shults et al. Arch Neurol 2002;59:1541-15504Parkinson Study Group, Arch Neurol 2002;59:1937-19435Fahn et al. N Engl J Med 2004;351:2498-25086Olanow et al. Lancet Neurol. 2006;5:1013-1020

www.uniklinikum-dresden.deParkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561–566

Primäre Analyse: 371 Patienten

-2

-1

1

2

3

4

UP

DR

S Ä

nder

ung

Rasagilin 1 mg

Rasagilin 2 mg

Delayed Onset

Woche

*

**

014 20 5284 4226 32

**p=0.01

Ver

schl

echt

erun

gV

erbe

sser

ung

Hinweis für Neuroprotektion?

*p=0.05


Frühe vs verzögerte Rasagilin- Behandlung im Langzeitverlauf

ITT Population (n=404)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6

mitt

lere

% V

erän

deru

ng d

es U

PD

RS

-Ges

amts

core

s

Verzögerter StartFrüher Start

*****

*

**

*

*p<0.05***p<0.001

(n=404) (n=324) (n=272) (n=237) (n=206) (n=164) Jahre

Hauser et al. Poster ICPD, 2005

TEMPO Studie


Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups.The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.


Spätkomplikationen bei IPS

Depression

Dyskinesien

Motorisch

Doparesistente

Symptome

Psychisch

Autonom

Intestinal

Demenz

Genito-urethral

ExogenePsychose

Orthostatische

HypotensionFluktuationenThermoregu-

lationsstörung

Komplikationen


Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331)

alle drei Symptome

6,09 %keine

neuropsych.Symptome

36,44 %

Demenz14,94%

Depression17,81%

Depression u.Psychose

2,63 %

Demenz u.Depression

10,82 %

Demenz u.Psychose

9,02 %

Psychose2,25%

Wittchen et al. 2006

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Therapiebeginn sollte früh einsetzenDe novo Patienten sollten einen DA erhaltenDe novo Patienten sollten wohl auch Rasagilin erhaltenDA sollten eine lange Wirksamkeit aufweisenLang-wirksame DA garantieren eine geringe Dyskinesie-Rate,wenig morgendliche Dyskinesie und guten SchlafDA scheinen auch gegen nicht-motorische Symptome wirksamzu sein

Zusammenfassung

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