Workshop 2 Spanish FDA Requirements

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Session 1:Introduction to FDA Audits

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In this Session

• Introduction to the US FDA

• Reasons for an FDA audit

• Kinds of FDA audits: GCP, GMP, GLP, etc

• Introduction to FDA auditors

S i l id ti f US dit b

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• Special considerations for non‐US audits by FDA

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What is FDA? (1) A US federal agency

– Regulates manufacture and marketing of drugs, biologics, medical devices, dietary supplements, cosmetics, herbals, combination products, veterinary drugs, tobacco products

– Works with USDA to regulate food and water


FDA: agencia federal en EEUU a cargo de regular la manufactura y el mercadeo de medicamentos, productos biológicos, dispositivos médicos, suplementos dietéticos, cosméticos, productos a base de hierbas, productos de combinación, medicamentos para uso veterinario, productos a base de tabaco, etc. Regula la calidad de los alimentos y el agua junto con el Departamento de Agricultura

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What is FDA? (2) More than15,000 employees

– Mostly in the Washington DC area

– PhDs, MDs, Pharmacists, Lawyers, MBAs, and similar degrees

– Most diverse in terms of background of employees

Headquarter in Maryland

– Offices in most US states


– Offices in most US states

– 6 International office covering most of the World

La FDA cuenta con más de 15.000 empleados situados en EEUU y alrededor del mundo. Cuenta con una diversa gama de profesionales (científicos, farmaceutas, abogados, etc.)

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FDA Organization (1) About 10 “Offices” and “Centers”

• Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

• Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)

• Center for Devices and Radiological Health (CDRH)

• Center for Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN)

• Center for Veterinary Medicine (CVM)

• Center for Tobacco Products (CTP)


• Center for Tobacco Products (CTP)

La FDA se compone de 10 oficinas y centros:

• Centro para la evaluación e investigación de medicamentos

• Centro para la evaluación e investigación de productos biológicos

• Otros

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FDA Organization (2) Two level organization structure

– Level 1: Type of product: drug, biologic, device, etc

– Level 2: Disease pursued: cancer, cardio‐renal, allergy, etc

– Each level supported by common offices: Quality, Statistics, pharmacology, advertisement, legal, audit (investigations)

Overall more than 100 Divisions or departmentsEach application has to work with a specific Division


– Each application has to work with a specific Division

– Very hierarchical; companies need to follow the process

La FDA se organiza en 2 niveles de acuerdo al tipo de producto o condición a tratar. Cada nivel cuenta con el apoyo de divisiones comunes, tales como: calidad, estadística, farmacología, etc. Este es un sistema altamente jerárquico

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US Drug Market About >50% of global revenues

– Prescription drugs: Innovator and generic

– Dietary supplements, medical foods: rising sectors

Acceptability of products manufactured anywhere in the world– About 20% of Innovator and >80% of generic drugs are imported into the US


imported into the US

Strict control by FDA on imports– Extensive paperwork: registrations

– Audits: Pre‐ and post‐market approval

Mas del 50% de las ganancias globales se generan en el mercado de EEUU. La mayoría de medicinas genéricas producidas en otros países son aceptadas en EEUU. La FDA mantiene un estricto control sobre materiales importados

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US Regulations Versus ROW Increased harmonization of rules

– ICH guidance

– PIC/S signatory

– Information sharing with other regulators

Global standards with US customization– Application‐specific “self” review

Frequently come to different conclusions than ROW


– Frequently come to different conclusions than ROW

A comparación con el resto del mundo, el sistema regulatorio en EEUU se encuentra en mayor armonía con otras convenciones internacionales

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So you have a Product that you Want to Sell in the US

Multi‐dimensional strategy– Product classification

– Review of available information, e.g., marketing history, label, claims, etc

– FDA consultation and review of regulatory options

– Standardization of manufacturing processes


– Testing – clinical/non‐clinical, if required

El promover un producto en el mercado Americano requiere una estrategia multidimensional (clasificación, evaluación del historial, comunicación con la FDA, planificación, normalización del proceso de manufactura y evaluación clínica o preclínica

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Manufacturer’s Responsibilities Comply with applicable regulations

Provide FDA with documentation to support claims

Let FDA know about all accidents

Be available to be audited by FDA

Respond to all audit findings and FDA’s actions


Es responsabilidad del proveedor acatar las normas de manufactura, brindar documentos relevantes a la FDA, reportar accidentes, estar dispuesto a recibir auditoría y dar respuesta apropiada a los veredictos y acciones de la FDA

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Where to Find FDA’s Rules? Code of Federal Regulations

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm

Product specific guidance documents

FDA’s web‐site

Los parámetros que rigen la FDA se encuentran en el código de


Los parámetros que rigen la FDA se encuentran en el código de regulación federal, en guías especificas para cada tipo de producto y en el sitio web de la FDA

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Special Rules for non‐US Companies Need a “Authorized US agent” for FDA communications

– Primary contact for all applications with FDA

– Responsible for custom clearance and applicable permits

– Legal representative to FDA for all decisions

Compliance with local rules additional to FDA rules

– Must be legal entity in the country of operation


ust be ega e t ty t e cou t y o ope at o

– Must follow international standards of quality and transparency

Las compañías extranjeras requieren un agente autorizado que les represente ante la FDA. Este será el contacto primario y representante legal ante la agencia. La compañía debe ser una entidad legal en el país donde opera y debe mantener estándares internacionales de calidad y transparencia

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Some Definitions (1) Drug: Chemical entity – synthetic or purified

Biologic: recombinant proteins, antibodies, cell‐culture products

Device: Does not get consumed for biological action

Combination product: two or more of the above

Cosmetic: Topical non‐pharmaceutical application

Dietary supplement: General health benefit


Medical Food: Specific disease‐related dietary supplement• Medicamento: entidad química – sintética o purificada

• Producto biológico: proteínas recombinantes, anticuerpos, productos derivados de cultivo celular

• Dispositivo: no requiere ser consumido para ejecutar acción biológica

• Producto de combinación: dos o más de los ya descritos

• Cosmético: de uso tópico y sin fines farmacéuticos

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Some Definitions (2) GCP: Rules for conduct of all clinical trials

GLP: Rules for all testing labs

GMP: Rules for manufacture of all products

GACP: Good Agricultural and Collection Practices: Herbal products

GDP, GRP, … GXP

(When FDA audits, it will cite the specific rules for findings)


• GCP: parámetros que rigen la conducta de todo ensayo clínico

• GLP: parámetros para todo laboratorio de pruebas

• GMP: parámetros para la manufactura de todo producto

• GACP: buenas practicas de agricultura y recolección – productos a base de hierbas

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Kinds of Applications with FDA Drugs/CDER

IND: Investigation New Drug Application

NDA: New Drug Application

ANDA: Abbreviated New Drug Application

DMF: Drug Master file

Biological Products/CBER

IND: Investigation New Drug Application


BLA: Biologics License Application

BMF: Biologic Master File

Medical Devices/CDRH

IDE: Investigational Device Exemption

PMA: Pre‐Market Application

510(k): Pre‐Market Notification

DMF: Device Master File

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Introduction to FDA Audits


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Audit is an Important FDA Function Before making the final decision for all applications, FDA must certify accuracy of the content of the application

When there is an accident (injury, quality or fraud), FDA must investigate before action

FDA makes the rules so it is best party to verify them


Antes de dar un veredicto, la FDA debe cerciorarse de la veracidad del contenido de cualquier aplicación. Cuando ocurre un accidente, la FDA debe investigar antes de tomar acción. La FDA crea las normas; por ende, a ellos les corresponde verificar dichas normas

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FDA is responsible for assuring that the products it approves are safe for people: developed, manufactured, reported and distributed appropriately

FDA decides based on internal criteria who to audit

FDA decides when to audit and how.

It’s the Law for US Market


La FDA es responsable por cerciorarse de que los productos que aprueba son seguros para el uso humano (desarrollados, fabricados, verificados y distribuidos de manera apropiada). La FDA decide a quién audita basándose en criterios internos. También decide cuando y cómo audita.

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FDA Inspection: An Intimidating Thought

• Are we in trouble?• What did we do?• Oops!

• Are we ready?


Don’t Panic! Prepare.

• How to prepare?

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Common Criteria to be Selected by FDA to Audit (1)

Prior to final decision on a marketing approval application such as NDA/PMA

– Clinical sites and vendors (random or high priority)

– Manufacturer (always)

Prior to grant of import license for DS or Food (!)


Prior to grant of import license for DS or Food (!)

Hay auditorías antes de un veredicto relacionado a una aplicación para mercadeo (NDA/PMA). Centros clínicos y proveedores se auditan al azar o en caso de alta prioridad. El fabricante se audita siempre. También se audita antes de otorgar una licencia para importar substancias medicinales o alimentos.

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If the application involves a high risk product

– Used in vulnerable population (very sick, children, pregnant)

– Used in large populations

– New technology, unknown mechanism, etc.


Criterios al ser seleccionado para auditoría:

Si la aplicación tiene que ver con un producto riesgoso (para ser usado en pacientes vulnerables, en gran parte de la población o si se trata de una nueva tecnología o un mecanismo desconocido)

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If the application a high risk process

– Complaints, safety concerns, recalls

– Special testing processes, e.g., genetic diagnostic

– Inadequate documentation (SOPs, reports, records, etc)


Criterios al ser seleccionado para auditoría:

Si la aplicación tiene que ver con procedimiento de alto riesgo (quejas, riesgos de seguridad, retiro de productos del mercado, procesos especiales de evaluación, mal manejo de documentos)

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Can you Refuse an FDA Audit? No, you cannot refuse an FDA audit; refusal of an FDA request for audit is illegal in the US

– Indicates non‐compliance with US regulations

– Could lead to suspension of import license

– Repeated refusal may put the company on import black‐list

– Punitive actions against the company’s US operations


No es posible reusar una auditoria de la FDA; dicha acción es ilegal en los EEUU y puede resultar en suspensión de licencia para importación; de reusarse repetidamente, la compañía puede ser vetada y recibir acción penal

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Can you Avoid an FDA Audit? Yes, by eliminating red‐flag issues

– FDA cannot audit every single facility so they look for issues• Evidence of inadequate documentation

• Evidence of sloppiness, carelessness, training deficiency

• Complaints, recalls, adverse publicity

Es posible evitar auditorias al eliminar problemas potenciales La


Es posible evitar auditorias al eliminar problemas potenciales. La FDA ejerce auditorias cuando existen sospechas de documentación inadecuada, mediocridad, descuido, falta de entrenamiento, quejas, publicidad negativa, etc.

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FDA Does Not Audit Several Facilities Many facilities, particularly those in non‐US locations are not audited by FDA if they

– Maintain high level of compliance

– Keep up to date with documentation

– Are proactive to provide FDA all requested information

– Maintain good communication with FDA


Existe la tendencia a no auditar fuera de los EEUU cuando se mantiene un alto nivel de conformidad con las normas, documentación actualizada, cuando se brinda a la FDA toda información requerida y cuando se mantiene una buena comunicación con la agencia

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How Frequent are FDA Audits?

•GMP audits are most frequent: At least once every two years for all manufacturing facilities

•GCP inspections when needed, but not more than once every 3 years

•GLP and IRB inspections, less than 5% of total audits

L dit í á f t l i GMP (


Las auditorías más frecuentes se relacionan con GMP (por lo menos cada 2 años para todos los proveedores). Auditorias relacionadas con GCP ocurren en promedio cada 3 años. Inspecciones relacionadas a GLP o IRB constituyen menos del 5% de todas las auditorías

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Who are the FDA auditors? Enforcement arm of the FDA:

– Office of Compliance, Division of Scientific Investigations• The Bioresearch Monitoring (BIMO) program for GCP audits

– About 1000 auditors (PhD, MS, Pharmacists)

– Either work for FDA head‐quarters (Washington DC area) or regional offices

T i d i FDA diti l


Trained in FDA auditing manual

La imposición de auditorias es responsabilidad de la Oficina de Conformidad, División de Investigaciones Científicas. La FDA cuenta con alrededor de 1.000 auditores tanto en su sede en Washington como en oficinas regionales

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Selection of FDA Auditors For a Site Located closest to the site

– Regional auditors (e.g., the auditors in Argentina mostly come from the FDA Offices located in Costa Rica, Chile, and Mexico)

– May have invites from the Headquarters (for high risk sites)

– Experienced in the operations being reviewed

Native language conversants


– Native language conversants

Selección de auditores: por lo general, se selecciona un auditor cercano al sitio bajo auditoría. El auditor tal vez sea acompañado por invitados de la sede en Washington en casos de alto riesgo. Cada auditor tiene experiencia en las operaciones relevantes a la auditoría y habla el lenguaje de la región

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Session 2:Scope of an FDA Audit:

What can FDA see?


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In this Session

• What can FDA audit?

• Documentations required for all FDA‐regulated companies

• Preparing for an FDA audit

• Mock audits, interview strategies, and trouble‐h i


shooting

Requisitos para compañías reguladas por la FDA, preparación para una auditoría, simulacro de auditoría, estrategias para entrevista y solución de problemas

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Understanding FDA’s Perspective of an Audit?

An organization must be aware and compliant of all applicable regulations

– Ignorance is not an acceptable excuse

– There is no flexibility on non‐compliance

Review of documents should allow reconstruction of


Review of documents should allow reconstruction of tasks performed

Cada organización debe estar al tanto de las normas aplicables. La ignorancia no es excusable. No hay flexibilidad en cuanto a la falta de conformidad normativa. Los documentos deben ser creados de tal manera que todo lo que se lleva a cabo en la compañía pueda ser corroborado y reconstruido

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FDA Perspective Look at interrelationship and interaction between the:

‐ Qualifications & Training

‐ Adhering to Protocols and Procedures

‐ Authority and Reporting Mechanisms

‐ Communications

De su perspectiva la FDA se fija en la relación e interacción entre


De su perspectiva, la FDA se fija en la relación e interacción entre:

• Credenciales y nivel de entrenamiento

• Seguimiento de protocolos y procedimientos

• Autoridad y mecanismos de reporte

• Comunicación

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FDA’s Expectation from an Audit? Responsible party’s transparency to review

Completeness of responses

Acceptance of findings: FDA has the final say

Timely response to suggestions


La FDA está a la expectativa de transparencia, respuestas completas, aceptación de veredictos y respuesta oportuna a sus sugerencias

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Key Regulations Good Laboratory Practices: 21 CFR 58

Good Clinical Practices: 21 CFR 312 and ICH E6

Good Manufacturing Practices: 21 CFR 211, 21 CFR 820

Good manufacturing Practices for food and dietary supplements: 21 CFR 110 and 111

Compliance Program Guidance Manual


Compliance Program Guidance Manual

http://www.fda.gov/ora/ftparea/compliance/48_811.pdf

Aquí aparecen los sitios donde se pueden encontrar las principales normas que rigen la conducta de la FDA

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FDA Enforcement Policy Compliance is customized based on science and logic Industry is constantly monitored Industry is given opportunity to correct violations and expected to prevent from repeating

Enforcement response is proportional to the severity of violation

No tolerance for fraud, intentional violation or gross


No tolerance for fraud, intentional violation or gross negligence

El nivel de conformidad se basa en ciencia y lógica. La industria es monitoreada constantemente y tiene la oportunidad de corregir violaciones; hay una expectativa de prevención para evitar repetir violaciones. La imposición de penalidades es proporcional a la seriedad de la violación. No hay tolerancia alguna para con el fraude, las violaciones intencionales o la negligencia severa

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What constitutes Misconduct? Falsification of data includes creating, altering, recording, or omitting data in such a way that the data do not represent what actually occurred.

Safety risk, reliability of data

La falsificación de datos comprende crear, alterar, registrar u


p , , gomitir información al punto de no representar propiamente lo ocurrido. Los riesgos de seguridad y poca confiabilidad en los datos constituyen mala conducta

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What could become Misconduct? Bad documentation practices

Oversights and ignorance of rules due to lack of training

If it is not written, it wasn’t done.If it is written and not done, it is fraud


Tanto documentación inapropiada como inadvertencia e ignorancia por falta de entrenamiento pueden resultar en mala conducta

Si no está escrito, no se hizo. Si está escrito y no se hizo, entonces es fraude

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The Misconduct Scale Innocent Ignorance

– Lack of knowledge of regulations– Incomplete or incorrect CRF– Non‐preserving source documents

Surprising Sloppiness– In‐attention to detail– Lack of supervisionProtocol “shortcuts”


– Protocol shortcuts

Malicious Malfeasance– Deliberate falsification of data (Fraud)

Escala de mala conducta:Ignorancia inocente < dejadez sorprendente < delincuencia maliciosa

(falta de conocimiento) (falta de atención) (falsificación deliberada)

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Audits are Always Application Specific Audits are always because of an application or product

– FDA oversight is over products it approves, process oversight is in‐direct

– Processes leading to no viable application might never get audited., e.g., R&D is not directly audited

All audits focus on documents and facility tours


Cada auditoría es especifica a una aplicación o producto. La FDA vigila productos los cuales ha aprobado. Los procesos son vigilados indirectamente. Un proceso que no resulte en una aplicación viable, quizá nunca sea auditado

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Demonstration of Compliance (1) Site Organization and Personnel

– Qualified personnel

– Training, safety, management

– Quality Assurance

– Distribution of responsibilities

Personal calificado entrenamientos seguridad administración


Personal calificado, entrenamientos, seguridad, administración, control de calidad y delegación de responsabilidades son parámetros que demuestran conformidad normativa

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Demonstration of Compliance (2) Adequately‐designed Facilities

– Equipments and procedures

– Documentation and training (SOPs, manuals, etc)

– Site management

– Access control

Safety procedures: Personnel and environmental


Record retention and storage policies

Otros indicios de conformidad normativa son:

Diseño adecuado (equipos, procesos, documentación, administración, control de acceso), procedimientos de seguridad (del personal y del ambiente) y pólizas para la retención de registros

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What is Subject to FDA Audit?Everything record related to:

Laboratory processes (GLP)

Clinical process (GCP)

– Sites, investigators, vendors

Manufacturing processes (GMP)


Safety Reporting processes (GRP)

Todo lo relacionado a procesos de laboratorio, procesos clínicos (centros, investigadores, proveedores), procesos de manufactura y reportes de seguridad está sujeto a auditoría

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Can FDA See Everything??NO!

Sales, pricing and other financial data

Internal audit results and supplier audit reports

Management Review meeting minutes

Confidential personnel information (other than training)

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g)

Toda información relacionada a ventas, precios, finanzas, auditorias internas y de proveedores, evaluaciones administrativas e información confidencial del personal es privada y no puede ser accedida por la FDA

Sponsor Audits (QA) Vs FDA Audit Sponsor Audits:

– Not required under the law.

– But essential. Without audit there is no way to know if the system is working.

– Sponsors conduct these to train and prepare the sites for future FDA audits


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Las auditorías internas no son requeridas por ley. Sin embargo, son esenciales para corroborar que el sistema de trabajo es viable. Dichas auditorías se llevan a cabo con fines de entrenamiento y preparación

Common Process Across All Audits(GCP, GMP, GLP, GxP) (1)

Similar process and logistics

– Compliance with current regulations

–Data/information integrity (documentation)

– Personnel and facilities


Independientemente del tipo de auditoría, el proceso es el mismo: conformidad normativa, integridad de datos, personal e instalaciones

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Common Process Across All Audits(GCP, GMP, GLP, GxP) (2)

Similar actions

– 483s

–Warning letter and other punitive actions

Similarly trained investigators

– Educational background of investigators


Educational background of investigators

– Experienced in your kind of operations

Todo tipo de auditoría comprende acciones similares (forma 483, carta de advertencia y otras acciones penales)

Del mismo modo, todo auditor ha recibido el mismo entrenamiento (antecedente educacional y experiencia)

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Documents Required for an Audit SOPs: Number 1 reason for audit failure

Organizational charts

Personnel training files

Product specific records: batch records, patient files, etc

CAPA reports, QA reports, and validation reports

Additi l d t d d b i


Additional documents on an as needed basis

Deficiencias en procedimientos operativos estándar (SOPs) son la mayor razón de falla en auditorías. Otros documentos evaluados durante una auditoría incluyen: tablas organizacionales, archivos de entrenamiento del personal, registros pertinentes al producto, reportes (CAPA, calidad, validación), etc.

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Pre‐Announced FDA AuditsAt least 1‐2 weeks notice, mostly 4+ weeks notice for non‐US

Inform about agendaUsually 1‐3 inspectors Low‐key affairs

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Aviso de auditoría: 1‐2 semanas de aviso por lo menos; 4 semanas o más a centros fuera de los EEUU. Los auditores (1‐3 inspectores) informarán la agenda; asuntos de menor importancia por lo general

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Surprise Audits For cause audits

– May be no notice, inspectors just show up– Cause for audit notified, clear agenda may or may not– Usually 1‐3 inspectors, may be accompanied by law enforcement

– Usually high‐profile, intrusive and inconvenient– Very rare for non‐US sites

A di í ífi l h i S ifi d

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Auditorías por causa específica: tal vez no haya aviso. Se notifica de la causa de la auditoría pero quizá no se revela la agenda. 1 a 3 inspectores generalmente, tal vez acompañados por las autoridades. Este tipo de auditoría usualmente ocurre por asuntos serios, es altamente inconveniente y rara vez ocurre en centros fuera de los EEUU

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Preparing for the Inspection

FDA Inspection SOP

‐ Develop a procedure to identify how to handle an inspection before FDA arrives

‐ Review FDA’s training manual

‐ Train Personnel

‐ Rehearse


Es importante desarrollar un procedimiento que describa el manejo de una inspección antes de que ocurra. Puntos a seguir: repasar el manual de entrenamiento de la FDA, entrenar al personal y practicar

Preparing for the Inspection FDA auditors can take pictures, videos.

FDA auditors are allowed to interview personnel

FDA auditors can take samples of products, etc

FDA auditors can stay as long as they need

Los auditores pueden tomar fotos y grabar videos, entrevistar al


Los auditores pueden tomar fotos y grabar videos, entrevistar al personal, tomar muestras de los productos y quedarse en las instalaciones por cuanto tiempo les parezca necesario

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Preparing for the Inspection Identify inspection team members (and back‐ups) and define their roles and responsibilities‐ Receptionist

‐ Escorts/Coordinator

‐ Scribes/Note takers

‐ Subject Matter Experts

‐ Employees at large


Employees at large

Develop a strategy to manage the inspection from first arrival of the investigator until the closeout meeting

Identifique los miembros del equipo (y relevos) a cargo de la inspección y defina sus tareas y responsabilidades (recepcionista, coordinador, escribas, expertos y empleados en general). Es necesario desarrollar una estrategia que abarque la inspección desde la llegada del auditor hasta la última reunión

Preparing for the Inspection Notify all relevant parties and personnel subject to audit

Have available– An adequate workroom reserved for the duration of the inspection

– person(s) knowledgeable about the study

– All study documents and documentation showing


responsibilities and training for all study personnel

Tener en cuenta: notificar a todo el personal sujeto a auditoría y tener disponible una sala de trabajo apropiada durante la inspección, personas con conocimientos sobre el estudio y documentos que describan responsabilidades y entrenamiento recibido por el personal

Before FDA visits Make a Plan

Do a thorough self‐check of documentation

– Organize and clean‐up

– Study document and process review

– All internal audit findings (QC and QA issues)


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Antes de la inspección: diseñar un plan y revisar meticulosamente toda documentación – organizar, repasar y estar al tanto de asuntos internos

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Before FDA visits Prepare staff

– Mock interviews• Two questions and a request:

– What do you do?

– How do you do the work?

– Show me

– Assign responsibilities for interacting


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Trouble‐shoot

– Identified issues and their potential resolution

Prepare a su personal simulando entrevistas y asignando responsabilidades

Identifique problemas potenciales y posibles soluciones


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Session 3:Logistics of an FDA AuditPlanning What You Need


Planning What You Need

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In this Session

• Initial contact by FDA: written, phone, fax, email

• Scheduling issues for FDA audits

• Process of an FDA audit

• Dos and Don'ts of an FDA audit


• Dos and Don ts of an FDA audit

Contacto inicial con la FDA, conflictos al programar auditoría, el proceso de una auditoría, que hacer (y que no hacer) durante una auditoría

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So, FDA contacted you… FDA auditor will contact the contact person on its files

– The person who signs all documents

– Mostly first contact the US agent if the agent is listed as the primary contact

– Mostly by phone and follow‐up with letter (fax or mail)


El auditor de la FDA contactará a la persona en sus archivos: persona a cargo de firmar documentos o agente en los EEUU si este aparece como contacto primario. Por lo general, el primer contacto ocurre por teléfono y es seguido por una carta o fax

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Scheduling an Audit For announced audits, it is ok to ask for a different date, if reasonable reason

– Key people unavailable due to previous schedules

– Company closed due to holiday or other reasons

Not unreasonable delay in dates

– A few days or weeks


– Not more than once

Es permisible solicitar una fecha diferente para una auditoría avisada, siempre y cuando existan razones válidas (personal importante no disponible o compañía cerrada durante un día festivo). Es razonable aplazar una auditoría por unos cuantos días o semanas y solo una vez

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Its ok to Prep FDA knows you are going to prepare

– Thorough review of documents

– Clean‐up of documents

– Notes to files for changes

Its ok to get help

– Mock audits by external auditors


La FDA sabe que usted se va a preparar (revisión y organización de documentos y notas de archivo debido a cambios)

Es permisible buscar ayuda (simulacros de auditoría a cargo de auditores externos)

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The FDA Investigator is here!


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FDA Inspection: Logistics1. The inspector announces himself to reception

2. Introductions and orientation

3. Opening interview, Presentation of FDA 482

4. Review of documents, interviews, tour of facility

5. Closing interview, Presentation of FDA 483


• El inspector se anuncia en la recepción

• Presentaciones y orientación

• Primera entrevista y presentación de forma 482

• Revisión de documentos, entrevistas, visita a las instalaciones

• Entrevista de salida y presentación de forma 483

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FDA Inspection: Dos and Don’ts (1) Access should be controlled

1. Wait in reception area

2. QA/Regulatory personnel escort to designated area

3. Check credentials, never try to copy (its illegal)

4. Always escort to all the areas of the company that he/she wants to visit/examine


5. Personnel access to be controlled and recorded

• Mantenga control sobre el acceso

• Invite al auditor a esperar en el área de la recepción

• El personal de asuntos regulatorios debe escoltar al área designada

• Revise las credenciales (no trate de copiarlas – esto es ilegal)

• Siempre escolte al auditor a todas las áreas que desee visitar

• El acceso del personal debe ser controlado y registrado

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FDA Inspection: Dos and Don’ts (2) Make readily accessible: All documents requested

– SOPs, manuals

– Study documentation

– Raw data access (Labs)

– Training files


Asegúrese de tener acceso a todos los documentos requeridos (procedimientos, manuales, estudios, datos, archivos de entrenamiento)

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FDA Inspection: Dos and Don’ts (3) Make readily accessible: Facilities

– Labs and Clinics

– Manufacturing areas

– Equipment suites

Be available, make senior management aware of progress


p g

Asegurese de que haya acceso a las instalaciones (laboratorios, centros clínicos, áreas de manufactura, salas de equipos)

Esté a disposición y mantenga a los administradores al tanto del progreso de la auditoría

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FDA Inspection: Dos and Don’ts (4) Take good notes, everything is being recorded

Keep everyone calm– People get nervous and defensive

– Train people to only say what they know, not what they believe

– Never make unsubstantiated comments

– If you don’t know, say so, don’t make up!


If you don t know, say so, don t make up!

Good hospitality and personable people make the process flow well

Tome notas y mantenga registros

Mantenga la calma

El ser hospitalario y amable ayuda a que el proceso fluya bien

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Don’ts of an FDA Audit Go on vacation when FDA comes

Be defensive or argumentative

If you don’t agree, we will get a chance to rebut

Don’t offer food or gifts

• No salga de vacaciones al tiempo de la auditoría


• No salga de vacaciones al tiempo de la auditoría

• No se muestre defensivo ni argumente (si usted está en desacuerdo, tendrá la oportunidad de refutar)

• No ofrezca alimentos u obsequios

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FDA Inspection: Final Minutes Exit interview

– Summarize findings

– Give an opportunity to clear any misimpressions

– Document discussions

Senior management must be available for this meeting– Auditor can only give the FDA 483 to senior managers


y g g

– Need person of authority to make agreements

• Entrevista de salida• Haga un sumario de conclusiones

• Clarifique posibles misconcepciones

• Documente discusiones

• Administradores deben estar presentes (solo ellos reciben 483 y hacen acuerdos)

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Inspection Close‐Out

FDA Inspector has two options– No findings (Pat yourselves on the back!!)

– Findings (FDA 483)• Nobody’s perfect, don’t get shocked

• Don’t argue or get defensive

• Respond in writing at a later date

• FDA 483 and your response becomes public information


y p p

El auditor tiene 2 opciones:

• No hallazgos

• Hallazgos (forma 483)No se sorprenda de haber hallazgos; no se muestre defensivo ni

argumente; responda por escrito; su respuesta junto con la forma 483 se harán información pública

70


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Session 4:Follow‐UP to an FDA Audit:

Responding to Findings


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FDA 483: The Dreaded Form Almost 80% of first time FDA audits lead to FDA 483

FDA 483 is a form which lists all the findings at the end of an audit– Clarifications were not satisfactory

– Disputes between auditors and company personnel

– All findings, major, moderate or minor


Casi el 80% de auditorías realizadas por primera vez resultan en hallazgos. La forma 483 lista dichos hallazgos, los cuales incluyen: respuestas no satisfactorias, disputas entre auditores y personal de la compañía, otros hallazgos de mayor o menor importancia

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Number of FDA 483 Issued


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Number of FDA 483 Issued


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1. Inadequate SOPs for QC processes

2. Release of Out‐of‐Specification product

3. Inadequate SOPs for process control

4. QC Lab methods not scientifically validated

5. Inadequate cleaning and equipment maintenance

6. Contamination control ineffective

7 I d t l t ti

Top Audit Findings: GMP


7. Inadequate release testing

• Procedimientos o controles inadecuados

• Productos no conforme a especificaciones

• Controles y métodos no validados científicamente

• Limpieza y mantenimiento de equipos inadecuados

• Control de contaminación no efectivo

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Top Audit Findings (GCP)1. Documentation issues: Inadequate SOPs, Poor records

2. Safety Reporting violations

3. Inadequate training records

4. Violations of site procedures (SOPs, training, etc)

5. Protocol violations, e.g., Inclusion/exclusion criteria violations

6. Procedural violations: Study processes inadequately followed


• Problemas de documentación: procedimientos y registros inadecuados

• Violaciones en reportes de seguridad

• Registros de entrenamiento inadecuados

• Violaciones de procedimientos en centros: SOPs, entrenamientos, etc.

• Violaciones protocolarias

• Violaciones de procedimiento: seguimiento inadecuado de estudios

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Responding to Audit Findings Informal comments made by auditor during audit offer perspectives– All suggestions should be recorded

– Follow‐up discussions to acknowledge and address

– Complete documentation of follow‐up

FDA 483– Receive FDA 483 courteously; getting angry will not help


Receive FDA 483 courteously; getting angry will not help

– Internal discussions/brainstorming for solutions

– Subject matter expert advise

Comentarios informales por parte del auditor ofrecen perspectivas (tener en cuenta sugerencias, discusiones a seguir, mantener registros de toda comunicación)

Reciba la forma 483 cordialmente; busque soluciones y opiniones expertas

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27

Corrective and Preventive Actions All findings and suggestions must be addressed

– Collect interpretations for causality and attribution

– List options and risk‐based analysis

– Decide on corrective and preventive actions

– Implement, validate and periodic review

Todos los hallazgos y sugerencias deben ser tomados en cuenta;


g y g ;buscar interpretaciones de causa y atributo; enumerar opciones y analizar riesgos; decidir como corregir y prevenir; implementar, validar y revisar

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Respond to FDA Within 30 days or whatever time‐frame directed by FDA

Complete responses with documentation support

Provide follow‐up responses or rebuttals, if needed

Follow‐up if not heard from FDA within 60‐90 days from response


• Responder dentro del lapso de 30 días o al término provisto por la FDA

• Dar respuestas completas con documentos que las corroboren

• Contactar a la FDA si no hay respuesta luego de 60‐90 días

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Dispute Resolution If FDA auditing division does not agree with solutions involve reviewers and SMEs for rebuttals

May need tri‐party meeting: sponsor, auditors, reviewers

Follow FDA’s formal dispute resolution process

Remember FDA has the final say after full review cycle


• Si la división de auditorías no aprueba de las soluciones provistas, invite a otros representantes y expertos de la FDA a opinar en su refutación

• Siga el proceso formal de resolución de disputas

• Recuerde que la FDA tiene la última palabra al final del ciclo

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28

Warning Letters and Recalls Unresolved issues lead to Warning Letter

Company given additional time to respond and resolve

FDA decisions are final and must be followed

Affected products (individual lots or whole pipeline) need to be recalled and sales suspended

Consent decree versus mandated (forced) actions


• Los asuntos sin resolver resultarán en notas de advertencia

• La compañía recibirá tiempo adicional para responder y resolver

• Las decisiones tomadas por la FDA son finales y se deben seguir

• Productos afectados deben ser retirados y su venta suspendida

• Decreto con consentimiento vs. Acciones obligatorias82

FDA Sanctions

Individuals, Companies and Institutions involved in FDA regulated research

– Manufacturers

– Clinical Investigators

– Sponsors, CROs, Monitors

– Laboratories


– Institutional Review Boards (IRBs)

Applications and data submitted to FDA

Individuos, compañías e instituciones involucradas en investigaciones reguladas por la FDA: fabricantes, investigadores clínicos, patrocinadores, monitores, laboratorios, juntas institucionales

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Non‐US Sites Mostly GMP, but GCP and GLP increasing

Reasons for audit of non‐US sites– Insufficient domestic data

– Conflicting results from US and non‐US sites

– Suspicion of fraud or unreliable practices

Frequency of non‐US site auditsIncreasing due to trends in more non US data


– Increasing due to trends in more non‐US data

– Increasing number of non‐US audits

FDA’s international collaborations

– MOUs with other regulatory agencies

– Harmonization with ICH guidance documents

– FDA’s international offices

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Workshop 2 Spanish FDA Requirements

Documents

Transcript of Workshop 2 Spanish FDA Requirements