Winfried G. RossmanithFrauenklinik mit Brustzentrum

Stadtklinik Baden-Baden

Differenzialdiagnostik:

Pubertätsentwicklung

und ihre Störungen

E. Munch: Die Pubertät

Different ialdi agnose: Detektivarbei t!

Schulrat Josef SchorerLeiter der einklassigen Volksschule Hinterstein/Oberallgäuca. 1912

Welches Kind ist endokrinologisch wahrscheinlich auffällig?

Di agnostik: Pubertä tsstö ru ngenWorum geht’s?

Neurophysiologische Grundlagen der Pubertät und ihrer StörungenWie stelle ich eine endokrine Differenzialdiagnose?Welche Instrumente stehen zur Verfügung?Praktische Beispiele:Differenzialdiagnose von PubertätsstörungenZum Schluß: Quiz - Blickdiagnosen!

Klini sche Frage

Mit welchen Beschwerden könnte sich diese 17-jährige Leistungsturnerin in der Sprechstunde vorstellen?

KeineUntergewichtNoch nie eine Periode gehabt (prim. Amenorrhoe)Fehlen von weiblichen KörperformenSehr zierliche Körpergröße

Was muss sich tu n?Phy siol ogi e der Pu bertät

Hypothalamus

Hypophyse

Ovar

Uterus

Vagina

Extrahypothalamisch

Hyp oth alam isch eK ontrolle der Hyp ophy senfu nktion

Hyp oth alam isch eA ktivitä t

Episodische GnRH-Sekretion aus menschlichen fetalen Hypothalami in vitro

Rasmussen et al. 1987

Episodi sche L H-S ekreti onwährend der F ollikelp h ase

Rossmanithet al. 1993

Klini sche FrageWelche zugrundeliegendeStörung vermuten Sie bei dieser 18-jährigen Patientin mit Klage über prim. Amenorrhoe?

Gestörte hypothalamische GnRH-FreisetzungPatientin hat keine HypophysePatientin hat keinen UterusPatientin hat keine OvarienExtremes Untergewicht - Eßstörung?

Determinant en desPubertä tsbeginns

Unter anderm:Metabole Signale:- Stress- IGF-1- Kritisches Gewicht- Leptin

Puberale G onadotropinsekreti on

G onadotropinsekreti on bei hyp oth alam isch er Pu bertätsstö rung

Der Hypothalamus - die Pubertätsuhr?

Welc h es sind kö rperliche Z eichen der Pu bertätsentwic klu ng?

Stadien 1 und 2Zentrale Aktivität = vorpubertär

Stadien 3 und 4zentrale Aktivität = mittlere Pubertät

Stadium 5Zentrale Aktivität = erwachsen

Reifestadiennach Tanner

Z eitlich er Abl auf der Pubertä tsverä nderungen

Wichtig ist die Synchronizität des Eintretens der Pubertätsstadien!

Alter (Jahre) 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Pubes, Beginn P2

Brustknospe B2

Höchste Wachstums-geschwindigkeit PHV

Menarche M

Reife Brust B5

M enarcheal ter i n Europ a - USA

Ursachen?- Ernährungsstatus- Lichtexposition- Soziokulturelle Einflüsse

Folgen!- frühe Fertilität- Frühe Notwendigkeit sicherer

Kontrazeption - Diskrepanz zwischen biologischer

und psychologischer Reife

Klini sche FrageWelche Befunde benötigen Sie zur Bestätigung Ihrer vermuteten Diagnose „verzögerte Pubertät durch Stress“ (Leistungssport)?

Gar keine!Eigen- und FamilienanamneseKörperliche und gynäkologische UntersuchungGynäkologischer Ultraschall Hormone

• Gonadotropine LH, FSH• Sexualsteroide E2, DHAS, Testo• Schilddrüse, Prolaktin, Cortisol

Symptom enori entierteDi fferent ialdi agnostik

Zu früh (z.B. Pubertas praecox)Zu spät (z.B. Pubertas tarda)

Zu viel (z.B. Hirsutismus)Zu wenig (z. B. Mammahypoplasie)

Nicht oder zu unregelmäßig (z.B. Zyklusstörungen)

Was ist zu früh, was zu spät?

Was ist zu viel, was zu wenig?

Was ist zu unregelmäßig?

Merke: Es besteht eine hohe interindividuelle Variabilität!

Different ialdi agnostik:A ber wie?

Entscheidungskaskade

Different ialdi agnose: Pubertä tsstö ru ngen

Hypothalamus

Hypophyse

Ovar

Uterus

Vagina

Extrahypothalamisch

I nstrum ent e der Di fferent ialdi agnostikAnamnese (eigene, Familie, Medikamente!)Befund (körperlich, gynäkologisch)

Serumendokrinologie

Charakterisierungdes Regelkreises:

- Gonadotropine:LH, FSH

- Ovarielle Sexualsteroide:Östradiol, Progesteron

- Androgene: Testosteron, DHEAS, Androstendion

- Extrahypothalamisch:Prolaktin, Schilddrüse,Cortisol, Glukose

I nstrum ent e der Di fferent ialdi agnostik: S onografie

3 Jahre

11 Jahre

S onografisc h eZ eichen der Pubertä tsentwic klu ng

13 Jahre 15 Jahre

Klini sche Frage

Dieses 9-jährige Mädchen zeigt eine deutlich beschleunigte Reifeentwicklung und akzeleriertes Wachstum. Was tun Sie?

Dies ist eine Normvariante, daher nichts tun!Ich erhebe die Eigen- und Familienannamneseinsbesondere in Bezug zu früheren ZNS-Erkrankungen!Einige Medikamente (welche?) wirken exzitatorisch auf GnRH-Neuronen des Gehirns und können deshalb die Pubertätsentwicklung beschleunigen!Bei Verdacht auf zentralnervöse Fehlfunktion würde ich als ersten diagnostischen Schritt ein NMR des Schädels anordnenNach Anamnese und körperlicher Befundungwäre der Ultraschall der Ovarien sinnvoll

Was ist vorz eiti g?

Vorzeitige (nicht frühnormale!) Geschlechtsreife beim Mädchen ist definiert als:

Auftreten eines Pubertätsstadiums B2 mit deutlicher Progredienz vor einem chronologischen Alter von 8 Jahren!

B4 - B5

Ätiol ogi e der Pu bertas praec ox

Pubertas praecox veraImmer ein zentralnervalgesteuerter Prozess!

• Hypothalamische Tumoren(Hamartome, Opticusgliome, Pinealistumore)

• Phakomatosen (Sturge-Weber, McCune-Albright)

• Z. n. Encephalitis• Trauma oder Radiatio des ZNS• Medikamente (Antikonvulsiva!)• Genetisch bedingte frühzeitige

Aktivierung

Pseudopubertaspraecox

Autonome Hormonbildung ohne Aktivierung der zentralen Achse

• Tumore des Ovars (Granulosa-Thekazelltumore, Teratome, Luteome)

• HCG-produzierendeextragonadale Tumore

• Exogene Östrogenzufuhr

Basi sdi agnostik: Pubertasp raec ox

AnamneseEigenanamneseFamilienanamneseMedikamentenanamnese

BefundKompletter körperlicher BefundGynäkologischer Befund (ersetzt durch Ultraschall)

S onografisc h eDi agnostik:Pubertasp raec ox

3 Jahre, Follikel in beiden Ovarien = Pubertas praecox vera

S onografisc h eDi agnostik: Pubertasp raec ox

6 Jahre, Tanner B2, P1, M0: Einseitige Ovarvergrößerung = Pseudopubertas praec

Basi sdi agnostik: Pubertasp raec ox

Endokrinologie Pubertas praecox PseudopubertasWas erwarten Sie?

• LH• FSH• GnRH-Test• E2• Testosteron, DHAS• 17-OH-Progesteron• Prolaktin• TSH, FT4

ErhöhtErhöhtGesteigertErhöhtErhöhtNormalNormalNormal

NiedrigNiedrigVermindertErhöhtErhöht, normalNormalNormalNormal

Klini sche Frage

Dieses 18-jährige Mädchen stellt sich mit mangelnder Brustentwicklung vor. Endokrine Serum-Befunde: LH, FSH, E2, Testosehr niedrig, Prolaktin normal. Welche Aussagen treffen zu?

Die Befunde stimmen mit einer Pubertas tardaübereinEs könnte sich auch um eine isolierte verzögerte Thelarche handelnVielleicht ist die Brustentwicklung durch den Unterernährungszustand verzögert?Es kann ein isolierter Gonadotropinmangel vorliegen -Hypophyse durch NMR abklären!Es könnte sich um eine Fehlanlage der Ovarien handeln - als nächstes laparoskopieren!

Was ist Pubertas tarda?

Komplett oder teilweise fehlende Pubertätsentwicklung nach dem 14. LebensjahrMehr als 18-monatiger Stillstand einer schon begonnenen PubertätsentwicklungFehlende Teilentwicklungen

Verspätete Thelarche (bei ansonsten zeitgerechter Entwicklung„Verspätete Menarche“ = Primäre Amenorrhoe

• Fehlendes Einsetzen der Menses bis zum 16. Lebensjahr

Ätiol ogi e: Pu bertas tarda

Familiäre VerzögerungHypothalamisch-hypophysärer DefektFehlernährungszustände

Unterernährung (psychogen, Leistungssport, konsumierende Allgemeinerkrankungen, z.B. Mlabsorption)Massives Übergewicht (zentralnervös, genetische Disposition)

Genetische AberrationenMetabolische Störungen (Schilddrüse, Diabetes)

Basi sdi agnostik: Pubertas tardaAnamnese

Familienanamnese• Pubertätsbeginn Eltern, Geschwister, Menarche Mutter

Eigenanamnese• Bisherige Pubertätsentwicklung• Ernährungsgewohnheiten• Körperliche Aktivität• Riechvermögen• Konsumierende Allgemeinerkrankungen

Klinischer BefundDokumentation der PubertätsentwicklungKomplette körperliche und gynäkologische UntersuchungNeurologisch-psychiatrische Exploration

Basi sdi agnostik: Pubertas tarda

UltraschallKnochenalterbestimmungNNR-Sonografie oder KernspintomographieOphthalmologische und neurologische UntersuchungKaryotyp

17 Jahre, Uterushypoplasie

Basi sdi agnostik: Pubertas tarda

Endokrine Diagnostik: Was erwarten Sie?LH und FSH GnRH-TestE2Testosteron, DHAS 17-OH ProgesteronProlaktin normalSchilddrüsenwerte Cortisol

Erniedrigt/hochNiedrig/normalNiedrigNiedrigNormalNormalNormal/niedrigNormal/hoch!

Different ialdi agnostik: Pubertas tarda

Endokrinologische DifferentialdiagnostikHypogonadotroper Hypogonadismus

• Funktioneller Gonadotropinmangel• Leistungssport• Ernährungsstörungen (Anorexie, Bulimie)• Chronische Systemerkrankungen (Rheuma, Niere)

• Kongenitale ZNS-Defekte• Schädel-Hirn-Traumata• ZNS-Infektionen oder Bestrahlungen• Prader-Labhart-Syndrom, Laurence-Moon-Biedl-Syndrom• Kallmann-Syndrom

Different ialdi agnostik: Pubertas tarda

Endokrinologische DifferentialdiagnostikHypergonadotroper Hypogonadismus

• Ullrich-Turner-Syndrom• Gemischte Gonadendysgenesie

(Ovotestes)• Primäre Ovarialinsuffizienz

• Bestrahlung• Chemotherapie• Autoimmunoophoritis• Galaktosämie

Zusamm enf assu ng:Wie E ntsc h eidu ngen treffen?

Immer die Patientin ausreden lassen und genau zuhören!Auf die Leitsymptome konzentrieren und sie herausfiltern!Trotz pathognomonischer Leitsymptome in jeder Richtung weiterdenken!Vorschlag: Grundlagen der (Neuro)-Physiologie der Pubertät und des Zyklus als gedankliches Basisgerüst nehmen!

Wie E ntsc h eidu ngen treffen?

Auf jeden Fall eine komplette Anamnese erheben!PubertätsentwicklungZeitgleiche Körperveränderungen (Gewicht? Behaarung?)Zusätzliche Begleiterkrankungen oder -symptomeMedikamente?Familiäre Häufung von Erkrankungen

Kompletten körperlichen und gynäkologischen Status erheben!

Wie E ntsc h eidu ngen treffen?

Die Bestimmung der endokrinen Serumwerte auf die zu beantwortende Fragestellung beschränken und rationell planen!Erst bei auffälliger oder nicht eindeutiger Basisdiagnostik eine erweiterte endokrine Diagnostik (Funktionsteste) durchführen!Der Einsatz der Bildgebung (Ultraschall, CT) dientnur zur Bestätigung der schon bestehenden Vermutungsdiagnose!

Different ialdi agnose: E ntsc h eidu ngskaskade

Hypothalamus

Hypophyse

Ovar

Uterus

Vagina

Extrahypothalamisch

Sekundäre Amenorrhoe

Instrumente:

- Anamnese- Befund- Bildgebung- Serumdiagnostik

Einen Augen- Blic k!Blic kdi agnostik Pubertä tsstö ru ngen

Virilisierung beiNNR-Tumor

Pubertas tarda beiOvarialdysgenesie (Turner)

Fehlende Behaarung beiTestikulärer Feminisierung

Einen Augen- Blic k:Blic kdi agnostik Pubertä tsstö ru ngen

Mammahypoplasie beiM. Cushing / Cushing-Syndrom

Prim. Amenorrhoe beihypothalamischem Tumor / Läsion

Prim. Amenorrhoebei metaboler Störung

Einen Augen- Blic k!Blic kdi agnostik Pubertä tsstö ru ngen

Klitorishypertrophie / vorzeitige Pubes beikonnataler Androgenisierung (AGS)

Prim. Amenorrhoe beiAndrogenisierung (PCO-Syndrom)

Fehlende Androgenisierung beiTestikulärer Feminisierung