Winfried G. Rossmanith Frauenklinik Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe Gibt es eine fetale...

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  • Winfried G. RossmanithFrauenklinik Diakonissenkrankenhaus KarlsruheGibt es eine fetale Programmierung fr Adipositas und Stoffwechselstrungen???!?

  • Was sind die Fakten? bergewichtige Mtter haben wahrscheinlich bergewichtige Neugeborene Kinder von Mttern mit Gestationsdiabetes haben mit hoher Wahrscheinlichkeit selbst Typ I und II Diabetes ber- und untergewichtige Neugeborene haben ein hohes Risiko fr die Entwicklung von Adipositas im Kinder- und Jugendalter

    Prof. Dr. Hans HaunerInstitut fr Diabetes- und Adipositasforschung Mnchen

  • Was sind die Zusammenhnge?Hauner et al. Propraxis 5 (2008) 6-8

    331 Kinder von Mttern mit Gestationsdiabetes und/oder Adipositas

    nach 2 JahrenEinflufaktoren

    nach fnf Jahren

    nach 11 JahreKindliche AdipositasLGA, mtterliche AdipositasLGA, mtterliche Adipositas, GestationsdiabetesLGA, mtterliche AdipositasJugendliche Adipositas--------Mtterliche AdipositasJugendlicher Hypdertonus und Typ 2 Diabetes--------Mtterliche AdipositasGestationsdiabetes

  • Zusammenhnge zwischenGeburtsgewicht und AdipositasPositive (lineare oder U-frmige) Korrelation zwischen:

    Mtterlichem Gewicht in der Graviditt Gestationsdiabetes Hungerbedingungen in der Schwangerschaft Rauchen

    und der spteren Entwicklung einer kindlichen oder jugendlichen Adipositas und bernormalen Fettmasse

    Rogers J et al. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord 27 (2003) 755-555

  • Was sind die Zusammenhnge?Hyperglykmie (auch ohne Diabetes) und Schwangerschaftskomplikationen:

    Assoziation zwischen Nchtern-, 1- und 2-Std. Glukosewerten mit allen ErgebnisvariablenMetzger BE et al. N Engl J Med 358 (2008) 1991-2002

  • Was bedeutet intrauterine Programmierung?

    Dauerhafte Festlegung der Funktionsweise von Organen durch Einwirkung von Faktoren wie Ernhrung oder Hormone whrend kritischer vulnerabler Phasen in der fetalen oder neonatalen EntwicklungIntrauterine Programmierung entspricht der Summe aller prnatalen endokrinen Einflsse auf die Hirnorganisation G. Drner, 1974

  • Wie funktioniert intrauterineNatrliche und soziale UmweltEpi-genetische Disposition

    Erworben v.a. prnatalNatrliche und soziale UmweltGenetische Disposition Ererbt tiologie PathogenesePlagemann 2005Programmierung?

  • Wie funktioniert prnatale Programmierung?Konzept der funktionellen Teratologie: Neben der prnatal induzierten Dysgenese von organischen Strukturen unterliegt die lebenslange Funktionsweise von Organen und Organsystemen der pr- und perinatalen Exposition. Es ist ein kybernetischer Proze im Sinne des entwicklungsbiologischen Prinzips der Selbstorganisation des Organismus.G. Drner 1976

  • Wie funktioniert prnatale Programmierung?Konzept der Prgung: In der Verhaltensbiologie fhrt frhe Konditionierung whrend kritischer Lebensphasen zu Programmierung oder Fehlprogrammierung: Erlernte Funktionsweisen auf kognitiver wie insbesondere neurovegetativer EbeneK. Lorenz 1935

  • Beispiele fr prnatale Programmierung Reduktionistische Anwendung des Konzeptes der intrauterinen Programmierung auf das small baby syndrome: Gehuftes Auftreten von Komponenten des metabolischen Syndroms nach niedrigem Geburtsgewicht Hales und Barker,Diabetologia 1992 Inverse Relation zwischen Geburtsgewicht und spterer arterieller Hypertension Huxley und Collins, Lancet 2002

  • Mechanismen perinataler ProgrammierungPlazentaFetales PankreasGehirnHypothalamusGlukoseAminosurenFetales InsulinVegetatives Nervensystem Glandotrope NeurohormonePlagemann 2005Primres Steuerungssystem

  • Mechanismen perinataler ProgrammierungPankreasGehirnHypothalamusVegetatives Nervensystem Glandotrope NeurohormonePlagemann 2005Sekundres SteuerungssystemInsulinInsulin

  • Mechanismenperinataler ProgrammierungUmwelteinflsse auf und Determinierung von: Variation der Organstruktur Innvervation, Vaskularisierung)Zellzahl (Zellanlage, Zellmigration, Zelluntergang)Klonale SelektionFormierung von Neuriten und SynapsenFormierung von RezeptorenGenexpression und Genexpressivitt (Epigenomik)Plagemann 2005

  • Perinatale FehlprogrammierungSchlussfolgerungen:Kinder, die in utero whrend kritischer Entwicklungsphasen einem diabetischen Milieu exponiert waren, tragen ein erhhtes Risiko fr die Entwicklung einer diabetogenen StoffwechselstrungDer fetale Hyperinsulinismus resultiert aus einer inadquat oder gar nicht gehandelten Glukosetoleranz der Mutter und spielt eine entscheidende pathogenetische RolleDiese fetale Fehlprogrammierung ist verhinderbar, wenn die mtterliche Glukosetoleranzstrung erkannt und entsprechend behandelt wird (primre Prvention)

  • Perinatale ProgrammierungPlagemann 2005Pankreas-ZellenHypothalamusNVMALHHungerSttigung-+Insulin

  • Perinatale Programmierung:Hunger und SttigungPlagemann 2005HypothalamusNPYHungerLeptin -+PankreasFettgewebeInsulin -Insulin +

  • Induktion einer Resistenz gegenber SttigungssignalenPlagemann 2005HypothalamusNPY HungerLeptin -+PankreasFettgewebeInsulin +Insulin ++STOPSTOPHyperphagiebergewichtPerinataler Hyperinsulinismus

  • Neuronale Dysplasie und FehlfunktionPlagemann 2005Pankreas-ZellenHypothalamusNVMALHHungerSttigung-+InsulinPerinataler HyperinsulinismusHyperphagiebergewicht++-++

  • Fetale FehlprogrammierungBesttigung der fetalen Fehlprogrammierung zentralnervser Regelsysteme von Nahrungsaufnahme und Gewichtsregulation durch perinatalen HyperinsulinismusIm Tiermodell: Direkte Insulininjektion in den Hypothalamus neonataler Ratten fhrt zu hohen Konzentrationen an Insulin whrend kritischer Entwicklungsphasen des Hypothalamus und zur lebenslangen diabetogenen Disposition Drner und Plagemann, Horm Metab Res 1994 Plagemann J Perinatal Med 2004Plagemann Physiol Behav 2005

  • Fetale Fehlprogrammierung Besttigung der fetalen Fehlprogrammierung zentralnervser Regelsysteme von Nahrungsaufnahme und Gewichtsregulation durch perinatalen HyperinsulinismusIm Tierversuch: Perinataler Hyperinsulinismus fhrt zur Hypoplasie, Hypotrophie und elektrophysiologisch nachweisbaren Einschrnkungendes Nukleus ventromedialis (Sttigungszentrum) Plagemann et al, Neuro Report 1999 Plagemann J Perinatal Med 2004Plagemann Physiol Behav 2005

  • Effekte des perinatalen HyperinsulinismusPerinataler HyperinsulinismusFetale und/oder frhkindliche berernhrungMtterliche gestrte Glukosetoleranz in der Graviditt Intrauterine WachstumsretardierungPermanente Fehlregulation neurendokriner Regelzentrenbergewicht AdipositasPermanente berstimulation Konsekutive Hyperaktivitt der pankreatischen -ZellenTyp 1 DiabetesErhhte Autoimmunitt gegen berstimulierte -ZellenPermanente HyperinsulinmieInsulinresistenzGestrte GlukosetoleranzTyp 2 Diabetes

  • Fetale ProgrammierungHufigkeit von gestrter Glukosetoleranz bei 10-16 jhrigen Kindern von Mttern mit Diabetes mellitus in der GravidittSilverman et al.,Diab. Care 1996%

  • Adipositas und metabolisches SyndromRisikofaktoren fr metabolisches Syndrom und PCO-Syndrom:

    Genetische Disposition Defekte in der Insulin-Sensitivitt (Androide) Adipositas!

    25 % der PCO-Frauen sind bergewichtig 42 % der PCO-Frauen sind adipsNorman et al. Lancet 2007

  • Risikofaktoren fr die Entwicklung eines PCO-Syndrom AntenatalKindheitAdoleszenzErwachsen

    Hohes GeburtsgewichtNiedriges Geburtsgewicht bergewichtige MutterKonnat. Androgenisierung

    Prmature PubarchePrmature AdrenarchebergewichtbergewichtAcanthosis nigricansMetabolisches Syndrom bergewichtMetabolisches SyndromHirsutismusAnovulation

    Anovulationnach Rosenfield, JCEM 2007

  • Serum-InsulinmU/L*Insulin051015

  • tiologie des PCO-SyndromLH-AnstiegAndrogen-erhhungBindungs-protein-abfallstrogen-AnstiegHirsutismusHyperinsulinmieEndometrium-CAFollikelatresieNach Yen, 1999

  • PCO-Syndrom: Eine metabole Erkrankung?

  • EinsichtenFr die fetalen Fehlprogrammierung fr Stoffwechsel und Krpergewicht spielt die permanente Fehlorganisation neuroendokriner Regelsysteme eine zentrale RolleEntscheidend dafr erscheint der fetale wie neonatale Hyperinsulinismus (Hyperleptinismus, Hypercortisolismus)Perinatal erworbene und nicht genetische Veranlagung fhrt zur lebenslangen Disposition fr Adipositas und Stoffwechselstrungen

  • EinsichtenWeibliche Nachkommen knnen bei eigener Schwangerschaft einen Gestationsdiabetes manifestieren - intergenerative Transmission erworbener MerkmaleDieser Lawineneffekt knnte eine tiopathogenetische Bedeutung fr den dramatischen weltweiten Anstieg von Adipositas und Diabetes mellitus habenDie Hufungen dieser Stoffwechselerkrankungen erklren sich weder allein ber genetische Ursachen noch allein ber Vernderungen im Lebensstil - perinatale Epigenetik?

  • Was sind die klinischen Konsequenzen? Gewichtskontrolle! Ernhrungsberatung Krperliche Aktivitt Blutzucker-Selbstkontrolle InsulintherapiePrvention und ihre Anstze

  • Primrprvention des perinatalen HyperinsulinismusFetale und/oder frhkindliche berernhrungMtterliche gestrte Glukosetoleranz in der Graviditt Intrauterine WachstumsretardierungPermanente Fehlregulation neuroendokriner Regelzentren (Nahrungsaufnahme, Sttigung, Krpergewicht, Stoffwechsel)Perinatal erworbene Disposition fr Adipositas, Diabetes, metabolisches SyndromPerinataler Hyperinsulinismus

  • Prventionsanstze: Mtterlicher GestationsdiabetesGewichts-anstiegAbnehmendeInsulin-clearanceInsulin-rezeptor-defektAnstieg desSerum-InsulinsSHBG-AbfallIGFBP-1 AbfallAnstieg derfetalen Insulins

  • Prventions-anstze Behandlungsalgorithmusder Hyperglykmie in der Graviditt

  • Gewichtsreduktion*Insulin(pmol/L)SchlankeFrauenAdipsePCO-FrauenSchlankePCO-FrauenWorm, Gynkol. Endokrinol. 2007

  • Prvention einer feta