Winfried G. RossmanithFrauenklinik Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe

Gibt es eine fetale Programmierung

für Adipositas und Stoffwechselstörungen?

? ?!?

Was sind die Fakten?

Übergewichtige Mütter haben wahrscheinlich übergewichtige Neugeborene

Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes haben mit hoher Wahrscheinlichkeit selbst Typ I und II Diabetes

Über- und untergewichtige Neugeborene haben ein hohes Risikofür die Entwicklung von Adipositas im Kinder- und Jugendalter

Prof. Dr. Hans HaunerInstitut für Diabetes- und Adipositasforschung München

Was sind die Zusammenhänge?

331 Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes und/oder Adipositas

nach 2 Jahren

Einflußfaktoren

nach fünf Jahren

nach 11 Jahre

Kindliche Adipositas

LGA, mütterliche Adipositas

LGA, mütterliche Adipositas,

Gestationsdiabetes

LGA, mütterliche Adipositas

Jugendliche Adipositas ---- ---- Mütterliche

AdipositasJugendlicher Hypdertonus und

Typ 2 Diabetes

---- ---- Mütterliche AdipositasGestationsdiabetesHauner et al. Propraxis 5 (2008) 6-8

Zusammenhänge zwischenGeburtsgewicht und Adipositas

Positive (lineare oder U-förmige) Korrelation zwischen:

Mütterlichem Gewicht in der Gravidität Gestationsdiabetes Hungerbedingungen in der Schwangerschaft Rauchen

und der späteren Entwicklung einer kindlichen oder jugendlichen Adipositas und übernormalen Fettmasse

Rogers J et al. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord 27 (2003) 755-555

Was sind die Zusammenhänge?

Hyperglykämie (auch ohne Diabetes) und Schwangerschaftskomplikationen:

Assoziation zwischen Nüchtern-, 1- und 2-Std. Glukosewertenmit allen Ergebnisvariablen

Metzger BE et al. N Engl J Med 358 (2008) 1991-2002

Was bedeutet intrauterine Programmierung?

Dauerhafte Festlegung der Funktionsweise von Organen durch Einwirkung von Faktoren wie Ernährung oder Hormone während kritischer vulnerabler Phasen in der fetalen oder neonatalen Entwicklung

Intrauterine Programmierung entspricht der Summe aller pränatalen endokrinen Einflüsse auf die Hirnorganisation

G. Dörner, 1974

Wie funktioniert intrauterine

Natürliche und soziale

Umwelt

Epi-genetischeDisposition

Erworben v.a. pränatal

Natürliche und soziale

Umwelt

GenetischeDisposition

Ererbt

ÄtiologiePathogenese

Plagemann 2005

Programmierung?

Wie funktioniert pränatale Programmierung?

Konzept der „funktionellen Teratologie“:

Neben der pränatal induzierten Dysgenese von organischen Strukturen unterliegt die lebenslange Funktionsweise von Organen und Organsystemen der prä- und perinatalen Exposition.

Es ist ein kybernetischer Prozeß im Sinne des entwicklungsbiologischen Prinzips der Selbstorganisation des Organismus.G. Dörner 1976

Wie funktioniert pränatale Programmierung?

Konzept der Prägung:

In der Verhaltensbiologie führt frühe Konditionierung während kritischer Lebensphasen zu Programmierung oder Fehlprogrammierung:

„Erlernte“ Funktionsweisen auf kognitiver wie insbesondere neurovegetativer EbeneK. Lorenz 1935

Beispiele für pränatale Programmierung

Reduktionistische Anwendung des Konzeptes der intrauterinen Programmierung auf das „small baby syndrome“:

Gehäuftes Auftreten von Komponenten des metabolischen Syndroms nach niedrigem Geburtsgewicht Hales und Barker,Diabetologia 1992

Inverse Relation zwischen Geburtsgewicht und späterer arterieller Hypertension Huxley und Collins, Lancet 2002

Mechanismen perinataler Programmierung

PlazentaFetales Pankreas

GehirnHypothalamus

GlukoseAminosäuren Fetales

Insulin

Vegetatives NervensystemGlandotrope Neurohormone

Plagemann 2005

Primäres Steuerungssystem

Mechanismen perinataler Programmierung

Pankreas

GehirnHypothalamus

Vegetatives NervensystemGlandotrope Neurohormone

Plagemann 2005

Sekundäres Steuerungssystem

InsulinInsulin

Mechanismenperinataler Programmierung

Umwelteinflüsse auf und Determinierung von:

Variation der Organstruktur Innvervation, Vaskularisierung)

Zellzahl (Zellanlage, Zellmigration, Zelluntergang)

Klonale Selektion Formierung von Neuriten und Synapsen Formierung von Rezeptoren Genexpression und Genexpressivität (Epigenomik)

Plagemann 2005

Perinatale Fehlprogrammierung

Schlussfolgerungen: Kinder, die in utero während kritischer Entwicklungsphasen einem diabetischen Milieu exponiert waren, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer diabetogenen Stoffwechselstörung

Der fetale Hyperinsulinismus resultiert aus einer inadäquat oder gar nicht gehandelten Glukosetoleranz der Mutter und spielt eine entscheidende pathogenetische Rolle

Diese fetale Fehlprogrammierung ist verhinderbar, wenn die mütterliche Glukosetoleranzstörung erkannt und entsprechend behandelt wird (primäre Prävention)

Perinatale Programmierung

Plagemann 2005

Pankreas

ß-Zellen

Hypothalamus

NVM ALH

HungerSättigung

- +

Insulin

Perinatale Programmierung:Hunger und Sättigung

Plagemann 2005

Hypothalamus

NPY

Hunger

Leptin -

+PankreasFettgewebe

Insulin -

Insulin +

Induktion einer Resistenz gegenüber Sättigungssignalen

Plagemann 2005

Hypothalamus

NPY

Hunger

Leptin -

+PankreasFettgewebe

Insulin +

Insulin ++

STOPSTOP

HyperphagieÜbergewicht

Perinataler Hyperinsulinismus

Neuronale Dysplasie und Fehlfunktion

Plagemann 2005

Pankreas

ß-Zellen

Hypothalamus

NVM ALH

HungerSättigung

- +

Insulin

Perinataler Hyperinsulinismus

HyperphagieÜbergewicht

++-

+

+

Fetale Fehlprogrammierung Bestätigung der fetalen Fehlprogrammierung zentralnervöser Regelsysteme von Nahrungsaufnahme und Gewichtsregulation durch perinatalen Hyperinsulinismus

Im Tiermodell: Direkte Insulininjektion in den Hypothalamus neonataler Ratten führt zu hohen Konzentrationen an Insulin während kritischer Entwicklungsphasen des Hypothalamus und zur lebenslangen diabetogenen Disposition Dörner und Plagemann, Horm Metab Res 1994 Plagemann J Perinatal Med 2004 Plagemann Physiol Behav 2005

Fetale Fehlprogrammierung Bestätigung der fetalen Fehlprogrammierung zentralnervöser Regelsysteme von Nahrungsaufnahme und Gewichtsregulation durch perinatalen Hyperinsulinismus

Im Tierversuch: Perinataler Hyperinsulinismus führt zur Hypoplasie, Hypotrophie und elektrophysiologisch nachweisbaren Einschränkungendes Nukleus ventromedialis (Sättigungszentrum) Plagemann et al, Neuro Report 1999 Plagemann J Perinatal Med 2004 Plagemann Physiol Behav 2005

Effekte des perinatalen Hyperinsulinismus

Perinataler Hyperinsulinismus

Fetale und/oder frühkindliche Überernährung

Mütterliche gestörte Glukosetoleranz in der Gravidität

Intrauterine Wachstumsretardierung

Permanente Fehlregulationneurendokriner Regelzentren

ÜbergewichtAdipositas

Permanente ÜberstimulationKonsekutive Hyperaktivität

der pankreatischen ß-Zellen

Typ 1 Diabetes

Erhöhte Autoimmunität gegen überstimulierte ß-Zellen

Permanente Hyperinsulinämie

InsulinresistenzGestörte Glukosetoleranz

Typ 2 Diabetes

Fetale ProgrammierungHäufigkeit von gestörter Glukosetoleranz bei 10-16 jährigen Kindern

von Müttern mit Diabetes mellitus in der Gravidität

0

10

20

30

40

50

Kontrollen Kinder diab.Mütter (KDM)

KDM mitnormalem FW-

Insulin

KDM miterhöhtem FW-

Insulin Silverman et al.,Diab. Care 1996

%

Adipositas und metabolisches Syndrom

Risikofaktoren für metabolischesSyndrom und PCO-Syndrom:

- Genetische Disposition- Defekte in der Insulin-Sensitivität- (Androide) Adipositas!

25 % der PCO-Frauen sind übergewichtig 42 % der PCO-Frauen sind adipös

Norman et al. Lancet 2007

Risikofaktoren für die Entwicklung eines PCO-Syndrom

Antenatal Kindheit Adoleszenz Erwachsen

Hohes GeburtsgewichtNiedriges Geburtsgewicht Übergewichtige MutterKonnat. Androgenisierung

Prämature PubarchePrämature AdrenarcheÜbergewicht

ÜbergewichtAcanthosis nigricansMetabolisches Syndrom Übergewicht

Metabolisches SyndromHirsutismusAnovulation

Anovulation

nach Rosenfield, JCEM 2007

Serum-Insulin

mU/L

*

Insulin0

5

10

15

PCO n= 11Kontrolle n= 17

Ätiologie des PCO-SyndromLH-Anstieg

Androgen-erhöhung

Bindungs-protein-abfall

Östrogen-Anstieg

Hirsutismus

Hyperinsulinämie

Endometrium-CA

Follikelatresie

Nach Yen, 1999

PCO-Syndrom: Eine metabole Erkrankung?

PCO-Syndrom:

Chronische Anovulation

Hyperandrogenämie

Infertilität

Hirsutismus

MetabolischesSyndrom:

Androide Adipositas

Insulinresistenz

Diabetes mellitus

Hypertension

Einsichten Für die fetalen Fehlprogrammierung für Stoffwechsel und Körpergewicht spielt die permanente Fehlorganisation neuroendokriner Regelsysteme eine zentrale Rolle

Entscheidend dafür erscheint der fetale wie neonatale Hyperinsulinismus (Hyperleptinismus, Hypercortisolismus)

Perinatal erworbene und nicht genetische Veranlagung führt zur lebenslangen Disposition für Adipositas und Stoffwechselstörungen

Einsichten Weibliche Nachkommen können bei eigener Schwangerschaft einen Gestationsdiabetes manifestieren - intergenerative Transmission erworbener Merkmale

Dieser „Lawineneffekt“ könnte eine ätiopathogenetische Bedeutung für den dramatischen weltweiten Anstieg von Adipositas und Diabetes mellitus haben

Die Häufungen dieser Stoffwechselerkrankungen erklären sich weder allein über genetische Ursachen noch allein über Veränderungen im Lebensstil - perinatale Epigenetik?

Was sind die klinischen Konsequenzen?

Gewichtskontrolle! Ernährungsberatung Körperliche Aktivität Blutzucker-Selbstkontrolle Insulintherapie

Prävention und ihre Ansätze

Primärprävention des perinatalen Hyperinsulinismus

Fetale und/oder frühkindliche Überernährung

Mütterliche gestörte Glukosetoleranz in der Gravidität

Intrauterine Wachstumsretardierung

Permanente Fehlregulationneuroendokriner Regelzentren

(Nahrungsaufnahme, Sättigung, Körpergewicht, Stoffwechsel)

Perinatal erworbene Dispositionfür Adipositas, Diabetes, metabolisches Syndrom

STOP

STOP STOP

Perinataler Hyperinsulinismus

STOP

Präventionsansätze: Mütterlicher Gestationsdiabetes

Gewichts-anstieg

AbnehmendeInsulin-

clearance

Insulin-rezeptor-

defektAnstieg desSerum-Insulins

SHBG-Abfall

IGFBP-1 Abfall

Anstieg derfetalen Insulins

Gewichtskontrolle

Antidiabetika/Insulin

Insulin

Präventions-ansätze

Behandlungsalgorithmusder Hyperglykämie in derGravidität

050

100150200250300350

SK ap sp

Gewichtsreduktion

*

0

50

100

150

200

250

300

350Insulin(pmol/L)

SchlankeFrauen

AdipösePCO-Frauen

SchlankePCO-Frauen

Worm, Gynäkol. Endokrinol. 2007

Prävention einer fetalen Fehlprogrammierung?

stellt eine kausale Prävention der fetalen Fehlprogrammierung dar

durchbricht den pathogenetischen Kreis der fetalen Fehlprogrammierung

Die Behandlung von mütterlicher Adipositasund vor allem Gestationsdiabetes

Fazit: Das Management der mütterlichen Adipositas und Gestationsdiabetes erfordert intensive Diagnostik und Behandlung

Sowohl aus maternaler wie auch fetaler Sicht handelt es sich um eine Risikogravidität mit Erhöhung der maternalen wie neonatalen Morbidität

Die Durchführung eines Glukosebelastungstest - auch bei asymptomatischen Schwangeren ist zu erwägen!

Es muß entschieden und schon früh in der Graviditä interveniert werden!

Fazit:

Die intrauterine Exposition auf diabetische Stoffwechsellage prädisponiert für Adipositas und Stoffwechselstörungen im Kinder-, Jugend- und Erwachsenenalter

Mütter wie (makrosome) Kinder haben ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes und Adipositas

Postpartal müssen sich deshalb Mütter wie Kinder weiteren Stoffwechselkontrollen unterziehen

Prävention fetaler Fehlprogrammierung

Die bange Frage bleibt:

Lassen sich durch diese Präventivmaßnahmen tatsächlich eine fetale Fehlprogrammierungsowie Langzeitkonsequenzen wie Adipositas und Stoffwechsel-störungen effektiv verhindern??

Advocatus diaboli!

Prävention des PCO-Syndroms

Die bange Antwort lautet:

Entscheidend innerhalb des pathophysiologischen Konzeptes der Fehlprogrammierung ist derprimärpräventive Ansatz der Verhinderungeiner Fehlprogrammierung!!

Cunctator sempiterna!

Prävention fetaler Fehlprogrammierung

Eine sichere Antwort ist:Wichtigster Ansatz ist und bleibt dasErkennen und Behandeln von

• Übergewicht vor der Gravidität• Übergewicht in der Gravidität• Gestationsdiabetes• Schwangerschaftsassoziierter Erkrankungen

.... durch Veränderung des Bewußtseins und des Lebensstils!

Huber-Buchholz et al. JCEM 1999

Ulula veritatis!