Wilmer corzo rodríguez, club de revista gastro.

WILMER CORZO RODRÍGUEZ RESIDENTE MEDICINA INTERNAUNIVERSIDAD DEL NORTE

Estudio preliminar de dos agentes antivirales para la hepatitis C

genotipo 1.

Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.

Antecedentes:

Aproximadamente 180 millones de personas en todo el mundo están infectadas con hepatitis C (VHC), incluyendo 4.1 millones en los Estados Unidos.

VHC es la causa más común de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos y la principal causa de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo.

VHC se clasifica en seis genotipos principales, genotipo 1 es el predominante en los Estados Unidos y es el más difícil de tratar.


Antecedentes:

Una combinación de dos agentes antivirales de acción directa sumado a peginterferón y ribavirina puede suprimir el VHC.

Daclatasvir es la primera en su clase: inhibidor

altamente selectivo de la replicación del VHC (NS5A).

Asunaprevir es un inhibidor muy activo de la proteasa VHC NS3.


Objetivo:

El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la coadministración de 24 semanas de dos agentes antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, daclatasvir y asunaprevir, solo o con peginterferón alfa-2a y ribavirina, en una cohorte de exploración de pacientes con infección por el VHC sin respuesta tratamiento previo.


Materiales y métodos: criterios de inclusión

Pacientes inscritos en siete centros en los Estados Unidos durante el período comprendido entre diciembre de 2009 hasta febrero de 2010.

Hombres y mujeres de 18 a 70 años, infección por VHC de genotipo 1.

Los pacientes debían no haber tenido respuesta a un tratamiento previo.

Nivel de ARN del VHC de 10 5 UI por mililitro o más, sin evidencia de cirrosis, documentada con biopsia hepática o evaluación de marcadores séricos de cirrosis (una puntuación de FibroTest ≤ 0,72, en una escala de 0 a 1, y una puntuación [APRI] ≤ 2 (índice de relación plaquetas:AST).

Consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.


Materiales y métodos: diseño del estudio

Estudio abierto, antes del inicio, aleatorizado, estudio de fase 2a.

Asignación al azar, en una proporción de 1:1, para recibir y daclatasvir asunaprevir durante 24 semanas (grupo A) o para recibir daclatasvir, asunaprevir, el peginterferón alfa-2a (Pegasys, de Roche) y ribavirina (Copegus, de Roche) para 24 semanas (grupo B).

Daclatasvir vía oral en dosis de 60 mg una vez al día, y asunaprevir vía oral en dosis de 600 mg dos veces al día.

No se permitió reducciones de dosis de daclatasvir o asunaprevir.


Diseño del estudio Grupo B: 180 microgramos por semana de

peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, vía oral dos veces al día, dosis determinada de acuerdo al peso corporal (1000 mg al día:peso corporal <75 kg, y 1200 mg al día: peso corporal ≥ 75 kg).

La aleatorización se estratificó según el subtipo del VHC (1a o 1b), con no más de dos pacientes con el genotipo 1b matriculados en cada grupo de tratamiento.

Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para añadir a sus regímenes peginterferón alfa-2a y ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral.


Materiales y métodos: Estudio de Supervisión

El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada sitio participante, cumplimiento de la Declaración de Helsinki y de las directrices de Buena Práctica.

Diseñado y realizado por el patrocinador (Bristol-Myers Squibb) en colaboración con los investigadores principales.

Todos los autores revisaron los principales cambios en el proyecto y aprobaron el manuscrito final.

Todos los autores tuvieron acceso a los datos y asumen la responsabilidad de la veracidad e integridad de los datos notificados y de la fidelidad del estudio.


Materiales y métodos: Evaluación de la eficacia

Niveles en plasma VHC ARN: test COBAS TaqMan VHC, versión 2.0 (Roche).

Mediciones: inicio y los días 1 a 7, 9, 11 y 14, semana 3, y cada 2 semanas desde la semana 4 hasta la 12.

Entre las semanas 12 y 24, los niveles de ARN del VHC se midieron cada 4 semanas en los pacientes del grupo B y cada 2 en los pacientes en el grupo A sin rebrote viral.


Materiales y métodos: Evaluación de la eficacia

Pacientes en el grupo A con rebrote viral, los niveles de ARN del VHC se midieron cada 4 semanas después de la adición de interferón pegilado y ribavirina.

En los pacientes de ambos grupos que completaron 24 semanas de tratamiento, el ARN del VHC se midió en las semanas 4 y 12 después del final del período de tratamiento y cada 12 semanas hasta la semana 48.


Diseño del estudio Grupo B: 180 microgramos por semana de

peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, vía oral dos veces al día, dosis determinada de acuerdo al peso corporal (1000 mg al día:peso corporal <75 kg, y 1200 mg al día: peso corporal ≥ 75 kg).

La aleatorización se estratificó según el subtipo del VHC (1a o 1b), con no más de dos pacientes con el genotipo 1b matriculados en cada grupo de tratamiento.

Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para añadir a sus regímenes peginterferón alfa-2a y ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral.


Diseño del estudio: Evaluaciones de seguridad

Seguimiento de eventos adversos, al inicio del estudio, en las semanas 1, 2 y 4, y cada 4 semanas hasta el final del período de tratamiento.

Rebrote viral, Recidiva, y vigilancia de la resistencia: aumento del punto más bajo en el ARN del VHC de al menos 1 log 10 UI por ml o un nivel de ARN VHC de 25 UI por mililitro o más en pacientes que habían tenido niveles de ARN indetectable después de 4 semanas.

Recidiva viral: niveles detectables de ARN en el seguimiento post-tratamiento, en pacientes que habían tenido niveles de ARN indetectable al final del tratamiento.


Desenlace

El punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes con ARN del VHC indetectable (niveles de VHC ARN de <10 UI por mililitro) 12 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio.


Desenlace

Secundarios: proporción de pacientes con ARN del VHC indetectable en las semanas 4, 12 y 24 durante el período de tratamiento y en las semanas 24 y 48 después del final del período de tratamiento.

Frecuencias de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, interrupciones debidas a eventos adversos, y los cambios en las pruebas de laboratorio clínico.


Resultados

56 pacientes

21 pacientes

Grupo A11 pacientes

Daclatasvir 60 mg día +

Asunaprevir 600 mg dos veces día

Grupo B10 pacientes

Daclatasvir 60 mg una vez al día +

Asunaprevir 600 mg dos veces al

día + pegIFN / RBV

35 no criterios de inclusion

Características demográficas y de la enfermedad

Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.


Resultados

Semana 24

•Grupo A: Respuesta al tratamiento (EOTR): 5

•Grupo B: Respuesta al tratamiento (EOTR): 10

Semana 12

postratamient

o

•Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR12): 4

•Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR12): 10

Semana 24

postratamient

o



Semana 48

postratamient

po



Resultados



Resultados

Seguridad

Todos los pacientes completaron al menos 24 semanas de tratamiento.

Los eventos adversos más comunes fueron diarrea, fatiga, dolor de cabeza y náuseas, la mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada.

No hubo muertes, eventos adversos serios o

interrupciones del tratamiento del estudio debido a eventos adversos durante el período de análisis.

Resultados



Discusión

La respuesta virológica sostenida se puede lograr sin interferón pegilado y ribavirina.

Todos los 10 pacientes del grupo B lograron una respuesta virológica sostenida en la semana 12 después del tratamiento y todos menos uno tuvieron una respuesta virológica sostenida en la semana 24 después del tratamiento.


Discusión

Recaída tardía es poco probable que ocurra en pacientes que tienen una respuesta virológica sostenida con la combinación de acción directa agentes antivirales en la semana 12 después del tratamiento.

El efecto adverso más común fue la diarrea, que fue leve o moderada en todos los casos.

En general, estos resultados sugieren que una mayor investigación con una combinación de agentes antivirales acción directa, con o sin interferón pegilado y ribavirina, se justifica.


Conclusión

En conclusión, la terapia con daclatasvir, asunaprevir, peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas proporcionan una alta tasa de respuesta virológica sostenida en pacientes con infección VHC de genotipo 1 que no habían tenido respuesta a la terapia previa con interferón pegilado y ribavirina.

GRACIAS …

Wilmer corzo rodríguez, club de revista gastro.

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