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— 老问题，新发现

山东省皮肤病性病防治研究所2012 年 6 月 27-28 日

呼和浩特

麻风易感性研究

Identification of two new loci at IL23R and RAB32 that influence susceptibility to leprosy

Zhang FR et al. Nature Genetics ； 2011.

• 全基因组关联分析： 706 麻风患者和 5581 对照

• 验证： top 24 SNP: 3301 麻风患者和 5299 对照

• 发现： two new loci at IL23R and RAB32

Class-I human leukocyte alleles in leprosy patients from southern Brazil. （巴西南部麻风患者 I 类人白细胞等位基因研究 )Rev Soc Bras Med Trop. 2011; 44(5): 616-620.

• 目的：研究 HLAI 类基因在巴西南部麻风患者中的作用

• 方法： 225 名病人， 450 名对照

• 结果：没有发现 HLA-I 类等位基因与麻风发病相关，建议进一步研究，因为 HLA 和 KIR 间的相关性对麻风固有免疫反应很重要。

Distribution of the HLA class II frequency alleles in patients with leprosy from the mid-west Brazil. ( 巴西中西部麻风患者 HLA II 类等位基因的分布 )Int J Immunogenet, 2011; 38 （ 3 ）： 255-8

• 70 名麻风病人（ 2 名结核样型， 17 例瘤型， 51 例中间界限类）， 77 名对照

• 结果： DRB11 等位基因可能与巴西瘤型麻风的易感性相关。

Genetic variants of the MRC1 gene and the IFNG gene are associated with leprosy in Han Chinese from southern-west China. (MRC1 基因和 IFNG 基因的遗传变异与中国西南部汉族麻风相关）中科院昆明动物研究所： Hum Genet, 2012; (3)

• 527 名麻风病人和 583 名对照

• 结果： MRC1 基因的 rs692527 和 rs34856358 与少菌型麻风有关， IFNG 基因的 rs3138557 与多菌性麻风相关，这两个基因在麻风发病中的作用有待进一步研究。

Association of variants in BAT1-LTA-TNF-BTNL2 genes within 6p21.3 region show graded risk to leprosy in unrelated cohorts of Indian population.Human Genet. 2011; (10)

Chromosome 2p14 is linked to susceptibility to leprosyYang Q et al. （山东省皮研所） PLos One, 2011; 5(10)23 个多发家系全基因组 SNP 联锁分析结果：在 Chromosome 2p14 上发现了一个新的联锁位点

如何看基础研究

• 使人们对事物的本质（麻风的易感性）有更全面、更深入、更准确的了解

• 基础研究是科学进步的主要源泉和动力

• 基础研究具有潜在的应用价值

麻风诊断

Evaluation of qPCR-based assays for leprosy diagnosis directly in clinical specimens

PLos Neql Trop Dis, 2011 5(10):31354

• 目的：评价 qPCR 的敏感性和特异性• 方法：对冰冻保存标本应用 qPCR 扩增和比较不

同的麻风基因（ SodA,165 rRNA ， RLEP, Ag 85B ）

• 62 名病人， 21 例 MB, 26 例 PB, 10 名其他皮肤病和 5 名志愿者对照。

• 结果： RLEP 法的敏感性最高

Diagnosing leprosy: revisiting the role of the slit-skin smear with critical analysis of the applicability of polymerase chain reaction in diagnosis. 重视皮肤查菌与应用 PCR 在麻风诊断中的作用Int J Dermatol, 2011; 50(12): 1521527

• 皮肤查菌是麻风诊断的常规方法• PCR 是一种简单而敏感的诊断方法• 目的：比较两者的诊断效力• 方法：应用麻风杆菌特异的 372-bp 片段。共 16

4 例• 结果： PCR 阳性： 82.3%. PCR 敏感性 : MB 8

5.9% > 皮肤涂片 59.8% ； PB 75.4% 1.8%; • 所有多菌型无论是 PCR 还是皮肤涂片均为 100% 。• 结论：提高诊断，特别是疑难病例和少菌型。

Histopathological examination of nerve samples from pure neural leprosy patients: obtaining maximum information to improve diagnostic efficacy.

纯神经炎麻风神经标本的组织病理检查：获取最大信息以改善诊断效力Mem Inst Oswaldo Cruz. 2012; 107(2) : 246-53.

• 纯神经炎麻风的诊断：神经穿刺涂片抗酸菌检查阴性时，神经组织病理的改变对诊断很重要（结合 PCR ）

• 340 神经标本， 144 条来自纯神经炎患者， 196 条来自无周围神经炎麻风患者

• 结果：与无周围神经炎麻风患者相比，纯神经炎标本无论神经内抗酸菌是阴性还是阳性，都有更多的组织病理特征：上皮样肉芽肿、单一核细胞浸润、纤维化、神经束膜和鞘膜下水肿以及有髓神经数量的减少。

• 多因素分析：单一核细胞浸润和神经束膜纤维化在 PNL 中更常见。

• 作者认为：即使神经内抗酸菌检查阴性，如组织学上出现上述改变，也有助于 PNL 的诊断（适当结合临床、流行病学和实验室）。

Hansens’ disease in a general hospital: uncommon presentations and delay in diagnosis. JEADV, 2008.

• 研究问题：即使在麻风流行区麻风病常误诊，为什么？• 研究方法： 2 年共 23 名各型麻风，在入综合医院皮肤科时，收集首

诊确诊率。• 结果：首诊确诊率为 23% ，全部为 LL 型麻风。• 原因：（ 1 ）医生想不到； （ 2 ）部分患者的表现少见。

– 弥漫性浸润（ Lucio’s leprosy ）– 手足弥漫性水肿– 掌蔗紫绀– 持久性足溃疡，常规治疗无效– 持久性鼻炎、鼻塞和血性分泌物– 结缔组织病（ SLE ）的体征和症状– 类风湿表现（关节炎、肿胀手综合征、皮肤血管炎、肌炎（伴有或不伴

有结节性红斑）– 结节性红斑– 多形红斑

联合化疗

A randomized controlled trail assessing the effect of adding clarithromycin, ofloxacin and minocycline in the treatment of single lesion PB leprosy in Agra District, IndiaLepr Rev, 2011; 82 (1):46-54.

• WHO 推荐单一皮损 BT 麻风可用 ROM (利福平600mg, 氧氟沙星 400mg, 美满霉素 100mg)

• 该方案的疗效逊于 WHOX6月方案。• 环丙沙星是较强的麻风菌杀菌药，在 ROM 方案

基础上增加环丙沙星可能会提高疗效。• 方案： ROM vs C-ROM ， 观察 2 年• 结果：治愈率 : 93% vs 91%; 复发率： 3 vs 2

Relapse study in smear positive multibacillary leprosy after 1 year WHO-multi-drug therapy in Cebu, Philippines.Lepr Rev, 2011; 82(1): 65-69.

• WHO-MDT x 1 年• 例数： 300 例 MB 麻风• 随访： 1913 人年，平均 6.4 人年• 复发率： 0.3% (0.52/ 人年 ) ； BI≥4+ 的复发率 0.6%

Does clofazimine prevent erythema nodosum leprosum (ENL) in leprosy? A retrospective study, comparing the experience of multibacillary patients receiving either 12 or 24 months WHO-MDT.Lepr Rev, 2011; 82(3):213-21.

• 目的：比较 12 个月和 24 个月方案病人 ENL 的发生、严重程度和病程的差异

• 方法： 296 病人服用两年的 MDT ； 293 病人服用 1 年MDT ，回顾性分析；

• 结果： ENL 在两组发生频率相似，但 1 年方案组 ENL 的病程和严重程度较重 ;

• 建议：进一步研究

Adverse effects of MDT in leprosy, a two years’ experience in tertiary health care centre in the tribal region of Chhattisgarh state, India.Lepr Rev, 2011; 82(1): 17-42.

• 前瞻性，观察性• 183 名病人， 7 人不符合入选条件，最后入选 176 名病人

（ MB ： 106 ， 60% ； PB: 70, 40% ）• 79 人（ 45% ）共发生了 97 人次联合化疗毒副作用；• 氨苯砜： 73 人（ 73/176=41% ）；• 利福平： 8 人（ 8/176=5% ）；• B663: 16 人 (16/176=24%) ；• 79 人中 28 人（ 35% ）有一种以上的毒副作用； 18 人

（ 23% ）对两种药物有毒副反应；

畸残防治

Potential effect of the World Health Organization’s 2011–2015 global leprosy strategy on the prevalence of grade 2 disability: a trend analysisBull World Health Organ. 2011 July 1; 89(7): 487–495.

• 对巴西、中国、印度和泰国的资料进行了分析：

• 自 1995 年以来，全球每 5 年 G2D 发病率下降 7.7%, 要达到 WHO35% 的要求还有很大距离；

• 到 2015 年， G2D 人数全国 ( 中国 ) 为 52 ， 000 ；新病例中 G2D 人数对总 G2D 流行率的贡献率为 3% ，如维持现有政策不变，到 2035 年 G2D 的流行率将减少 50% 。

Risk of developing disability in pre and post-MDT among MB leprosy: Agra MB cohort study（多菌型麻风化疗前、后畸残发生的危险性：阿格拉MB队列研究）Br J Med, 2012 (5)

2001-6 年新确诊 MB 麻风， 289 人，随访到 2011 年 4月

• 目的： 1 、初始目的：麻风治愈率、复发和畸残• 2 、本研究目的： MB 麻风联疗前、后畸残的发生率和危险因素• 发现： 1 、化疗前（确诊时）：畸残流行率 10% ；• 2 、受累神经 ≥ 3 条，畸残率高；• 3 、畸残率随年龄增加而增高；• 4 、男性高于女性；• 5 、晚期病人（ BL+LL ）高于早期病人（ TT+BT ）；• 畸残发病率： 1 、总： 2.74/100 人年；化疗组： 2.64/100 人年；失访

组： 2.84/ 人年， P>0.05• 结论： 1 、早发现、早治疗可降低畸残率• 2 、确诊时的神经损害越严重，发生新畸残的危险性越大• 3 、联合化疗的规则性似乎并不影响畸残率，有待进一步研究。

NINJURIN 1 single nucleotide polymorphism and nerve damage in leprosyInfect Genet Evol. 2012;

• NINJURIN 1 是一种细胞粘连分子，参与周围神经损害后的修复。

• 218 名麻风和 244 名对照• 结果： C 等位基因型（ a/a 110 ）在神经损害患

者中高表达，• 携带 CC 基因（ a/a / a/a ）患者发生神经损害的危险性是携带 AA 基因型（ asp/asp ）患者的 4.21倍。因此， C 等位基因是麻风预后的标记。

化学预防

Effectiveness of single dose rifampicin in preventing leprosy in close contacts of patients with newly diagnosed leprosy: cluster randomised controlled trialBMJ 2008; 336(7647): 761-764

• 目的：确定单剂量利福平化学预防麻风密切接触者的效果• 双盲、随机、安慰剂对照研究 ;

• 1037 名新诊断麻风病人， 28 092 密切接触者 , 21 711 人 ;

• 单剂量利福平（ 600mg) ，先症病人治疗后的第二个月开始服药，随访 4 年；

• 结果： 18 869 人（ 87% ）完成 4 年的随访；随访中安慰剂组 91 人 /9452 人，利福平组 59 人 /9417 人发生了麻风。随访 2 年时，预防有效率为 57% （ 33%-72% ）；每给 297 人（ 176-537 ）服药可预防 1 人发病；随访 4 年时，两组无统计学差异。

• 结论：单剂量利福平预防麻风密切接触者在随访 2 年有效， 4 年时两组无差异。

Cost-Effectiveness of a Chemoprophylactic Intervention with Single Dose Rifampicin in Contacts of New Leprosy Patients

PLoS Negl Trop Dis. 2010 November; 4(11): e874.

• 目的：分析化学预防麻风的投入产出效益 ;• 方法：经济效果分析：化学预防 vsMDT ；• 结果：每预防 1 名新病人需投入 158美元，社会和邻居的邻居的接触者预防效果（ $214 ）优于挨门邻居 ($497) 和家庭内接触者 ($856) 。

• 结论：化学预防是有效的，但是否实施需考虑可接受性和可行性。

Acceptability of chemoprophylaxis for household contacts of leprosy patients in Bangladesh: a qualitative study. Lepr Rev, 2011 Jun;82(2):178-87.

• 背景：对密切接触者进行化学预防是降低麻风发病的方法之一，但需要暴露患者的诊断。

• 目的：评价暴露麻风诊断的大众可接受性和预防服药的态度。

• 方法：定性研究（小组访谈），来自两个村庄和一个城镇的 136 名社区居民，以及 14 名卫生人员；

• 结果：参与研究的居民并不反对将麻风患者的诊断告知家庭内成员和近亲，但不愿意告知邻居和社会接触者，由于存在歧视。如果他们的密切接触者诊断麻风，所有访谈者都愿意服药，即使告知预防服药并非 100% 有效。

• 结论：对家庭内接触者进行预防服药是可为大众接受的，但对其他接触者需要进行采取其他措施。

• 研究地点： 4.4百万人口， 2002 年新发病人 1317 人；

• 家庭内发病率 25% ；• 接触者的分类与我国的不同；

麻风反应

Genetic and Immunological Evidence Implicates Interleukin 6 as a Susceptibility Gene for Leprosy Type 2 ReactionJ Infect Dis. 2012 May;205(9):1417-24. Epub 2012 Mar 29.

• 巴西 409名麻风监测 I型和 II型麻风反应

• 在 T2R and IL-6 标签单核苷酸多态性 rs2069832 (P = .002), rs2069840 (P = .03), and rs2069845 (P = .04), 与 IL-6 位点和 IL-6 功能变异区 rs1800795 (P = .005)相关 . 此外， II性麻风反应病人的 IL-6血浆水平 与 IL-6 基因型相关 (P = .04). IL-6 variants 和 T1R间无关联。

• 结论：找出麻风反应的预测因素对采取预防措施具有重大影响。

Circulating levels of insulin-like growth factor-1 correlate with disease status in leprosyBMC Infect Dis, 2011; 11:339.

• 目的：评价胰岛素样生长因子循环水平与麻风病状态的关系• 方法：检测各型麻风治疗前、后循环 IGF-1/IGFBP-3 水平• 结果 : • 确诊时： NR-BL 和 NR-LL 麻风与 NR-BT 和对照相比， IG

F-1/IGFBP-3明显降低• 治疗后： BL/LL 病人的 IGF-1 水平恢复到正常。• ENL 反应时： R LL 病人的水平降低到 NR LL 病人水平。• 结论： IGF 系统的改变反映了宿主对麻风菌的免疫反应，

可作为诊断时预判 ENL 的生物标志。

The effect of systemic corticosteroid therapy on the expression of toll-like receptor-2 and -4 in the cutaneous lesions of leprosy type 1 reactionsBr J Derm. 2012, (2)

• 目的：检测麻风 I 型反应在皮质类固醇治疗前、中、后皮损中 toll 样受体的表达。

• 结果： TLR-2 and TLR-4 基因和蛋白表达在皮质类固醇治疗后下降。

• 表明： TLR-2 and TLR-4 在麻风 I 型反应中发挥重要作用。

Comparative efficacy of thalidomide and prednisolone in the treatment of moderate to severe ENL: a randomized study. Australa J Dermatol. 2009; 50(3): 181-185.

• 60 例 ENL 病人反应停组 30 例， 300mg/天 x 1 周，渐减量；强的松龙组 30 例， 40mg/天 x 2 周， 每 2周减 10mg;结果：反应停组控制临床症状效果快，复发率低，缓解期长。

• The role of thalidomide in the management of erythema nodosum leprosum.

• Lepr Rev, 2007; 78(3):197-215

Azathioprine as a steroid-sparring agent in leprosy type-2 reactions: report of nine casesLepr Rev, 2011; 82(3): 304-309.

No. Sex 硫唑嘌呤前强的松时间（周）

强的松总用量(mg)

硫唑嘌呤用

时（周 有效性 副作用

1 F 2 36500 86 是 无2 F 2 21900 66 是 无

3 F 8 116800 112 是 无4 M 3 38325 33 是 无5 M 5 73000 28 是 无

6 M 3 38300 3 是 肝炎7 M 冲击 10000 110 是 无8 M 冲击 6075 110 是 血小板减少9 M 冲击 4650 33 是 无

其他

Hypersensitivity reactions to Dapsone: a systemic review氨苯砜超敏反应：系统性文献复习Acta Derma Venereol 2012.

• 共复习 114 个研究， 336 名病人• 主要资料总结：• 潜伏期： 28天（ 6小时— 21 周）• 发热： 96.6% ； 粘膜损害： 92% ； 肝炎： 81.9% ； 淋

巴结肿大： 73.7%• 完全型（ 4 个症状）： 61.6%• 嗜酸性粒细胞增高： 45.4% ； 白细胞增高： 58.5% ；• 恢复期： 6天到数月；死亡率 9.9% ；• 死因依次为：肝衰、休克、肺衰、多脏器衰竭、骨髓衰竭• 死亡危险因素 : 单因素分析（粘膜损害， OR=10.96; 肝

炎， OR=8.2 ）• 多因素分析：年龄（ P=0.04 ）

Detection of mutations in folp1, rpoB and gyA genes of M. Leprae by direct PCR-direct sequencing- A rapid tool for screening drug resistance in leprosyLepr Rev, 2011; 82(1): 36-45.

• 传统的鼠足垫技术费时费力，已不再用于麻风菌耐药的检测。

• Direct PCR-direct sequencing:

• 388 bp folp1 基因 --- 氨苯砜• 305 bp rpoB 基因 --- 利福平• 342 bp gyrA 基因 --- 氧氟沙星• 尚未发现氯苯吩嗪耐药基因